V klinická praxe Rodinný lékař se často setkává se situacemi, kdy kojící matka potřebuje předepsat medikamentózní terapii, což často vede k dilematu: je možné při užívání předepsaných léků pokračovat v kojení (BF), existuje riziko pro dítě a laktaci při užívání léků? nebo, vše Měla byste přestat kojit? Dlouho se tomu věřilo

Při užívání většiny léků musí kojící matka alespoň dočasně přerušit kojení. Tento přístup byl způsoben nedostatkem informací o farmakokinetice léků, zejména stupněm jejich akumulace v mateřském mléce, a také nedostatkem informací o účincích většiny léků na organismus. kojenec.

Vzhledem k nepochybným přínosům kojení pro dítě i matku byla tato otázka vždy dána velká pozornost. V roce 1983 tedy Americká pediatrická akademie poprvé zveřejnila informace o použití léky s kojením s přihlédnutím k jejich vlivu na matku, miminko a samotný proces laktace. Tyto informace jsou neustále doplňovány a aktualizovány a dnes je naštěstí mnoho mezer zaplněno. Jedním z nejsměrodatnějších online zdrojů, kde najdete ucelené informace o této problematice, je databáze LactMed, kterou využívají lékaři z celého světa a my k tomu vyzýváme i naše tuzemské kolegy.

Mimochodem, je třeba poznamenat, že v ukrajinských a ruských návodech na léky se informace mohou radikálně lišit od mezinárodních doporučení a často obsahují zákaz užívání během laktace, zatímco svět nashromáždil mnoho pozitivních zkušeností s používáním těchto léků v kojící ženy. Nejčastěji je to způsobeno tím, že pro výrobce nebo distributora není ekonomicky výhodné absolvovat všechny procedury, aby získal povolení k použití léku během laktace.

V srpnu 2013 byla vydána aktualizovaná publikace Americké akademie pediatrie, která zdůrazňuje, že ve většině případů by kojení mělo pokračovat na pozadí medikamentózní terapie a ukončení krmení může být odůvodněné pouze v určitých situacích: při užívání antidepresiv, anxiolytik , antipsychotika, opioidní analgetika, cytostatika, radiofarmaka (např. I 131), léky pro léčbu drogové závislosti. Nedoporučuje se ke kojení léčivé byliny Vezmeme-li v úvahu často nepřijatelné koncentrace pesticidů, soli se nacházejí v rostlinných léčivech těžké kovy jejich účinek na tělo dítěte je navíc obtížné předvídat vzhledem ke složitému složení. Popsané případy úmrtí při použití byliny yohimbe a některých dalších.

Obecně se uznává, že lékaři radí přestat kojit zbytečně často, zatímco použití většiny léků (včetně antibiotik a dokonce i vakcín, s výjimkou vakcín proti neštovicím a žluté zimnici) je přijatelné a bezpečné.

Doktor všeobecná praxe Sergej Makarov

Potřeba předepisování lékové terapie kojícím ženám není v naší době nikterak vzácná. A pokud při akutním onemocnění mírný stupeň závažnost nebo chronickou patologii ve stavu částečné remise, můžete se pokusit zvládnout bez léků, pak v případech, které ohrožují život nebo zdraví matky, se o této možnosti ani nemluví. Žádný lékař nenechá pacienta s hnisavou mastitidou a hrozbou sepse bez antibiotické terapie nebo ženu s progredujícím makroprolaktinomem bez bromokriptinu. V takových situacích ukrajinští lékaři obvykle doporučují vyhnout se kojení. Je takové doporučení vždy oprávněné? Ukázalo se, že ne. Ve vyspělých zemích, kde umělé krmení není považováno za vhodnou alternativu k přirozenému krmení, se od takového formálního přístupu dlouho upustilo. Evropští odborníci nejen povolují, ale také důrazně doporučují zachovat laktaci ve většině případů medikamentózní léčby pro kojící matku. K tomu potřebujete znát základní principy předepisování léků během laktace a také umět vybrat optimální lék.

O tom ve své zprávě jako součást XIV ruský celostátní kongres„Člověk a medicína“ (Moskva, 16. dubna) řekla Lyudmila Stackelberg (Berlínské centrum pro farmakovigilanci

a embryonální toxicita).

Hlavními zdroji informací pro lékaře při posuzování bezpečnosti léků předepsaných během laktace jsou pokyny k použití léku, farmakologické referenční knihy, příručky o klinická farmakologie a terapie. Ve většině případů tyto informace nestačí k tomu, aby lékař poskytl pacientce kompletní a komplexní konzultaci během kojení. Proto bylo před několika lety v Berlínském centru farmakovigilance a fetální toxicity vytvořeno call centrum, jehož úkolem je poradenská pomoc lékařů, ale i samotných těhotných a kojících žen o otázkách medikamentózní terapie. Jaké otázky naše pacienty nejčastěji zajímají?

Po analýze hovorů přijatých centrem v roce 2006 (celkem 11 286 hovorů) jsme zjistili, že asi 63 % dotazů se týkalo užívání léků v těhotenství, 35 % během kojení a 2 % o užívání léků otcem dítěte. Nejčastěji kladené dotazy směřovaly k bezpečnosti psychofarmak, antihistaminik, protizánětlivých, hormonálních, antibakteriální léky a analgetika.

Jak posoudit bezpečnost konkrétního léku a možnost jeho použití během laktace? To je samozřejmě určeno farmakokinetickými charakteristikami léku. Navíc v v tomto případě farmakokinetika je studována z pohledu třísložkového modelu: matka - mléčná žláza - dítě.

Nejprve se bere v úvahu cesta vstupu léku do těla matky, jeho distribuce, metabolismus a vylučování. Neméně důležitým faktorem jsou znaky metabolismu v mléčné žláze, stupeň a mechanismus přechodu do mléka (pasivně, s pomocí nosiče, aktivně). Přestup léčiv do mateřského mléka usnadňují následující vlastnosti: nízká molekulová hmotnost, nízký stupeň disociace, alkalické prostředí, dobrá rozpustnost v tucích, nízký stupeň vazby na bílkoviny. Je třeba mít na paměti, že v prvních dvou až třech dnech po porodu je struktura mléčných žláz taková, že látky s velkou molekulovou hmotností (imunoglobuliny, lipidy atd.) mohou pronikat do mléka, i když to neznamená nebezpečí kvůli malému množství produkovaného kolostra.

Rovněž je třeba vzít v úvahu farmakokinetiku léku v těle dítěte: perorální biologickou dostupnost, metabolismus, distribuci v těle dítěte, možnost průniku přes hematohistologické bariéry a cesty vylučování.

Orální biologická dostupnost se týká schopnosti léčiva dosáhnout systémové cirkulace po perorálním podání. Léky s nevýznamnou orální absorpcí nebo prakticky neabsorbované z gastrointestinální trakt nebo jsou neutralizovány v játrech před vstupem do systémového oběhu. Léky s prakticky nulovou perorální absorpcí jsou inzulín, infliximab, gentamicin, omeprazol, ceftriaxon, heparin a enoxaparin.

Můžeme tedy zdůraznit hlavní vlastnosti léků s nízkým rizikem během kojení:

- krátký poločas rozpadu;

- neaktivní nebo rychle vylučované metabolity;

- nízká relativní dávka;

- nízký toxický potenciál;

- nízká perorální biologická dostupnost.

Dva nejpoužívanější ukazatele pomáhají posoudit riziko pro dítě při mateřské farmakoterapii – relativní dětská dávka a poměr koncentrace léčiva v mateřském mléce a plazmě dítěte. Relativní dětskou dávkou se rozumí ta část mateřské denní dávky léku v %, přepočtená na kilogram tělesné hmotnosti matky, kterou dítě dostane v plné výši. kojení během dne na základě tělesné hmotnosti dítěte.

Poměr koncentrací léčiva v mateřském mléce k plazmě kojenců se používá k posouzení akumulace nebo ředění léčiva v mléce vzhledem k mateřské plazmě.

Existuje řada způsobů, jak minimalizovat riziko medikamentózní terapie pro kojící matku. V některých případech je možné léčbu odložit na pozdější dobu nebo zcela vysadit léky. Když není možné léky vysadit, musí lékař samozřejmě volit léky s minimálním průchodem do mateřského mléka. U některých onemocnění může být optimálním řešením změna formy nebo způsobu podávání léku, například inhalace místo tabletových forem atp.

Jedním z nejdůležitějších principů farmakoterapie během laktace je přestávka mezi kojením, kdy koncentrace účinné látky v krevní plazmě matky a v mléce dosahuje svého vrcholu. Pokud to léčebný režim umožňuje, měl by se lék užívat před nejdelším obdobím spánku dítěte, ve většině případů večer. Když matka nemůže léčbu odmítnout a drogové riziko pro dítě převyšuje přínos kojení, uchýlí se buď k dočasné pauze, nebo k odmítnutí krmit dítě mateřským mlékem.

