ما هي الطفرة الجينية في علم الأورام؟ الأسئلة الشائعة: طرق علاج السرطان

حذفيمكن أن تؤدي بعض الجينات إلى خلل في تنظيم نمو الخلايا، بحيث إذا كانت في حالة متجانسة، فقد يؤدي ذلك إلى تطور السرطان. يشكل جين bcr، مع شريكه في الإزاحة، بروتينًا معقدًا يسبب تعبيرًا ثابتًا عن إنزيم التيروزين كيناز، وهو محفز لانقسام الخلايا.

لإلغاء التنشيط الجين المثبط للورمالضرر ضروري في كلا أليلات الجين، وبالتالي فإن هذه الآلية المتنحية هي نموذجية لأشكال السرطان الوراثية، عندما يتم استكمال الضرر الخلقي أو الحذف في أحد الأليلات أثناء الحياة عن طريق تلف الأليل المزدوج، مما يؤدي إلى تطور ورم. يظهر الجدول صفاتالجينات التي تمنع تطور الورم، وتميزها عن الجينات المسرطنة.

من بين الأكثر دراسة الأمراضيشمل هذا النوع متلازمة لي-فروميني وورم ويلمز. اقترح نادسون أن الورم الأرومي الشبكي يتطور على مرحلتين، حيث يحدث فقدان الأليل الموروث بعد فقدان الأليل التكميلي. على ما يبدو، يحدث فقدان الأليل الثاني أثناء عملية إعادة التركيب أو عدم انفصال الكروموسوم الانقسامي.

في المرضى ورم أرومي الشبكييزيد خطر الإصابة بالساركوما العظمية 300 مرة. لا يزال من غير الواضح سبب اقتصار هذه الأورام بشكل صارم على هذين الموقعين (العظام والعين). يقع جين Rb على الكروموسوم 13ql4.

السمات المميزة للجينات المسرطنة والجينات الكابتة للورم

يقع جين ورم ويلما في كروموسوم 11p13وكما هو الحال مع الورم الأرومي الشبكي، يتم الإبلاغ بشكل دوري عن غياب هذا الجين في المرضى الذين يعانون من سرطانات غير وراثية مثل الساركوما العظمية. الأشكال الموروثة من ورم ويلما نادرة جدًا، و50% من الأشخاص الذين يعانون من تلف هذا الجين لا يصابون بالأورام. ومع ذلك، في بعض المرضى الذين يعانون من أشكال غير وراثية، يتم تسجيل حذف سلسلة 11p13، وتظهر دراسات تعدد الأشكال لمجموعة الكروموسوم فقدان هذه المنطقة الكروموسومية في 50٪ من المرضى.

تطوير متلازمة لي فرومينيبسبب طفرة خلقية في الجين p53. العائلات التي لديها هذه الطفرة معرضة لخطر الإصابة بالساركوما طفولةوالتطور المبكر لسرطان الثدي لدى النساء، وزيادة خطر الإصابة بسرطان الدماغ وسرطان الغدة الكظرية وسرطان الدم لدى جميع أفراد الأسرة. البروتين p53 هو بروتين فسفوري نووي ينظم دورة الخلية. غالبًا ما يتم ملاحظة طفراته المتفرقة في أنواع مختلفة من السرطان.

جينات BRCA1و BRCA2هي الجينات الكابتة للورم لسرطان الثدي. تنتقل الطفرات الخلقية عن طريق كروموسومات الأم والأب 17 و13 على التوالي. يؤدي الفقدان اللاحق للأليل السليم إلى تعطيل الجين. يقوم كلا هذين الجينين بتشفير البروتينات المسؤولة عن إصلاح الحمض النووي والحفاظ على سلامة جينوم الخلية.

يؤدي فقدان نشاطهم إلى تراكم الأخطاء الجينيةونتيجة لذلك، لتطور السرطان. الرجال الذين لديهم طفرات في هذه الجينات لديهم ارتفاع الخطرالإصابة بسرطان البروستاتا.

كثير من الناس الذين يعانون لديهم الأمل في العودة إلى حياة كاملةوحتى التعافي الكامل. لقد سمح التطبيق العملي لمبادئ الطب الشخصي لكبار أطباء الأورام الإسرائيليين بالانتقال إلى مرحلة جديدة نوعيًا في علاج هذا المرض الخطير. الطب الشخصي يعتمد بشكل صارم النهج الفرديلتطوير برنامج علاجي لكل مريض يتضمن أنشطة مثل: دراسة خصائص خلايا الورم المكتشف؛ وصفة طبية للأدوية أحدث جيل; الاختبار التجريبي لأنظمة العلاج، حتى إنشاء أدوية مستهدفة لمريض معين.