Největší opatrnosti je třeba při medikamentózní léčbě kojící matky dodržovat v následujících případech: novorozenecké období, předčasně narozené děti, nemocné děti, užívání vysokých dávek nebo dlouhodobá léčba.

Ráda bych upozornila na situace, kdy i přes převládající názor o nutnosti vzdát se kojení není tak razantní krok nutný. Naše zkušenosti ukazují, že laktaci lze udržet lokální anestezií, užitím hormonální antikoncepce, bromokriptin, kabergolin, tetracykliny, sulfonamidy, kotrimoxazol, glukokortikosteroidy, heparin a nízkomolekulární hepariny, perorální antikoagulancia (vyžadováno profylaktické jmenování vitamin K pro novorozence v prvních 4 týdnech života, 1 mg 3krát týdně).

Analýza literárních údajů a statistických ukazatelů nám umožňuje dojít k závěru, že lékaři mají tendenci přeceňovat vedlejší účinky mateřské lékové terapie na tělo dítěte. Ito a kol. (1993), kteří studovali vliv léků užívaných kojící matkou na děti (počet párů dítě-matka - 838), zjistili, že pouze v 11 % případů byly u dítěte mírné příznaky (na pozadí antibiotické terapie - "měkká stolice", užívání psychofarmak - sedativní účinek, antihistaminika - excitabilita atd.). Žádné z dětí nemělo žádné vážné problémy vedlejší efekty mateřská léková terapie.

Po analýze stovky odkazů v dnešní literatuře o výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí během léčby matek, Anderson et al. zjistili, že mezi příznaky a medikací byla pravděpodobná souvislost ve 47 případech a možná souvislost v 53 případech. Ve 3 případech byly úmrtí a ve všech případech byla použita psychofarmaka a děti měly další významné faktory riziko. Upozorňuji, že 78 dětí ze sta bylo mladších 2 měsíců (63 novorozenců), pouze čtyři byly starší 6 měsíců.

Jeden z fatálních následků dítěte po medikamentózní terapii pro matku popsali Koren et al. (Lancet, 2006). Po analgetické terapii v souvislosti s epiziotomií (paracetamol 1000 mg 2x denně + kodein 60 mg 2x denně) se u matky objevila somnolence. Od 2. dne byla dávka léků snížena na polovinu, ale dítě začalo pociťovat oslabení sacího reflexu a od 7. dne letargii. 12. den byla pozorována šedá kůže a 13. den byla konstatována smrt dítěte. Post mortem byla stanovena koncentrace morfin-aktivního metabolitu kodeinu v krvi a mléce, která byla 70 a 87 ng/ml. U dítěte a matky byl stanoven familiární polymorfismus enzymu CYP2D6 s následným rozvojem intenzivního ultrarychlého metabolismu kodeinu na morfin.

Nejproblematičtější skupinou léků užívaných během laktace jsou psychofarmaka. Pod přísným lékařským dohledem však lze laktaci udržet u mnoha psychoneurologických onemocnění. Podle našich zkušeností jsou nejbezpečnějšími antiepileptiky pro dítě gabapentin, valproát, levetiracetam a vigabatrin.

Věříme, že kojící matka může v případě potřeby užívat antidepresiva. Mnoho tricyklických antidepresiv a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu má nízkou relativní dávku (výjimkou jsou doxepin a fluoxetin, které by se neměly užívat během kojení).

Údaje, které jsme shromáždili, nám umožňují dojít k závěru, že z neuroleptik lze jako monoterapii použít fenothiaziny, klozapin, risperidon, kvetiapin a olanzapin. Matce může být povoleno krmit dítě mateřským mlékem při užívání léků na bázi lithia, pouze pokud rodiče na tom trvají, protože lithium má dlouhý poločas rozpadu (17–24 hodin, u novorozenců až 96 hodin), nízkou molekulovou hmotnost, nulovou vazbu na plazmatické proteiny a 100% orální biologická dostupnost. V tomto případě je nutné neustálé lékařské sledování a pravidelné stanovení koncentrace lithia v plazmě dítěte.

Při předepisování benzodiazepinů by měly být vybrány léky s krátkým poločasem a krátkodobě používány v nízkých dávkách. Nejpříznivější vlastnosti mají léky jako oxazepam (nízká rozpustnost v tucích, relativní dávka menší než 1 %) a lormetazepam (relativní dávka 0,04 %, stupeň vazby na plazmatické proteiny 88 %, neaktivní metabolit).

Při předepisování antiepileptik a antipsychotik během laktace je třeba mít na paměti několik základních pravidel. Obvykle je monoterapie těmito léky dětmi dobře snášena. V případě kombinované terapie je nutné dodržovat přísně individuální přístup s neustálým sledováním stavu dítěte. Je nutné matku upozornit, že kdy sebemenší příznaky Je nutné poradit se s lékařem a pokud možno stanovit koncentraci účinné látky v krevním séru dítěte.

Kromě kombinované terapie s psychofarmaky je poměrně problematické předepisování léků, jako jsou cytostatika, radionuklidy a kontrastní látky s obsahem jódu v období laktace, stejně jako použití antiseptik s obsahem jódu na velkou plochu těla. V každém konkrétním případě se rozhoduje individuálně, v mnoha případech může být nutné dočasné nebo trvalé ukončení kojení.

Pro praktického lékaře je důležité vědět, jaké léky z nejčastěji předepisovaných skupin léků má při léčbě kojící matky volit. Lze použít nesteroidní protizánětlivé léky: ibuprofen, flurbiprofen, diklofenak, kyselina mefenamová. Do mléka se dostávají v malých množstvích, mají krátký poločas rozpadu a tvoří neaktivní metabolity. Užívání salicylátů, ketoprofenu, fenbufenu (aktivní metabolity), naproxenu, piroxikamu ( dlouhé období poločas), indomethacin (proměnlivý poločas v důsledku enterohepatální cirkulace).

Na syndrom bolesti Léky volby během laktace mohou být paracetamol (kombinace s kodeinem, kofeinem), ibuprofen, kyselina acetylsalicylová (v ojedinělých případech), při migrénách - sumatriptan. Pro účely antibakteriální terapie lze předepsat peniciliny, cefalosporiny, erythromycin, roxithromycin.

Skupina vědců zkoumala bezpečnost metronidazolu u kojících matek. Poměr koncentrace účinné látky v mateřském mléce a v plazmě dítěte je 0,9. Při jednorázovém užívání 2 g per os nebo dlouhodobé terapii 1,2 mg/den byla koncentrace účinné látky v mléce naměřená po 2-4 hodinách v průměru 21 mcg/ml, maximum bylo 46 mcg/ml (Erickson Heisterberg, 1983; Relativní dávka nepřesáhla 20 % (v průměru 12 %) a odpovídala pediatrické dávce metronidazolu. Mezi 60 pozorovanými páry matka-dítě nebyly pozorovány žádné případy specifické toxicity. Provedené studie nám tedy umožňují doporučit pokračování v kojení metronidazolem večer po posledním kojení.

K léčbě bronchiálního astmatu u kojící matky lze použít inhalační glukokortikoidy, beta-2-adrenergní agonisty, kromony, teofylin, s alergických onemocnění- loratadin, cetirizin.

Při předepisování lékové terapie kojící ženě je třeba vzít v úvahu také účinek léků na laktaci. Řada léků jsou antagonisté dopaminu a stimulují sekreci prolaktinu a laktaci. Patří sem antipsychotika (fenothiaziny, haloperidol, risperidon, levosulpirid), α-methyldopa, domperidon, metoklopramid, reserpin. Opačný účinek mají deriváty ergotaminu (bromokriptin, kabergolin, lisurid, methylergometrin), amfetaminy, diuretika a estrogeny.

Shrneme-li vše výše uvedené, můžeme určit základní principy medikamentózní terapie během laktace. Za prvé je třeba připomenout, že nedostatek informací o snášenlivosti konkrétního léku během laktace neznamená absenci nebezpečí. Navíc se pravidelně objevují výsledky nových studií o bezpečnosti takové terapie a doporučení pro užívání léků u kojících žen se mohou časem měnit.

Neměli byste však situaci příliš dramatizovat. Toxické reakce se u dětí během léčby drogami u matky objevují poměrně zřídka a ve většině případů jsou mírné. V současné době odborníci zdůrazňují, že potřeba pauzy během laktace se vyskytuje zřídka a odmítnutí kojení se vyskytuje v ojedinělých případech. Pro většinu terapeutické indikace Existují léky volby, které jsou pro kojené dítě prakticky bezpečné. Pokud je to možné, měla by být provedena monoterapie s dlouhým průběhem léčby, lék by měl být užíván večerní čas, po posledním krmení.

Podrobnější informace o práci Berlínského centra pro farmakovigilanci a embryonální toxicitu lze nalézt na webových stránkách: www.embryotox.de.

L. Stackelberg
Připravila Natalya Mishchenko

KAPITOLA 6. CHARAKTERISTIKY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE U TĚHOTNÝCH, KOJENÝCH MATEK, NOVOROZENců A STARŠÍCH MATEK

KAPITOLA 6. VLASTNOSTI KLINICKÉ FARMAKOLOGIE U TĚHOTNÝCH, KOJENÝCH MATEK, NOVOROZENců A STARŠÍCH MATEK

ZNAKY KLINICKÉ FARMAKOLOGIE U TĚHOTNÝCH ŽEN

Rozšířené užívání léků v léčbě těhotných žen je objektivní realitou, determinovanou pozorovaným zhoršováním zdravotního stavu žen ve fertilním věku a zvyšováním průměrného věku prvorodiček. Složitost problému bezpečnosti užívání léků k léčbě těhotných žen je do značné míry dána skutečností, že léky mohou ovlivnit jak procesy tvorby a fungování zárodečných buněk, tak samotný vícestupňový proces těhotenství (fertilizace, implantace, embryogeneze, fetogeneze). Navzdory tomu, že žádný lék není zaveden do praxe bez experimentálního vyhodnocení jeho teratogenity, minimálně 3 % všech vrozených vývojových vad souvisí s užíváním drog. To je způsobeno tím, že teratogenní účinky léků u lidí je obtížné předvídat na základě experimentálních dat získaných na zvířatech (experimenty například neodhalily teratogenitu skutečného teratogenu thalidomidu*). V současnosti asi 60-80 % těhotných žen užívá léky (antiemetika, analgetika, prášky na spaní, sedativa, diuretika, antibiotika, antacida, antihistaminika, expektorancia atd.). V některých případech se kvůli polyfarmacii (průměrně těhotná žena bere čtyři léky, nepočítaje multivitaminy a doplňky železa) nelze určit viníka malformací. Identifikace těchto závažných komplikací léků je navíc komplikována přítomností dalších možných příčin abnormalit vývoje plodu (například virové infekce, pracovní rizika, alkoholismus atd.).

Na základě údajů z klinických a experimentálních studií jsou léky rozděleny podle míry rizika pro plod (tab. 6-1) do kategorií od A (bez důkazu rizika) po D (prokázané riziko), dále se rozlišuje kategorie X (absolutně kontraindikováno pro těhotné ženy). ODPOLEDNE

Tabulka 6-2. Léky absolutně kontraindikované v těhotenství (kategorie X)

Léky zařazené do kategorie D mají potřebný terapeutický účinek, ale přednost v určité situace by měly být podávány jinými léky s podobnými farmakologické vlastnosti(ale nezařazeno do kategorie D) a pouze podle Známky života mohou být předepsány těhotným ženám (tabulka 6-3).

Tabulka 6-3. Léky s teratogenními účinky (kategorie D)

Konec stolu. 6-3

Kritická období těhotenství

V intrauterinním vývoji existují kritická období, která se vyznačují zvýšenou citlivostí na teratogenní účinky, včetně léků.

Počáteční období nitroděložního vývoje. Od okamžiku oplodnění do implantace blastocysty (konec 1., začátek 2. týdne těhotenství). V tomto období je pozorováno maximální riziko embryotoxických účinků léků, které se nejčastěji projevuje úhynem embrya před založením těhotenství.

Období embryogeneze (od 16. dne po oplodnění do konce 8. týdne nitroděložní vývoj). Nepříznivý účinek léků se projevuje teratogenitou a embryotoxicitou s možným výskytem vrozených vývojových vad, odumíráním embryí, spontánním potratem a předčasným porodem. V období organogeneze a placentace je nejcitlivější fáze vývoje prvních 3-6 týdnů po oplození (období tvorby embryonálních orgánů). Kritická období poškození různých orgánů se liší v důsledku časových rozdílů v diferenciaci tkání.

Období fetogeneze (od 9. týdne nitroděložního vývoje do porodu), během kterého může působení léků způsobit zpomalení růstu plodu. Specifické účinky však nelze zcela vyloučit, protože se vyvíjí oči, uši, zuby a centrální nervový systém

zaujímá významnou část fetálního období. Expozice drogám nebo jiným látkám během fetálního období může mít dlouhodobé účinky na reakce chování a chování duševní vývoj dítě.

Vlastnosti farmakokinetiky léků u těhotných žen

Vlastnosti sání. V těhotenství dochází ke snížení kontraktilních a sekrečních funkcí žaludku, což vede k pomalejšímu vstřebávání špatně rozpustných léčiv. Současně může být zvýšena absorpce jiných léků v důsledku prodloužení doby strávené ve střevě způsobeném snížením jeho motility. Individuální rozdíly při adsorpci léků u těhotných žen závisí na délce těhotenství, na stavu kardiovaskulárního systému, gastrointestinální trakt a fyzikálně chemické vlastnosti léčiv.

Vlastnosti distribuce. Během těhotenství dochází ke změnám v objemu cirkulující krve, množství vody, tuku, glomerulární filtrace hladiny plazmatických proteinů ovlivňují rychlost a účinnost distribuce léčiva.

Zvýšení objemu extracelulární tekutiny, objem cirkulující krve, průtok krve ledvinami a glomerulární filtrace u těhotné ženy, stejně jako vstup léků do plodu a plodové vody vedou ke snížení koncentrace některých léků v krvi plazma těhotných žen (ve srovnání s netěhotnými).

V těhotenství a v časném poporodním období (od 15. týdne těhotenství do 2 týdnů po porodu) byl zaznamenán pokles vazby léčiv na plazmatické bílkoviny, především albuminy, což je způsobeno poklesem jejich množství (15 -30 %), kompetice o vazbu s proteiny mezi léky a nenasycenými mastnými kyselinami, jejichž koncentrace se v těhotenství výrazně zvyšuje. Snížení stupně vazby na proteiny vede k tomu, že koncentrace volné frakce léčiv se výrazně zvyšuje (například diazepam - více než 3krát).

Vlastnosti metabolismu. Během těhotenství jsou zaznamenány vícesměrné změny v aktivitě mnoha jaterních enzymů zapojených do I. a II. fáze metabolismu léčiv a u řady enzymů se tato aktivita mění v závislosti na délce těhotenství (např. aktivita cytochromu P- 450 izoenzym 3A4 je zvýšen po celou dobu těhotenství). Snížení aktivity izoenzymu cytochromu P-450 1A2 vede k progresivnímu prodloužení poločasu kofeinu (v prvním trimestru těhotenství se zvyšuje

žilách 5,3 hodiny, ve II - 12 hodin a ve III - 18 hodin). Intenzitu jaterního metabolismu ovlivňují změny hormonální regulace, poměr srdečního výdeje a prokrvení jater.

Vlastnosti chovu. V důsledku významného zvýšení rychlosti glomerulární filtrace u těhotných žen (70 %) a snížení stupně vazby na proteiny se zvyšuje eliminace léčiva. V pozdním těhotenství je rychlost renální eliminace významně ovlivněna polohou těla. Patologické těhotenství přináší další změny ve farmakokinetice

Vlastnosti farmakokinetiky léčiv v placentě

Hlavní výměna xenobiotik mezi matkou a plodem probíhá primárně přes placentu. Vývoj placenty začíná v prvním týdnu těhotenství diferenciací trofoblastu, který vzniká z povrchové buněčné vrstvy oplozeného vajíčka. Během těhotenství dochází v placentě k funkčním změnám, což umožňuje výměnu látek mezi plodem a matkou. Bylo prokázáno, že placenta morfologicky i funkčně plní roli orgánu odpovědného za transport, metabolismus a vylučování léčiv pro plod (vzhledem k nezralosti těchto systémů během nitroděložního vývoje plodu). Předchozí předpoklad, že placentární bariéra poskytuje přirozenou ochranu plodu před expozicí exogenním látkám, je pravdivý jen v omezené míře. Metabolismus placenty je za fyziologických a patologických podmínek aktivní funkcí placentární membrány, která vykonává selektivní kontrolu nad průchodem xenobiotik přes ni.

Placenta plní řadu funkcí, jako je výměna plynů, transport živin a odpadních produktů a produkce hormonů, funguje jako aktivní endokrinní orgán nezbytný pro úspěšné těhotenství. Takový živin jak glukóza, aminokyseliny a vitamíny procházejí placentou speciálními transportními mechanismy, které se vyskytují v mateřské části apikální membrány a fetální části bazální membrány syncytiotrofoblastu. Současně dochází také k odvádění metabolických produktů z oběhového systému plodu přes placentu do oběhového systému matky pomocí speciálních transportních mechanismů. U některých sloučenin slouží placenta jako ochranná bariéra pro vyvíjející se plod, která brání průchodu různých xenobiotik z matky na plod, zatímco pro

Jiným usnadňuje jejich průchod k plodu i z něj, přičemž obecně funguje jako xenobiotický detoxikační systém.