على الرغم من الإحصائيات العالمية المخيبة للآمال التي تشير إلى أن أكثر من نصف (53.4%) مرضى سرطان الرئة يتم تشخيصهم مراحل متأخرةوفرص شفاءهم هي 3.4% فقط، وأنا متأكد من أن معدل البقاء على قيد الحياة لهؤلاء المرضى يمكن أن يرتفع إلى 20% في المستقبل القريب. يعتمد هذا التصريح الذي أدلى به رئيس الجمعية الدولية لسرطان الرئة، وأخصائي الأورام الرئوية الرائد في مركز هرتسليا الطبي وعيادة بيلينسون، على تحليل النتائج التي تم الحصول عليها بالفعل في علاج المرضى الذين يعانون من أمراض سرطان الرئة.

لذلك، إذا كان ذلك قبل عقدين من الزمن، بعد تشخيص ورم خبيث في الرئة في المراحل المتأخرة من التطور متوسط ​​مدةكانت حياة المرضى حوالي 4 أشهر، والآن زادت هذه الفترة 10 مرات - 3.5 سنة. وفي الوقت نفسه، تحسنت نوعية حياة المرضى بشكل ملحوظ. واحد من عوامل مهمةهذا النجاح هو التطبيق العملي لمبادئ الطب الشخصي في علاج أمراض الأورام في الجهاز التنفسي.

بعض جوانب العلاج الشخصي لسرطان الرئة

يتميز سرطان الرئة بمسار عدواني: يمكن أن يتضاعف حجم الورم خلال شهر واحد فقط، بينما تظهر الأعراض الشديدة فقط في المراحل اللاحقة. وفي الوقت نفسه، في الماضي القريب، البروتوكولات معاملة متحفظة أنواع مختلفةكانت هذه الأمراض متطابقة، دون الأخذ في الاعتبار الأنسجة وعلم الخلايا للورم. وبناء على الخبرة العملية، توصل الأطباء الإسرائيليون إلى استنتاج مفاده أنه من الضروري التطوير الخطط الفرديةالعلاج اعتمادا على النوع الخلوي الخلايا السرطانيةتم تحديدها في مريض معين.

التحليل الجزيئي الحيوي لسرطان الرئة

من أجل التمييز الدقيق بين سرطان الرئة، يتم إجراء تنظير القصبات باستخدام خزعة مأخوذة من الأنسجة والأنسجة الدراسات الخلوية. بعد الحصول على استنتاج من المختبر حول وجود الطفرات ونوع طفرة الخلايا السرطانية، يتم تطوير التكتيكات العلاج من الإدمانمع وصف الأدوية البيولوجية. بفضل الاستخدام أطباء إسرائيليون التحليل الجزيئي الحيويووصف العلاج الموجه بناءً على نتائجه في العديد من المرضى الذين يعانون من اخر مرحلةمتوسط ​​العمر المتوقع لسرطان الرئة يتجاوز 3.5 سنة.

في الوقت الحالي، يعد العلاج الموجه لأمراض سرطان الرئة مناسبًا لحوالي 30% من المرضى. تشمل هذه المجموعة أولئك الذين حددوا أنواعًا معينة من الطفرات التي يمكن علاجها بأدوية تم إنشاؤها بالفعل. لكن أطباء الأورام الإسرائيليينويواصلون تحت القيادة دراسة آليات الطفرة وتطوير أدوية جديدة، لذلك من المحتمل أن يتم توسيع قائمة المؤشرات لوصف الأدوية البيولوجية قريبًا.

العلاج البيولوجي (المستهدف) لأورام الرئة الخبيثة

ل العلاج البيولوجييتم استخدام نوعين من الأدوية؛ يختلفان في مبدأ العمل على الورم، ولكن لهما نفس التأثير النهائي. تمنع هذه الأدوية آلية طفرة الخلايا على المستوى الجزيئي دون توفيرها التأثير السلبيعلى الخلايا السليمة، كما يحدث أثناء العلاج الكيميائي. يؤدي التأثير المستهدف المستمر فقط على خلايا الورم نفسه إلى توقف العملية الخبيثة بعد 3-4 أشهر. وللحفاظ على هذه الحالة، يجب الاستمرار في تناول الأدوية البيولوجية طوال الحياة. يوصف العلاج البيولوجي بدلا من العلاج الكيميائي و علاج إشعاعيوليس له أي آثار جانبية تقريبًا.