Transport léků v placentě

Je známo 5 mechanismů transplacentární výměny: pasivní přenos, aktivní transport, fagocytóza a pinocytóza. Poslední dva mechanismy mají relativní význam při transportu léčiv v placentě a většina léčiv se vyznačuje aktivním transportem.

Pasivní difúze- forma metabolismu v placentě, která umožňuje molekule léčiva pohybovat se po koncentračním gradientu. Množství léčiv přenesených přes placentu pasivní difúzí závisí na jejich koncentraci v krevní plazmě matky, fyzikálně-chemických vlastnostech léčiva a placenty. Pasivní difúze je charakteristická pro nízkomolekulární, v tucích rozpustné, převážně neionizované formy léčiv. Míra pasivní difúze je však tak nízká, že rovnovážné koncentrace v krvi matky a plodu nejsou ustaveny. Přes placentu může volně difundovat pouze frakce léčiv, která nejsou navázána na protein. Vazbou léčiv na plazmatické bílkoviny se mění celková koncentrace v krevní plazmě plodu a matky. U řady onemocnění matek (například preeklampsie) se snižuje počet bílkovin, které vážou léky, což vede ke zvýšení transportu léků k plodu. Rychlost přenosu přes placentu závisí především na koncentraci neionizované formy konkrétního léčiva při daném pH krve, rozpustnosti v lipidech a velikosti molekul. Látky rozpustné v tucích v neionizované formě snadno difundují přes placentu do krve plodu (fenazon, thiopental). Léky s molekulovou hmotností vyšší než 500 Daltonů často neprojdou úplně placentou (například různé hepariny). Rozdíl mezi fetálním a mateřským pH ovlivňuje poměr fetální/mateřské koncentrace pro frakci volného léčiva. Za normálních podmínek se pH plodu prakticky neliší od pH matky. Během porodu se může významně snížit pH plodu, což má za následek sníženou eliminaci nezbytných léků z plodu k matce (např. koncentrace lidokainu u plodu jsou vyšší, což může mít nežádoucí účinky na plod nebo novorozence).

Aktivní transport Dodávka léčiva přes placentární membránu je typická pro léčiva, která jsou strukturálně podobná endogenním látkám a závisí nejen na velikosti molekuly, ale také na přítomnosti nosné látky (transportéru). Aktivní transportéry léčiv jsou umístěny buď na mateřské části apikální membrány nebo na fetální membráně

části bazální membrány, kde transportují léky do nebo ze syncytiotrofoblastu.

Placenta obsahuje různé transportéry, které eliminují léky z placenty do oběhového systému matky nebo plodu, a také transportéry, které posouvají substráty jak do placenty, tak z ní. Existují transportéry, které regulují pohyb léků pouze do placenty. Předpokládá se, že typ transportérů v placentě a změny v jejich aktivitě a expresi během těhotenství mohou být důležité pro modulaci účinnosti a toxicity účinků léků na plod.

Transportéry, které eliminují léky z placenty, jsou P glykoprotein, rodina proteinů spojených s multilékovou rezistencí a proteinem rezistence na rakovinu prsu. Substrátem těchto přenašečů je široká škála léků: některá cytostatika, antivirotika, léky ovlivňující centrální nervový systém, kardiovaskulární léky.

Nyní se ukázalo, že gen kódující glykoprotein P má polymorfismus, což může vést ke změnám jeho aktivity, což vede ke zvýšení stupně expozice plodu léčivem.

Metabolismus léčiv v placentě

Cytochrom P-450 představuje skupinu enzymů podílejících se na syntéze a katabolismu steroidních hormonů, metabolismu velkého množství léčiv a toxických látek. Placentární izoenzymy cytochromu P-450 jsou obsaženy v endoplazmatickém retikulu buněk trofoblastu. Během těhotenství jsou zaznamenány vícesměrné změny aktivity izoenzymů fáze I (CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 a 4B1) a enzymů fáze II (UDP-glukuronyltransferáza aj.) metabolismu léčiv v placentě. Typ, množství a aktivita izoenzymů cytochromu P-450 se liší v závislosti na období březosti a zdravotním stavu matky. Většina izoenzymů cytochromu P-450 je exprimována v prvním trimestru těhotenství, kdy je největší pravděpodobnost expozice teratogenům. Aktivitu enzymů, které metabolizují léky v placentě, může ovlivnit celá řada mateřských a environmentálních faktorů (například u matek, které berou drogy, alkohol nebo kouří, je metabolismus léků snížen v placentě).

Vlastnosti farmakokinetiky léčiv u plodu

Vlastnosti sání. Výměna xenobiotik mezi matkou a plodem probíhá především přes placentu. Navíc PM

vstřebává se kůží plodu nebo trávicím traktem z polknuté plodové vody. Množství vstřebaného léku bude záviset na objemu absorbované plodové vody (na konci těhotenství je to 5-7 ml/h). Vzhledem k časnému výskytu aktivity glukuronyltransferázy ve sliznici tenkého střeva mohou být konjugáty vylučované ledvinami plodu zpětně absorbovány, což vede k recirkulaci některých léků a prodloužení jejich účinku na plod.

Vlastnosti distribuce. V časných stádiích těhotenství bývá distribuce léků obvykle rovnoměrnější než v pozdějších stádiích.

Hydrofilní léky mají větší distribuční objem, zatímco lipofilní léky se kumulují především v posledním trimestru těhotenství.

Léky se vážou na bílkoviny krevní plazmy v menší míře, protože obsah bílkovin v krevní plazmě plodu je nižší než v krvi těhotné ženy a novorozence. Kromě toho může mít pokles vazebné kapacity krevní plazmy těhotné ženy (konkurenční vztahy s endogenními substráty - hormony, volné mastné kyseliny) významný vliv na distribuci léčiv v systému těhotná-placenta-plod. . To vede ke zvýšení obsahu volné frakce léčiv a zvyšuje riziko jejich expozice plodu, zhoršené zvláštnostmi jeho krevního oběhu. Po průchodu placentou se léky dostávají do pupeční žíly, 60–80 % krve z ní přechází portální žílou do jater a asi 20–40 % vstupuje přes shunt (ductus venosus) do dolní duté žíly a dostane se do srdce a mozku, obchází játra. BBB u plodu není plně vyvinutá, takže koncentrace léku v mozkomíšním moku a v mozku může dosáhnout stejných hodnot jako koncentrace tohoto léku v krevní plazmě.

Vlastnosti metabolismu. Metabolismus léčiv u plodu je pomalejší než u dospělých. Aktivita enzymů podílejících se na mikrozomální oxidaci léčiv je zjišťována již na konci prvního trimestru, ve vztahu k endogenním látkám jsou však aktivnější. Orgány biotransformace xenobiotik u plodu (v sestupném pořadí důležitosti) jsou nadledvinky, játra, slinivka a gonády. Při metabolismu dochází k oxidaci některých léků na epoxidy, které ve většině případů způsobují teratogenní účinek léků. Koncentrace cytochromu P-450 v nadledvinách je vyšší než v játrech. Různé izoenzymy cytochromu P-450 získávají funkční aktivitu v různé době nitroděložního vývoje plodu, což způsobuje různou oxidační kapacitu ve vztahu k

užívání různých drog, někdy klasifikovaných jako jedna skupina látek. Například teofylin podléhá metabolickým přeměnám dříve a rychleji než kofein. Byla objevena jedinečná schopnost fetální jaterní tkáně metylovat theofylin a přeměňovat jej na kofein. Ostatní enzymy a enzymatické procesy u plodu zaostávají ve funkční aktivitě. Prevalence sulfátové konjugace v prenatálním období může být důsledkem hormonálních vlivů během těhotenství. Biotransformace léčiv vazbou na kyselinu glukuronovou je její nedostatek částečně kompenzován sulfatací.

Vlastnosti chovu. Nízký stupeň funkční zralosti ledvin ve fetálním období vede k jejich odlišnostem od funkce ledvin dospělých ve vztahu k vylučování většiny léčiv. Vzhledem k výrazně sníženému průtoku krve v plodu je nízká rychlost filtrace a aktivní tubulární sekrece.

Léky, které se dostanou do plodové vody, se mohou dostat do gastrointestinálního traktu plodu a znovu se vstřebat ve střevě. Hlavním vylučovacím orgánem většiny fetálních metabolických produktů a léků je placenta.

Vlastnosti farmakodynamiky léčiv u plodu

Otázka citlivosti receptorů plodového těla na léky nebyla dostatečně prozkoumána. Existuje názor, že již ve velmi raných fázích vývoje plodu se objevují receptory citlivé na působení léků. Závažnost účinku léku na plod určuje rychlost transplacentárního pohybu léku, trvání těhotenství a charakteristiky metabolismu u matky, plodu a placenty.

Ke zrání receptorů v orgánech plodu dochází při různá data nitroděložní vývoj. Například v období těhotenství 12-24 týdnů fungují β-adrenergní receptory, zatímco α-adrenergní receptory jsou stále neaktivní.

Zvláštní otázky užívání léků u těhotných žen

Antimikrobiální léky. Provedené farmakoepidemiologické studie ukazují, že průměrná frekvence předepisování antimikrobiálních léků u těhotných žen je 12,3 %. Potřeba předepisování antimikrobiálních léků může nastat i při absenci infekčních onemocnění u matky a v případě vývoje infekčních onemocnění u plodu nebo vysokého rizika jejich výskytu. Například prevence a terapie toxoplazmózy u plodu spiramycinem, prevence infekce HIV antiretrovirovými léky.

Většina antimikrobiálních léků má nízkou molekulovou hmotnost a snadno procházejí placentou a vytvářejí terapeutické koncentrace v krvi plodu, které jsou srovnatelné s koncentracemi léčiva u matky. Klasifikace antimikrobiálních léčiv podle stupně bezpečnosti pro plod je uvedena v tabulce. 6-4.

Tabulka 6-4. Klasifikace antimikrobiálních léků podle bezpečnostních kategorií pro použití u těhotných žen

Peniciliny (zejména polosyntetické) a cefalosporiny pronikají placentou a vytvářejí terapeutickou koncentraci v tkáních plodu (většinou nepůsobí na plod toxicky). Schopnost penicilinů pronikat placentární bariérou nepřímo souvisí se stupněm vazby na plazmatické proteiny.

Makrolidy (erythromycin, roxithromycin, azithromycin) špatně pronikají placentou a vytvářejí nízké koncentrace v oběhovém systému plodu. S ohledem na studované makrolidy nedošlo při použití u těhotných žen ke zvýšení výskytu fetálních anomálií.

Streptomycin rychle prochází placentou (jeho koncentrace v krvi plodu je asi 50% obsahu v krvi těhotné ženy) a může mít neurotoxický (včetně ototoxických) účinků a způsobit různé poruchy ve struktuře kosti kostra.

V posledním trimestru těhotenství by se neměly předepisovat sulfonamidy (zejména dlouhodobě působící), které se intenzivně vážou na plazmatické bílkoviny, vytěsňují bilirubin a u novorozenců mohou způsobit žloutenku. Kromě toho mohou způsobit sulfonamidy (stejně jako nitrofurany). hemolytická anémie u dětí s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Kotrimoxazol může narušit metabolismus kyselina listová jak u matky, tak u dítěte.

Metronidazol a trimethoprim se v prvním trimestru těhotenství nepoužívají z důvodu vysokého rizika embryotoxicity.

Protizánětlivé léky, pokud je to nutné, se doporučují používat v malých dávkách a krátkodobě. Nízké dávky jsou považovány za relativně bezpečné kyselina acetylsalicylová(40-150 mg/den). Při použití NSAID v pozdním těhotenství jsou v důsledku inhibice syntézy prostaglandinů a v důsledku toho oslabení porodu možné komplikace ve formě těhotenství po termínu, krvácení u plodu a těhotné ženy, předčasné uzavření ductus arteriosus s vznik plicní hypertenze. Ten je často způsoben silnými NSAID, jako je indometacin a diklofenak (tabulka 6-5).

Tabulka 6-5. Nežádoucí účinky a užívání protizánětlivých léků během těhotenství

Antiemetika. Příznaky rané gestózy se vyskytují u 80 % těhotných žen v podobě ranní nevolnosti a zvracení. Tyto příznaky se objevují ve 4. týdnu těhotenství a vymizí (nejčastěji spontánně) ve 12. – 14. týdnu. Asi 20 % těhotných žen pokračuje

Během těhotenství můžete pociťovat nevolnost a zvracení. U tohoto stavu obvykle není potřeba medikamentózní terapie. Pokud zvracení vede k těžké dehydrataci, hubnutí a rozvoji metabolické acidózy, je farmakoterapie pro těhotnou ženu a plod bezpečnější. Po vyloučení organických onemocnění centrálního nervového systému a gastrointestinálního traktu je předepsán pyridoxin (50-100 mg/den), často v kombinaci s promethazinem (10-25 mg/den), metoklopramidem (10 mg im nebo 5 mg IV každých 6 hodiny). Metoklopramid se předepisuje hlavně při nezvladatelném zvracení a zpravidla až v pozdním těhotenství.

Neuroleptika a trankvilizéry. Chlorpromazin, v některých případech používaný k léčbě gestózy, proniká placentární bariérou (jeho koncentrace v krvi plodu je asi 50 % obsahu v krvi matky), nepůsobí teratogenně, ale může působit hepatotoxicky a způsobovat retinopatii. . Při poruchách spánku lze těhotným ženám předepsat diazepam v mírných dávkách, ten se však v posledních týdnech těhotenství nepoužívá (u novorozence může způsobit respirační depresi).

Antihypertenziva předepisuje se při zvýšení diastolického krevního tlaku nad 90 mm Hg. V malých dávkách lze použít methyldopu a některé selektivní β-blokátory (metoprolol). Propranolol u těhotné ženy může zvýšit tonus dělohy, snížit Srdeční výdej způsobují hypotrofii placenty au plodu, procházející nezměněné placentou, způsobují bradykardii, hypoxii, hypoglykémii, hyperbilirubinémii a snižují kompenzační tachykardii jako odpověď na hypoxii. Parenterální podání síranu hořečnatého těhotné ženě před porodem může vést ke snížení tonusu kosterního svalstva a těžké letargii novorozence. Thiazidová diuretika mohou způsobit trombocytopenii a nerovnováhu elektrolytů.

Hormonální léky. Estrogeny a progestiny by se neměly užívat v prvních 4 měsících těhotenství kvůli riziku poruchy vývoje srdce a končetin a možnosti pseudohermafroditismu u plodů mužského pohlaví. Teratogenní účinek hormonální antikoncepce je popisován jako VACTERL syndrom (vertebrální, anální, srdeční, tracheální, jícnové, renální anomálie a abnormální stavba končetin). Teratogenní účinek glukokortikoidů se projevuje rozvojem šedého zákalu a hypoplazie nadledvin, ale riziko jejich vzniku vedlejší účinek pro plod je nesrovnatelně menší přínos pro těhotnou ženu s těžkým systémovým onemocněním pojiva nebo bronchiálním astmatem.

anestetické léky, narkotická analgetika, prášky na spaní.

Diethylether, chloroform, oxid dusný*, pronikající placentou, mohou způsobit depresi dechového centra u plodu, a proto se nedoporučují používat k úlevě od bolesti při porodu a císařském řezu. Morfin, barbituráty a benzodiazepiny také rychle procházejí placentární bariérou a tlumí dýchací centrum plodu (jejich koncentrace v centrálním nervovém systému plodu je vyšší než u těhotných žen). Pokud těhotná žena tyto léky zneužívá, mohou u novorozence způsobit abstinenční syndrom.

Antikoagulancia. Sodná sůl heparinu neprochází placentou a v případě potřeby se doporučuje používat u těhotných žen. Nepřímá antikoagulancia procházejí placentou beze změny a mohou způsobit krvácení u plodu i bez příznaků hemoragický syndrom u těhotné ženy. V prvním trimestru těhotenství mohou nepřímá antikoagulancia vyvolat embryotoxické a teratogenní účinky (hypoplazie nosu, zkrácení paží, krátké prsty, atrofie oka, šedý zákal, abnormality vývoje kostí).

Vitamíny a bylinné přípravky. Hypo- a hypervitaminóza může vést k poruchám vývoje plodu. Nedostatek vitaminu B2 způsobuje abnormality vývoje končetin, štěpení tvrdé patro; vitamin A - rozštěp patra a anencefalie; kyselina listová - malformace kardiovaskulárního systému, zrakových orgánů (mikro- a anoftalmie, katarakta); vitamin C (i jeho nadbytek) - ukončení těhotenství (nedostatek vitaminu C vede i ke zvýšené propustnosti kapilár a poruše dýchání tkání); nedostatek vitaminu E - narušení vývoje embrya a jeho smrt (u novorozenců jsou zjištěny abnormality mozku, očí a kosterních kostí).