ومع ذلك، تدريجيا (في غضون 1-2 سنة) مناعة الخلايا الخبيثة مكونات نشطةأدوية العلاج المستهدفة، وفي هذه الحالة تكون هناك حاجة لتصحيح فوري للعلاج الموصوف. الطريقة الرئيسية لمراقبة التدفق عملية الورممنتظم (كل 3 أشهر) التصوير المقطعي. إذا لم تكن هناك ديناميكيات إيجابية خلال الفحص التالي، يتم إجراء خزعة، واعتمادًا على نتائجها، يتم اتخاذ قرار بشأن أساليب العلاج الإضافية.

• إذا تم الكشف عن طفرة في جين EFGR (حوالي 15٪ من الحالات)، فمن الممكن العلاج بأحد الأدوية الثلاثة المرخصة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: Iressa، Tarceva، Afatinib. هذه الأدوية ليست شديدة آثار جانبية، وهي متوفرة على شكل أقراص أو كبسولات للإعطاء عن طريق الفم.
• في وجود نقل الجينات ALK/EML4 (من 4 إلى 7 بالمائة من الحالات)، يتم وصف الترخيص في إسرائيل الدواء"كريزوتينيب".
• لقمع تكوين الأوعية الدموية للورم، يتم استخدام عقار أفاستين، الذي يؤثر بشكل غير مباشر على هذه العملية من خلال الارتباط ببروتين VEGF. يوصف أفاستين بالتزامن مع العلاج الكيميائي، مما يزيد بشكل كبير من فعاليته.

الاختيار الفردي لبرنامج علاج فعال لسرطان الرئة

عند تطوير نظام علاج للأمراض الخبيثة لدى مريض معين، يركز المتخصصون الإسرائيليون ليس فقط على النتائج الاختبارات التشخيصية، وخاصة الدراسات النسيجية والخلوية للخلايا السرطانية. يختارون برنامجًا علاجيًا ويستخدمون حيوانات المختبر بشكل تجريبي. يتم زرع أجزاء من الأنسجة المأخوذة من ورم المريض في عدة فئران، ثم يتم علاج كل فرد من الأفراد المرضى البالغ عددهم 5-6 وفقًا لخطة أو أخرى مع وصف الأدوية التي تم اختبارها بالفعل والأدوية الجديدة الموجودة في التجارب السريرية. يتم علاج المريض ببرنامج علاجي أثبت فاعليته في علاج فئران المختبر.

أخبار حول هذا الموضوع

التعليقات6

أرى أن الطب قد دخل بالفعل القرن الحادي والعشرين. لفترة طويلة جدًا، تعامل الأطباء بشكل متحفظ "بالطريقة القديمة" ولم يتم اختراع أي شيء جديد بشكل أساسي. لا أعرف ما الذي يرتبط به، يقولون إن كل شيء في العالم دوري وربما بدأت دورة جديدة من التطوير النشط للطب، لكنني ألاحظ حقا قفزة حادة إلى الأمام، خاصة في مجال الأورام. بدأ تطوير العديد من الأدوية الجديدة تمامًا والتي تعالج العديد من الأساليب الجديدة بطريقة جديدة بشكل أساسي التشخيص المبكر. أود أن أرى الوقت الذي يصبح فيه علاج السرطان بسيطًا وابتدائيًا، مثل الأنفلونزا، وسيتذكر الناس الأساليب الرهيبة عمليات الإزالة الجراحيةالأعضاء المريضة، مثل أهوال العصور الوسطى))

سمعت عن علاج بيولوجي للسرطان. يقولون جدا طريقة فعالة. لكن من المقال كما أفهمه فإن هذا العلاج غير مناسب للجميع ونتيجة لذلك يعتاد الجسم على الدواء، أي تقريبًا بعد عامين (بناءً على المقال) تحتاج إلى العودة للأدوية الكيميائية القديمة المجربة والمختبرة. ومن المثير للاهتمام بعد ذلك معرفة كيف يتفاعل جسم المريض والورم مع العلاج الكيميائي “بالطريقة القديمة” بعد العلاج المخدرات البيولوجيةوكيف يحدث الانتكاس عمومًا - تدريجيًا أو فجأة، بعنف وعدوانية؟ بعد كل شيء، هذا يحدد مدى تبرير استخدام هذه الأدوية الجديدة من حيث المبدأ.