Léčivé rostliny. Mezi léčivé rostliny, jejichž přípravky se nedoporučují užívat těhotným ženám pro obsah pyrrolizidinových alkaloidů, které mají teratogenní účinek, patří dřišťál, černá rasa, fumaria, jalovec obecný, chaluha, pelyněk, pelyněk.

Antiepileptické léky. Užívání antiepileptik během těhotenství zvyšuje výskyt vrozené anomálie u plodu 2-3x ve srovnání s populací jako celkem (anomálie centrálního nervového systému, srdce a pohlavních orgánů, intrauterinní růstová retardace, různé strukturální abnormality obličejové lebky - krátký, sedlovitý nos). Antiepileptická léčba během těhotenství by měla být prováděna jedním lékem, v minimálních účinných dávkách, pod kontrolou koncentrace léku v séru.

úst krve a prenatální diagnostické testy(Ultrazvuk, amniocentéza, α-fetoprotein atd.). Doporučuje se předkoncentrační příjem kyseliny listové (prevence defektů neurální trubice u plodu) a vitaminu K* během měsíce před porodem (prevence hemoragického syndromu u novorozence).

Hypoglykemické léky. V těhotenství se dává přednost inzulinovým přípravkům. Deriváty sulfonylmočoviny jsou bezpečnější než biguanidy. Jejich užívání by však mělo být ukončeno 4 dny před očekávaným porodem, aby se zabránilo rozvoji hypoglykémie u novorozence. Hypoglykemické léky k perorálnímu podávání těhotným ženám se používají, pokud byly účinné před těhotenstvím, pokud se hyperglykémie vyvinula během diabetes mellitus, dříve kontrolovaná dietou, pokud byla hyperglykémie poprvé zjištěna během těhotenství a není kontrolována dietou.

Zásady farmakoterapie těhotných žen

Při předepisování léků těhotným ženám je třeba vzít v úvahu následující faktory.

Ani jedna droga (ani pro lokální aplikace) by neměly být považovány za absolutně bezpečné pro plod, protože většina léků s molekulovou hmotností do 1 kDa prochází placentou a v některých případech léky s velkou molekulovou hmotností v důsledku pinocytózy a dalších transportních mechanismů. Propustnost placenty se zvyšuje o 32-35 týdnů těhotenství. Stresové situace, gestóza může zvýšit propustnost placenty. Při diabetes mellitus, preeklampsii, arteriální hypertenzi v pozdním těhotenství dochází k relativnímu snížení rychlosti prokrvení placentou, což na jedné straně omezuje tok léků k plodu, na druhé straně snižuje jejich obsah ve vytékající krvi.

Potenciální přínos z užívání léků musí převýšit potenciální riziko pro těhotnou ženu a plod z jejich nežádoucích účinků.

Farmakodynamické účinky léků u těhotných žen a plodu se mohou výrazně lišit.

Existuje vztah mezi fází těhotenství a účinkem léků.

Některé léky mohou mít opožděné nežádoucí účinky na plod.

Změny ve farmakokinetice léků u žen během těhotenství určují nutnost vhodné úpravy jednotlivé dávky, frekvence podávání a způsobu podání.

Doba působení léků u plodu (včetně nežádoucích účinků) je výrazně delší než u ženy, což je způsobeno nízkou mírou jejich inaktivace a eliminace.

Koncentrace léků v plodu je ovlivněna:

Dávkovací režim léku - jednotlivá dávka, frekvence podávání, způsob podávání, účel, délka léčby;

Funkční stav gastrointestinálního traktu, kardiovaskulárního systému, jater, ledvin těhotné ženy a plodu, placenty;

Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv - molekulová hmotnost, lipofilita, ionizace, vazba na proteiny krevní plazmy, distribuce;

Vlastnosti farmakokinetiky léčiv u plodu.

Vlastnosti klinické farmakologie u kojících žen

Většina léků užívaných kojící matkou se vylučuje do mléka. Často se při používání ošetřovatelských léků, zejména po dlouhou dobu, s úzkým terapeutickým rozsahem, mohou děti setkat nežádoucí reakce(Tabulka 6-6). Řada léků (např. ovlivňující sekreci prolaktinu, intenzitu prokrvení mléčné žlázy) dokáže laktaci snížit nebo dokonce zastavit, což je ovšem ve většině případů také nepříznivé. Přechod léčiva do mléka je doprovázen jeho vazbou na bílkoviny a kapičky tuku. Hlavními mechanismy přenosu léčiv z mateřské krevní plazmy do mléka jsou difúze, pinocytóza a apikální sekrece. Neionizované molekuly, zejména ty s malou molekulovou hmotností (do 200 Da), snadno přecházejí do mléka, ale snadno se ionizují, pevně se váží na plazmatické bílkoviny – špatně. Slabé alkálie se ve větší míře než slabé kyseliny hromadí v mléce, které má nižší pH než krevní plazma. Ke snížení příjmu léků do těla dítěte mateřským mlékem se doporučuje udělat dlouhou přestávku mezi užíváním léků a kojením. Množství léků vstupujících do těla novorozence spolu s mlékem je obvykle 1-2% dávky užívané matkou. Většina z nich je proto pro děti relativně bezpečná (nelze vyloučit možnost senzibilizujícího účinku léků). Existují však léky, které jsou kontraindikovány pro použití u kojících matek, a pokud je jejich použití nutné, je třeba kojení přerušit (tab. 6-7). Je třeba vzít v úvahu také individuální citlivost novorozenců na konkrétní lék. Například některé sulfonamidové léky jsou vylučovány do mléka v malých množstvích, ale mohou způsobit hemolytickou anémii u novorozenců s nedostatkem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Léky vstupující do mléka v množství

V podmínkách, kdy jsou pro novorozence relativně bezpečné, při poruše funkce jater nebo ledvin se hromadí v těle matky a zvyšuje se jejich koncentrace v mateřském mléce. Například při chronickém selhání ledvin (CRF) u matky se koncentrace hlavního metabolitu streptomycinu, dihydrostreptomycinu, v mateřském mléce zvyšuje 25krát.

Tabulka 6-6. Nežádoucí účinky léků u dítěte, když je užívá kojící matka

Konec stolu. 6-6

Tabulka 6-7. Medikamentózní terapie u kojících žen

Konec stolu. 6-7

VLASTNOSTI KLINICKÉ FARMAKOLOGIE U NOVOROZENců

Ve fetálním období nejsou systémy metabolismu a eliminace léků dostatečně dokonalé, do dospělosti dosahují funkční úrovně až v určitých měsících po narození (tab. 6-8).

Tabulka 6-8.Úroveň zralosti různé systémy tělo novorozence v závislosti na věku

Sání. U novorozenců, zvláště předčasně narozených, je sekrece kyseliny chlorovodíkové výrazně snížena, rychlost vyprazdňování žaludku je obvykle pomalá a dospělosti dosahuje až v 6-8 měsících.

Intenzita peristaltiky a následně i rychlost průchodu potravy střevy je ve většině případů nepředvídatelná a jen u malé části novorozenců závisí na charakteru krmení. Vše výše uvedené způsobuje významné rozdíly ve stupni a rychlosti absorpce léčiva u dětí různých věkových období. Například u novorozenců do 15 dnů je pozorováno zpoždění v absorpci fenytoinu, rifampicinu, ampicilinu a cefalexinu. Absorpce digoxinu a diazepamu významně nezávisí na věku. Biologická dostupnost léků s vysokou jaterní clearance (například propranolol) u novorozenců může být nižší než u starších dětí, přičemž jsou zaznamenány významné individuální rozdíly.

Kromě fyziologických faktorů mohou absorpci léčiva ovlivnit také různé patologické stavy. Při průjmu je absorpce ampicilinu narušena, při steatoree - vitamíny rozpustné v tucích. Absorpce léčiv po intramuskulárním podání závisí především na prokrvení svalů a přítomnosti určitých patologických stavů (například edém), a proto se velmi liší.

Při transdermálním podání léků novorozencům by jejich vstřebávání mělo být intenzivnější než u dospělých. Pokud je tedy např. nutné lokální podávání glukokortikoidů, volí se nejméně toxický lék. Kyselina boritá, která je součástí mnoha prášků, se může vstřebávat kůží a způsobit průjem, zhoršit pálení a některá další kožní onemocnění. I přes neporušené kůže Novorozenci mohou absorbovat anilinové deriváty (které jsou součástí barviv na prádle), což způsobuje methemoglobinémii.

Distribuce léků. Rozdíly v distribuci léků u dětí různých věkových skupin závisí na relativním obsahu vody (u nedonošených dětí - 86 % tělesné hmotnosti, u donošených - 75 %, do konce 1. roku života - asi 65 %), na schopnosti léčiva vázat se na proteiny a tkáňové receptory, oběhových podmínkách, stupni permeability histagemových bariér (např. propustnost hematoencefalické bariéry u většiny lipofilních léčiv je výrazně zvýšena). V mozku novorozenců je tedy koncentrace morfinu vyšší než u starších dětí. K rychlejšímu pronikání těchto léků do centrálního nervového systému přispívá i acidóza, hypoxie a hypotermie, a proto se v anesteziologické praxi u novorozenců téměř nepoužívají a u dětí ve věku od 6 měsíců do jednoho roku se používají v nižších dávkách.

Při acidóze (pro nemocné děti velmi typické) se obecně výrazně mění distribuce léků: zvyšuje se absorpce kyselých léků tkáněmi a snižují se alkalické léky (vliv pH na stupeň ionizace slabých elektrolytů). Toxické účinky kyseliny acetylsalicylové u dětí jsou zaznamenány častěji než u dospělých, protože se snížením pH krve klesá stupeň ionizace salicylátů, což vede ke zvýšení jejich pronikání přes tkáňové bariéry. Renální clearance salicylátů se zvyšuje se zvyšujícím se pH moči.

U novorozenců je objem extracelulární tekutiny přibližně 45% (u předčasně narozených dětí - až 50%) tělesné hmotnosti, zatímco u dětí ve věku 4-6 měsíců - 30%, 1 rok - 25%; Je také zaznamenána jeho intenzivní denní výměna (u kojence se vymění 56 % extracelulární tekutiny, u dospělého pouze 14 %). To usnadňuje rychlý průnik hydrofilních léčiv do extracelulární tekutiny a jejich stejně rychlou eliminaci. Novorozenci mají zároveň snížené množství tuku: tvoří přibližně 3 % celkové tělesné hmotnosti u nedonošených dětí, 12 % u donošených dětí (oproti 30 % u dětí ve věku 1 roku a 18 % u mladých zdravých lidé). Vzhledem k tomu, že distribuce léčiv mezi extracelulární tekutinou a zásobou tuku probíhá v souladu s jejich lipo- a hydrofilitou, hrají tyto vlastnosti léčiv hlavní roli v distribuci léčiv. Léky, které jsou vysoce rozpustné ve vodě a málo se váží na bílkoviny, intenzivně pronikají do extracelulární tekutiny a jejich koncentrace v krvi klesá. Proto je někdy vhodné dávkovat léky (například sulfonamidy, benzylpenicilin, amoxicilin) ​​na základě extracelulární tekutiny, nikoli na základě celkové tělesné hmotnosti. Při dehydrataci nebo šoku se snižuje objem extracelulární tekutiny a zvyšuje se koncentrace ve vodě rozpustných léků v krevní plazmě, a proto se zvyšuje pravděpodobnost nežádoucích účinků.

Distribuční objem mnoha léků (digoxin, antikonvulziva, sedativa, trankvilizéry) u dětí je vyšší než u dospělých. Distribuční objem (na rozdíl od poločasu) nemá stejnou jasnou závislost na věku a tento ukazatel dosahuje hodnot pro dospělé rychleji než poločas.

Vazba na plazmatické proteiny. U novorozenců je ve srovnání s dospělými menší vazba léčiv na proteiny krevní plazmy (proto je koncentrace volné frakce léčiv vyšší), jelikož mají méně proteinů krevní plazmy (zejména albuminů), existují kvalitativní rozdíly vazebná schopnost proteinů, stejně jako vysoké koncentrace volných mastné kyseliny bilirubin a hormony (dostávají se do těla v prenatálním období)

Riode), soutěžící s léky o vazbu na plazmatické proteiny. Obsah albuminu, jejich vazebná kapacita, jakož i celkový bílkoviny dosahují úrovně dospělých do konce 1. roku života. Porucha vazby léků na bílkoviny je často pozorována u novorozenců a dětí s acidózou, uremií, nefrotickým syndromem, při nedostatečném příjmu bílkovin z potravy a také při otravách některými léky. Léky samotné mohou také narušit vazbu endogenních látek na proteiny. Tak salicyláty a většina sulfonamidů, které se aktivně váží na plazmatický albumin, vytěsňují bilirubin. Když se koncentrace nekonjugovaného bilirubinu v krevní plazmě zvýší, bilirubin snadno proniká do BBB (zejména na pozadí acidózy, hypotermie, hypoglykémie). Tato interakce může zvýšit riziko bilirubinové encefalopatie u novorozenců. Podobný vliv na spojení bilirubinu s plazmatickými proteiny mají i ve vodě rozpustné deriváty vitaminu K.

Metabolismus léků

Stejně jako u dospělých jsou hlavním orgánem zodpovědným za metabolismus léků u novorozenců játra. Protože se systém cytochromu P-450 plně vyvine až v době narození, funguje pomaleji než u dospělých. Reakce fáze I, stejně jako metylace, jsou při narození sníženy. To vede k tvorbě různých metabolitů u novorozenců. Například novorozenci metabolizují přibližně 30 % theofylinu na kofein ve srovnání s dospělými. Většina reakčních enzymů fáze I dosáhne úrovně u dospělých do 6 měsíců a aktivita alkoholdehydrogenázy se objeví do 2 měsíců a úrovně u dospělých dosáhne za 5 let (tabulka 6-8).

Syntetické reakce fáze II jsou zodpovědné za odstranění endogenních látek a mnoha exogenních. Nezralost glukuronidační dráhy může vést k rozvoji Grayova syndromu u novorozenců užívajících chloramfenikol. Nedonošení a donošení novorozenci na tento syndrom umírají v důsledku rozvoje anémie a vaskulárního kolapsu v důsledku vysokých koncentrací nekonjugovaného chloramfenikolu, jehož poločas je u těchto pacientů 26 hodin ve srovnání se 4 hodinami u starších dětí.

U novorozenců jsou konjugační reakce intenzivnější než u dospělých. Například u dětí je paracetamol vylučován primárně jako sulfátovaný konjugát a u dospělých jako glukuronid. Reakční enzymy fáze II dosahují úrovně dospělých mezi 3. a 6. měsícem života.

Oxidační hydroxylace u novorozenců (zejména předčasně narozených) probíhá pomalu, a proto se prudce snižuje vylučování fenobarbitalu, lidokainu, fenytoinu a diazepamu. S věkem se tedy poločas diazepamu snižuje (38-120 hodin u nedonošených dětí, 22-46 hodin u donošených novorozenců a 15-21 hodin u dětí ve věku 1-2 roky). Vzhledem k těmto farmakokinetickým vlastnostem je u novorozenců pozorována významná akumulace léčiva a jeho metabolitů, když je diazepam předepisován těhotným ženám krátce před porodem. Intenzita hydrolýzy esterů je také snížena u novorozenců, protože aktivita esteráz závisí na věku. To vysvětluje respirační depresi a bradykardii u novorozenců, když se k umrtvení porodu používají lokální anestetika.

Kromě související s věkem fyziologické vlastnosti metabolismu, existují další faktory, které ovlivňují rychlost biotransformace léčiv u novorozenců.

Rychlost metabolismu léčiv závisí také na jejich vazbě na plazmatické bílkoviny: například slabá vazba fenytoinu vede ke zvýšení rychlosti jeho metabolismu.

Řada onemocnění a patologických stavů má dodatečný vliv na biotransformaci léčiv a v důsledku toho ovlivňuje sílu nebo dokonce modifikuje jejich farmakodynamické účinky, což komplikuje racionální farmakoterapii novorozenců. Poločas většiny léků se v raném dětství prodlužuje, což určuje nutnost snížení dávky léku nebo prodloužení intervalu mezi dávkami. Maximální zvýšení poločasu léčiv je pozorováno u předčasně narozených novorozenců, poté se postupně snižuje a po 1-2 měsících dosahuje 50% hodnoty u dospělých.