إذا اتبعت ما هو مكتوب في المقال، يتبين أن "العمر المتوقع يتجاوز 3.5 سنوات" و"تدريجيًا (أكثر من 1-2 سنوات) تتشكل مناعة الخلايا الخبيثة تجاه المواد الفعالة". أي أن متوسط ​​العمر المتوقع يزداد تمامًا طالما أن الدواء الجديد يعمل حتى تعتاد عليه. من هنا يمكنني أن أستنتج أنه من حيث المبدأ، هذا الدواء لا يعالج الخلايا السرطانية أو يدمرها، بل يشفي السرطان أو يمنعه فقط. مزيد من التطويرولكن تأتي نقطة العودة ولا يعود الدواء قادراً على السيطرة على السرطان، وبعدها تحدث الأحداث العكسية. IMHO شخصيًا، من الجيد أنهم وجدوا كيفية إطالة عمر المرضى بمقدار 3.5 سنوات، لكن يجب عليهم العثور على شيء يقتل السرطان نفسه، وليس إعاقته.

سيرجي، 3.5 سنة، هذا بالطبع ليس 10-20 سنة، لكنها فرصة وهي فرصة. في الوقت الحاضر يتطور الطب بسرعة كبيرة، ويتم اكتشاف العشرات من طرق العلاج الجديدة كل عام الأدوية. خلال هذه السنوات الثلاث والنصف، ربما سيكونون قادرين على تحسين هذا الدواء، وربما سيتمكنون من العثور على دواء جديد، وحتى أفضل. هذه فرصة للبقاء على قيد الحياة. يعاني الأشخاص المصابون بهذا المرض كل يوم ويستمتعون بكل دقيقة من حياتهم. وعندما لا يكون هناك تهديد لها، فإننا لا نعرف كم تبلغ قيمتها. وليس بالمال بل بدقائق الحياة. ولكن يجب علينا أن نكافح، لأنه يتم العثور على أساليب جديدة في هذه المعركة، وأعتقد أن اللحظة ستأتي عندما تهزم البشرية السرطان تماما. ولكن هذا يستغرق وقتا. وإذا اعتقدنا أن يومًا إضافيًا لا يهم، فمن المحتمل أننا ما زلنا غير قادرين على علاج الأنفلونزا.

المتاعب السيئة هي البداية. دع متوسط ​​العمر المتوقع يزيد الآن بمقدار ثلاث سنوات ونصف، وبعد ذلك، وها، سيكونون قادرين على العيش لمدة تصل إلى 5 سنوات، ثم أكثر وأكثر. الشيء الرئيسي هو أنها حياة كاملة، وليس إطالة العذاب.

يحصد السرطان حياة الملايين كل عام. السرطان هو السبب الرئيسي الثاني للوفاة بعد أمراض القلب والأوعية الدمويةوأما ما يصاحبه من خوف فهو الأول حتماً. نشأ هذا الوضع بسبب الاعتقاد بأن السرطان يصعب تشخيصه ويكاد يكون من المستحيل الوقاية منه.

ومع ذلك، فإن كل حالة عاشرة من حالات السرطان هي مظهر من مظاهر الطفرات المتأصلة في جيناتنا منذ الولادة. العلم الحديثيسمح لك بالقبض عليهم وتقليل خطر الإصابة بالمرض بشكل كبير.

يخبرنا الخبراء في مجال علم الأورام ما هو السرطان، ومدى تأثير الوراثة علينا، ومن ينبغي عليه ذلك الاختبارات الجينيةكإجراء وقائي وكيف يمكن أن يساعد إذا تم اكتشاف السرطان بالفعل.

ايليا فومينتسيف

المدير التنفيذي لمؤسسة الوقاية من السرطان “ليس عبثا”

السرطان هو في الأساس الامراض الوراثية. الطفرات المسببة للسرطان إما أن تكون وراثية، ومن ثم تكون موجودة في جميع خلايا الجسم، أو تظهر في بعض الأنسجة أو خلية معينة. وقد يرث الشخص من والديه طفرة معينة في الجين الذي يحمي من السرطان، أو طفرة يمكن أن تؤدي في حد ذاتها إلى الإصابة بالسرطان.

تحدث الطفرات غير الوراثية في الخلايا السليمة في البداية. وتحدث تحت تأثير العوامل الخارجية المسببة للسرطان، مثل التدخين أو الأشعة فوق البنفسجية. يتطور السرطان بشكل رئيسي عند البشر سن النضج: يمكن أن تستغرق عملية حدوث الطفرات وتراكمها عدة عقود. يمر الأشخاص بهذا المسار بشكل أسرع بكثير إذا ورثوا عيبًا عند الولادة. لذلك، في متلازمات الورم، يحدث السرطان في سن أصغر بكثير.

ظهر هذا الربيع شيء رائع - حول الأخطاء العشوائية التي تنشأ أثناء مضاعفة جزيئات الحمض النووي وهي المصدر الرئيسي للطفرات الجينية. وفي حالات السرطان مثل سرطان البروستاتا، يمكن أن تصل مساهمتها إلى 95%.

في أغلب الأحيان، يكون سبب السرطان هو طفرات غير وراثية على وجه التحديد: عندما لا يرث الشخص أي عيوب وراثية، ولكن طوال الحياة، تتراكم الأخطاء في الخلايا، مما يؤدي عاجلاً أم آجلاً إلى تكوين ورم. إن المزيد من تراكم هذه الأضرار بالفعل داخل الورم يمكن أن يجعله أكثر خبيثة أو يؤدي إلى ظهور خصائص جديدة.

على الرغم من أن السرطان يحدث في معظم الحالات بسبب الطفرات العشوائيةيجب أن نأخذ العامل الوراثي على محمل الجد. إذا علم الشخص بالطفرات الموروثة لديه، فيمكنه منع تطور مرض معين يكون معرضًا لخطر كبير جدًا للإصابة به.

هناك أورام واضحة عامل وراثي. هذه، على سبيل المثال، سرطان الثدي وسرطان المبيض. ويرتبط ما يصل إلى 10% من هذه السرطانات بطفرات في جينات BRCA1 وBRCA2. النوع الأكثر شيوعًا من السرطان بين السكان الذكور، هو سرطان الرئة، وينتج في الغالب عن عوامل خارجية، وبشكل أكثر تحديدًا، التدخين. لكن لو افترضنا ذلك أسباب خارجيةاختفى، فسيكون دور الوراثة هو نفسه تقريبا كما هو الحال في سرطان الثدي. وهذا يعني أنه بالنسبة لسرطان الرئة، تكون الطفرات الوراثية ضعيفة إلى حد ما، ولكن بالأرقام المطلقة لا يزال هذا مهمًا جدًا.

بالإضافة إلى ذلك، يتجلى العنصر الوراثي بشكل ملحوظ في سرطان المعدة والبنكرياس، سرطان قولوني مستقيمي، أورام الدماغ.

انطون تيخونوف

المدير العلمي لشركة التكنولوجيا الحيوية yRisk

تنشأ معظم أنواع السرطان من مجموعة من الأحداث العشوائية على المستوى الخلوي عوامل خارجية. ومع ذلك، في 5-10٪ من الحالات، تلعب الوراثة دورًا محددًا مسبقًا في حدوث السرطان.

لنتخيل أن إحدى الطفرات الجينية ظهرت في خلية جرثومية كانت محظوظة بما يكفي لتصبح إنسانًا. كل خلية من حوالي 40 تريليون خلية لهذا الشخص (ونسله) سوف تحتوي على طفرة. وبالتالي، ستحتاج كل خلية إلى تراكم عدد أقل من الطفرات لتصبح سرطانية، وسيكون خطر الإصابة بنوع معين من السرطان في حامل الطفرة أعلى بكثير.

ينتقل خطر الإصابة بالسرطان المتزايد من جيل إلى جيل مع الطفرة ويسمى متلازمة الورم الوراثي. تحدث متلازمات الورم في كثير من الأحيان - في 2-4٪ من الناس، وتسبب 5-10٪ من حالات السرطان.

بفضل أنجلينا جولي، أصبحت متلازمة الورم الأكثر شهرة هي سرطان الثدي والمبيض الوراثي، والذي يسببه طفرات في جينات BRCA1 وBRCA2. النساء المصابات بهذه المتلازمة معرضات للإصابة بسرطان الثدي بنسبة 45-87%، في حين أن متوسط ​​الخطر أقل بكثير عند 5.6%. كما تزداد احتمالية الإصابة بالسرطان في الأعضاء الأخرى: المبيضين (من 1 إلى 35٪)، والبنكرياس، وعند الرجال أيضًا غدة البروستاتا.

تقريبا كل شخص لديه أشكال وراثية سرطان. ومن المعروف أن متلازمات الأورام تسبب سرطان المعدة والأمعاء والدماغ والجلد، الغدة الدرقيةوالرحم وأنواع أخرى من الأورام الأقل شيوعًا.

إن معرفة أنك أو أحد أقاربك مصاب بمتلازمة الورم الوراثي يمكن أن يكون مفيدًا جدًا لتقليل خطر الإصابة بالسرطان وتشخيصه مبكرًا مرحلة مبكرةوعلاج المرض بشكل أكثر فعالية.

يمكن تحديد حمل المتلازمة باستخدام اختبار جيني، وستشير السمات التالية لتاريخ عائلتك إلى أنه يجب عليك إجراء الاختبار.

تعدد حالات الإصابة بنفس النوع من السرطان في الأسرة؛

الأمراض في وقت مبكر إشارة معينةالعمر (لمعظم المؤشرات - قبل 50 سنة)؛

حالة واحدة من نوع معين من السرطان (على سبيل المثال، سرطان المبيض)؛

السرطان في كل من الأعضاء المقترنة.

إصابة أحد الأقارب بأكثر من نوع واحد من السرطان.

إذا كان أي مما سبق شائعًا في عائلتك، فيجب عليك استشارة طبيب الوراثة الذي سيحدد ما إذا كان هناك مؤشر طبي لإجراء الاختبار الجيني. يجب أن يخضع حاملو متلازمات الورم الوراثي لفحص شامل للسرطان من أجل اكتشاف السرطان في مرحلة مبكرة. وفي بعض الحالات، يمكن تقليل خطر الإصابة بالسرطان بشكل كبير من خلال الجراحة الوقائية والعلاج الوقائي بالأدوية.

على الرغم من أن متلازمات الورم الوراثي شائعة جدًا، إلا أنها غربية الأنظمة الوطنيةلم تقم الرعاية الصحية بعد بإدخال الاختبارات الجينية لحاملي الطفرات في الممارسة على نطاق واسع. يوصى بإجراء الاختبار فقط إذا كان هناك تاريخ عائلي محدد يشير إلى متلازمة معينة، وفقط إذا كان من المعروف أن الشخص يستفيد من الاختبار.

لسوء الحظ، فإن هذا النهج المحافظ يتجاهل العديد من حاملي المتلازمات: عدد قليل جدًا من الناس والأطباء يشتبهون في وجود أشكال وراثية من السرطان؛ مخاطرة عاليةلا يظهر المرض دائمًا في تاريخ العائلة؛ كثير من المرضى لا يعرفون عن أمراض أقاربهم، حتى عندما يكون هناك من يسألهم.

كل هذا هو مظهر من مظاهر أخلاقيات الطب الحديثة، التي تنص على أن الشخص يجب أن يعرف فقط ما سيجلبه مزيد من الأذىمن الخير.

علاوة على ذلك، يحتفظ الأطباء بالحق في الحكم على ماهية المنفعة، وما هو الضرر، وكيفية ارتباطهم ببعضهم البعض، حصريًا لأنفسهم. المعرفة الطبية هي نفس التدخل في الحياة الدنيوية مثل الحبوب والعمليات، وبالتالي فإن مقياس المعرفة يجب أن يحدده محترفون يرتدون ملابس مشرقة، وإلا فلن يحدث شيء.

أنا، مثل زملائي، أعتقد أن حق الفرد في معرفة المزيد عن صحته هو حق للناس، وليس للمجتمع الطبي. نقوم بإجراء اختبارات جينية لمتلازمات الأورام الوراثية حتى يتمكن أولئك الذين يريدون معرفة مخاطر الإصابة بالسرطان من ممارسة هذا الحق وتحمل المسؤولية عن حياتهم وصحتهم.

فلاديسلاف ميليكو

مدير مركز أطلس لتشخيص الأورام

مع تطور السرطان، تتغير الخلايا وتفقد "مظهرها" الجيني الأصلي الموروث من والديها. ولذلك، لاستخدام السمات الجزيئية للسرطان للعلاج، لا يكفي دراسة الطفرات الموروثة فقط. تجده في الخارج نقاط ضعفالأورام، يجب إجراء الاختبارات الجزيئية للعينات التي تم الحصول عليها من الخزعة أو الجراحة.

يسمح عدم الاستقرار الجيني للورم بتراكم التشوهات الجينية التي قد تكون مفيدة للورم نفسه. وتشمل هذه الطفرات في الجينات المسرطنة - الجينات التي تنظم انقسام الخلايا. مثل هذه الطفرات يمكن أن تزيد بشكل كبير من نشاط البروتينات، أو تجعلها غير حساسة للإشارات المثبطة، أو تسبب زيادة في إنتاج الإنزيم. وهذا يؤدي إلى انقسام الخلايا غير المنضبط، وبالتالي إلى ورم خبيث.

ما هو العلاج المستهدف

بعض الطفرات لها تأثيرات معروفة: فنحن نعرف بالضبط كيف تغير بنية البروتينات. وهذا يجعل من الممكن تطوير جزيئات دوائية تعمل فقط على الخلايا السرطانية، ولن تدمر خلايا الجسم الطبيعية. تسمى هذه الأدوية مستهدفة. لكي ينجح العلاج الموجه الحديث، من الضروري معرفة الطفرات الموجودة في الورم قبل وصف العلاج.

يمكن أن تختلف هذه الطفرات حتى داخل نفس نوع السرطان (علم تصنيف الأمراض)في مرضى مختلفين، وحتى في ورم المريض نفسه. لذلك، بالنسبة لبعض الأدوية، يوصى بإجراء اختبار جيني جزيئي في تعليمات الدواء.

يعد تحديد التغيرات الجزيئية للورم (التنميط الجزيئي) حلقة مهمة في سلسلة اتخاذ القرار السريري، وستزداد أهميته بمرور الوقت.

حتى الآن، يتم إجراء أكثر من 30.000 دراسة حول العلاج المضاد للأورام في جميع أنحاء العالم. وفقًا لمصادر مختلفة، يستخدم ما يصل إلى نصفهم المؤشرات الحيوية الجزيئية لإدراج المرضى في الدراسة أو لمراقبتهم أثناء العلاج.

ولكن ما هي الفوائد التي يقدمها التنميط الجزيئي للمريض؟ أين مكانه في الممارسة السريريةاليوم؟ على الرغم من أن الاختبار إلزامي لعدد من الأدوية، إلا أن هذا مجرد غيض من فيض. القدرات الحديثةالاختبار الجزيئي. تؤكد نتائج الأبحاث تأثير الطفرات المختلفة على فعالية الأدوية، ويمكن العثور على بعضها في توصيات المجتمعات السريرية الدولية.

ومع ذلك، هناك ما لا يقل عن 50 جينًا ومؤشرًا حيويًا إضافيًا معروفًا، وقد يكون تحليلها مفيدًا في الاختيار علاج بالعقاقير(شاكرافارتي وآخرون، JCO PO 2017). تعريفهم يتطلب الاستخدام الأساليب الحديثةالتحليل الجيني مثل تسلسل إنتاجية عالية(خ ع). لا يجعل التسلسل من الممكن اكتشاف الطفرات الشائعة فحسب، بل يتيح أيضًا "قراءة" التسلسل الكامل للجينات المهمة سريريًا. وهذا يسمح لنا بتحديد جميع التغيرات الجينية المحتملة.

وفي مرحلة تحليل النتائج، يتم استخدام أساليب خاصة بالمعلوماتية الحيوية تساعد في تحديد الانحرافات عن الجينوم الطبيعي، حتى لو حدث تغيير مهم في نسبة صغيرة من الخلايا. يجب أن يعتمد تفسير النتيجة التي تم الحصول عليها على المبادئ الطب المبني على الأدلةلأن التأثير البيولوجي المتوقع لا يتم تأكيده دائمًا في الدراسات السريرية.

نظرًا لتعقيد إجراء الأبحاث وتفسير النتائج، لم يصبح التنميط الجزيئي بعد "المعيار الذهبي" في علم الأورام السريري. ومع ذلك، هناك حالات يمكن أن يؤثر فيها هذا التحليل بشكل كبير على اختيار العلاج.

لقد تم استنفاد إمكانيات العلاج القياسي

لسوء الحظ، حتى مع العلاج المناسب، يمكن أن يتطور المرض، ولا يوجد دائمًا خيار العلاج البديلضمن المعايير الخاصة بهذا المرض السرطاني. في هذه الحالة، يمكن للتنميط الجزيئي تحديد "الأهداف" للعلاج التجريبي، بما في ذلك التجارب السريرية(على سبيل المثال تابور).

نطاق الطفرات الهامة المحتملة واسع

من المعروف أن بعض أنواع السرطان، مثل سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة أو سرطان الجلد، لديها العديد من التغيرات الجينية، والتي قد يكون الكثير منها أهدافًا للعلاج الموجه. في هذه الحالة، لا يمكن للتنميط الجزيئي توسيع الاختيار فحسب الخيارات الممكنةالعلاج، ولكنها تساعد أيضًا في تحديد الأولويات عند اختيار الأدوية.

أنواع نادرة من الأورام أو الأورام ذات تشخيص سيئ في البداية

يساعد البحث الجزيئي في مثل هذه الحالات على تحديد المزيد مجموعة كاملة منخيارات العلاج الممكنة.

يتطلب التنميط الجزيئي وتخصيص العلاج تعاونًا من المتخصصين في عدة مجالات: البيولوجيا الجزيئية والمعلوماتية الحيوية وعلم الأورام السريري. ولذلك، فإن مثل هذا البحث عادة ما يكون أكثر تكلفة من المعتاد اختبارات المعملولا يمكن تحديد قيمتها في كل حالة إلا من قبل متخصص.

التنوع الجيني ورم سرطانيتبين أنه أكثر بكثير مما أظهرته الحسابات الأكثر جرأة - يمكن أن يحتوي الورم الذي يبلغ طوله ثلاثة سنتيمترات على حوالي مائة ألف طفرة!

تصبح الخلايا سرطانية بسبب تراكم الطفرات: التغيرات في تسلسل الجينات تؤدي إلى تصنيع بروتينات خاطئة في الخلية، بما في ذلك البروتينات التي تتحكم في انقسام الخلايا، والنتيجة هي ورم خبيث. من المعروف أن هناك الكثير من الطفرات في الخلايا السرطانية، وأنه على وجه التحديد بسبب التنوع الطفري يمكن للسرطان أن يقاوم مجموعة متنوعة من أنظمة العلاج. ولكن كم هو الكثير؟ هل من الواقعي حساب عدد الطفرات في الورم، مع العلم أن خلاياه المختلفة قد تختلف عن بعضها البعض بدرجات متفاوتة في ملفها الطفري؟

الباحثون من مركز طبيحاولت جامعة شيكاغو ومعهد الجينوم في بكين إحصاء الطفرات في ورم صغير في الكبد البشري: كان قطره حوالي 3.5 سم، ويتكون من أكثر من مليار خلية. وتم أخذ 300 عينة منها لتحليل الحمض النووي. وبعد أن تم إحصاء الطفرات في كل منطقة من المناطق الثلاثمائة، تم استقراء النتيجة على الورم بأكمله، وتبين أن أنه في المجموع يجب أن يكون هناك حوالي 100000 (!) تلف في الحمض النووي، المقابلة لمناطق ترميز الجينات (أي تلك التي يتم فيها تشفير المعلومات حول تسلسل الأحماض الأمينية للبروتينات). لقد تجاوزت هذه القيمة الحسابات الأكثر جرأة - حتى الآن كان يُعتقد أن الخلايا السرطانية تختلف عن الخلايا السليمة بعدة مئات أو عدة آلاف من العيوب الطفرية (كان الحد الأقصى التقديري 20000 طفرة فقط). ونشرت نتائج الدراسة في مجلة Proceedings of الوطنيأكاديمية العلوم.

وبطبيعة الحال، يجب أن نتذكر أن الطفرات ليست موزعة بالتساوي، ومعظمها يحدث بتردد منخفض إلى حد ما. ويقول مؤلفو العمل أنفسهم إن 99% من الطفرات المختلفة تحدث في أقل من مائة خلية، والخلايا ذات العيوب الجينية النادرة تفضل أن تكون معًا. على أي حال، تخبرنا البيانات الجديدة أنه يوجد في الورم السرطاني الكثير من الطفرات "الاحتياطية"والتي من الواضح أنه لا توجد حاجة ملحة لها، والتي لا تخضع لضغط الاختيار، أي أنها لا تمثل ضرورة حيوية للخلية السرطانية. ومن المعروف بالفعل أن الأورام لديها طفرات مفيدة (للسرطان)، أو طفرات دافعة تساعد على نمو الورم، وطفرات "عابرة" ليس لها أي تأثير على النمو وتنتقل ببساطة من جيل إلى جيل منذ زمن طويل، لكن لا كان من الممكن أن يظن المرء أن السرطان يمكن أن يتمتع بمثل هذا التنوع الجيني الكبير.

وهذا يشكل مشكلة كبيرة للطب: كما قلنا في البداية، يمكن للسرطان أن يبقى على قيد الحياة بفضل الطفرات التي توفر مقاومة للأدوية، ومع مثل هذا النطاق الهائل من الطفرات، سيكون من السهل جدًا العثور على الطفرة المرغوبة؛ سوف تصبح الطفرة فجأة ضرورية للغاية في الظروف المتغيرة - على سبيل المثال، عند تغيير نظام العلاج. (في الواقع، أظهرت الدراسات السابقة ذلك يتفاقم التشخيص السريري مع زيادة التنوع الجيني للورم.) لذا، مع العلاج المضاد للسرطان، تحتاج إلى التخلص من جميع الخلايا السرطانية تمامًا في أسرع وقت وبشكل كامل قدر الإمكان، وهو أمر صعب للغاية.