Vylučování. Renální průtok krve, glomerulární filtrace a tubulární sekrece jsou sníženy u donošených a předčasně narozených dětí. Proto by měla být frekvence dávkovacího režimu, zvláště u novorozenců mladších 3-4 týdnů, snížena. Aminoglykosidy se tedy předepisují každých 8 hodin u starších dětí, každých 12 hodin u donošených dětí a každých 24 hodin u nedonošených novorozenců. Rychlost glomerulární filtrace u donošených novorozenců je asi 50 % úrovně dospělého a dosahuje jí do 1 roku života. Rychlost průtoku krve ledvinami dosahuje úrovně u dospělých mezi 5. a 12. měsícem. Zralost fungování tubulární sekrece přichází později než glomerulární filtrace. U novorozenců je sníženo vylučování organických aniontů, jako je benzylpenicilin, furosemid a indometacin. Tubulární sekrece a reabsorpce dosahují úrovně dospělých do 7 let života.

ani. Existuje souvislost mezi vylučováním elektrolytů a postnatálním vývojem hormonální regulace tohoto procesu. Za důvod nízké koncentrace moči u novorozenců se nepovažuje nedostatek antidiuretického hormonu, ale nízká citlivost receptorů na něj. Vysoké hladiny aldosteronu a reninu v krvi novorozenců jsou kompenzační reakcí na snížení citlivosti receptorů na tyto hormony. Při provádění infuzní terapie a podávání diuretik je třeba vzít v úvahu vlastnosti vylučování vody a elektrolytů v novorozeneckém období. Použití elektrolytů, zejména hydrogenuhličitanu sodného, ​​by mělo být omezeno, protože vylučování sodíku je u novorozenců sníženo. Doporučuje se vyhýbat se podávání sodíku v prvních 3 dnech života a podávání draslíku je přípustné pouze při normální funkci ledvin. S ohledem na tendenci zadržovat vodu a elektrolyty je indikováno podávání diuretik novorozencům, zejména při infuzní léčbě. Vzhledem k nezralosti renálních transportních systémů a nedostatečnému přísunu léčiv do renálních tubulů je však pro zajištění diuretického účinku nutné zvýšit dávku thiazidových diuretik ve srovnání s dávkami u dospělých. Účinek furosemidu nebo jiných kličkových diuretik není spojen s akumulací léčiva v tubulárních buňkách. Je však třeba vzít v úvahu, že u novorozence je v důsledku snížené filtrace a tubulární sekrece poločas furosemidu 8krát delší než u dospělých a je 4–9 hodin (u dospělých 30–70 minut).

VLASTNOSTI KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

LÉKY U STARŠÍCH LIDÍ

Geriatrická farmakologie je úsek klinické farmakologie, který studuje principy dávkování a charakteristiky interakce léků u starších a senilních pacientů a také způsoby, jak zvýšit odolnost jejich organismu vůči nežádoucím účinkům léků. Farmakoterapie pacientů v této věkové skupině je komplikována přítomností několika onemocnění, a tedy užíváním různých léků, zvýšeným rizikem nežádoucích účinků léků (u pacientů starších 60 let jsou pozorovány 1,5krát častěji než u pacientů). mladí lidé), změny ve farmakokinetice a farmakodynamice léků u starších lidí. Výskyt nežádoucích lékových reakcí může být také způsoben tím, že si pacient lék zamíchal, vzal si dávku navíc atd.

Vlastnosti farmakokinetiky léčiv u starších lidí

Sání. Starší lidé se vyznačují progresivní hypokinezí žaludku a střev. Snížení evakuační funkce žaludku vede k pomalejšímu vstupu léků do žaludku tenké střevo. To je zvláště důležité při použití léků s krátkým poločasem rozpadu a léků odolných vůči kyselinám. Snížení rychlosti absorpce může být také způsobeno atrofickými změnami na sliznici žaludku a střev a snížením průtoku krve v gastrointestinálním traktu. U starších pacientů se často objevuje achlorhydrie, která může způsobit snížení rozpustnosti některých léčiv, např. tetracyklinů, a nepřímo tak snížit jejich biologickou dostupnost. Absorpce většiny léčiv absorbovaných difuzí zůstává prakticky nezměněna, zatímco úroveň absorpce léčiv absorbovaných aktivním transportem (například vápník, železo, vitamíny atd.) může být snížena.

Je také pozorováno snížení absorpce léčiva intramuskulární injekce, což může způsobit snížení rychlosti nástupu terapeutického účinku. Důvodem může být snížení průtoku krve dovnitř kosterní svalstvo a snížená fyzická aktivita u starších pacientů.

Rozdělení. Hypoalbuminémie, snížení množství proteinů, které vážou léky, snížení svalové hmoty, zvýšení tukové hmoty a snížení vody v tkáních mění distribuci léků u starších osob a v důsledku toho i farmakokinetiku léků (tab. 6-9). S věkem související pokles (asi 20 %) koncentrace albuminu je znám v důsledku snížení rychlosti jejich jaterní syntézy. Tyto změny ovlivňují koncentraci volné lékové frakce u řady léků s vysokou vazebnou kapacitou (fenytoin, warfarin, promedol*), což může vést k rozvoji nežádoucích účinků při předepisování standardních dávek.

Ke snížení rychlosti distribuce většiny léků dochází v důsledku zhoršení rychlosti průtoku krve, snížení krevního zásobení různé orgány a tkání v důsledku sklerózy krevních cév a snížení srdečního výdeje.

Metabolismus. Snížení prokrvení jater, jejich proteinové syntézy a detoxikačních funkcí způsobuje u starších osob nižší intenzitu metabolismu léčiv. Intenzita reakcí

Metabolismus Fáze I klesá s věkem, konjugační reakce

Fáze II se nemění. V pečlivě kontrolované studii byla zjištěna významná závislost poločasu

diazepam od věku. Ve věku 20 let byl poločas 20 hodin Tato hodnota se lineárně zvyšovala a činila 90 hodin u 80letých pacientů (tab. 6-10). počet léků, což je způsobeno poklesem metabolismu a clearance LS nebo obojího dohromady (viz tabulka 6-10).

Tabulka 6-9. Některé změny související s věkem ovlivňující farmakokinetiku léků

Tabulka 6-10. Poločas některých drog u mladých a starších lidí

Vylučování. S věkem se zhoršuje vylučovací funkce ledvin. To je spojeno se snížením průtoku krve ledvinami, glomerulární filtrací, tubulární sekrecí a také snížením množství

nefrony. Bylo zjištěno, že u lidí začínajících ve věku 20 let se funkce ledvin snižuje o 10 % každých dalších 10 let života. To je třeba vzít v úvahu při volbě dávkovacího režimu pro léky, které jsou primárně vylučovány ledvinami (například penicilin, digoxin). U starších osob ani normální koncentrace kreatininu nemusí vždy znamenat normální vylučovací funkci ledvin. S ohledem na podřadnost jaterního metabolismu a sníženou vylučovací funkci ledvin je třeba počáteční dávky léků u starších osob snížit o 30–50 %.

Vlastnosti farmakodynamiky léčiv u starších lidí

U starších pacientů se může vyvinout obtížně předvídatelné, atypické, množství podávaných léků neadekvátní až paradoxní reakce při použití např. srdečních glykosidů, glukokortikoidů, nitrátů, adrenomimetik a adrenergních blokátorů, některých antihypertenziv, analgetik, barbituráty, benzodiazepinové trankvilizéry, antiparkinsonika a antiepileptika. To je usnadněno změnami v hustotě nebo citlivosti receptorů, sníženou fyzickou aktivitou, dysfunkcí gastrointestinálního traktu, hypovitaminózou, zhoršením prokrvení tkání atd. V důsledku toho např. barbituráty často způsobují poruchy vědomí nebo paradoxní rozrušení, nitráty a prokainamid - silnější pokles krevního tlaku a možné zhoršení mozkové cirkulace než u pacientů středního věku, narkotická analgetika - rychlejší útlum dýchání a stimulace center zvracení.

Delirium a kognitivní poruchy jsou běžné u starších dospělých, když jsou předepsány psychotropní léky. Riziko nežádoucích účinků léku se zvyšuje, když pacient dostává více léků, a když je předepsáno více než 6 druhů léků, zvyšuje se 14krát.

Principy farmakoterapie u seniorů

Otázka předepisování konkrétního léku by měla být rozhodnuta až po komplexní analýze jeho účinku na tělo staršího pacienta, vedené následujícími zásadami.

Je třeba vzít v úvahu zvýšenou citlivost starších lidí na léky (zejména na srdeční glykosidy, antihypertenziva, trankvilizéry, antidepresiva), dále na psychický stav pacienta a sociální faktory.

Režim dávkování léku musí být přísně individuální. Na začátku léčby jsou léky předepisovány v dávkách přibližně 2krát nižších než

než u pacientů středního věku. Poté se postupným zvyšováním dávky ustavuje individuální tolerance léku. Po dosažení terapeutického účinku se dávka sníží na udržovací dávku (zpravidla je nižší než dávka předepsaná pacientům středního věku).

Pokud je to možné, je třeba se vyhnout perorálnímu podávání tekutin. lékové formy protože kvůli snížené zrakové ostrosti a třesu rukou mají starší pacienti potíže s jejich dávkováním.

Ve stacionárních podmínkách zdravotnický personál by měla být dána Speciální pozornost sledování včasného příjmu předepsaných léků, protože pacienti mohou zapomenout užít další dávku léku nebo si ji vzít znovu.

Při předepisování několika léků je třeba vzít v úvahu, že starší věk- rizikový faktor pro nebezpečné lékové interakce. Dávkovací režim by měl vycházet ze zkušeností, znalostí změn farmakokinetiky, povahy onemocnění a fyziologického stavu orgánů a tkání zapojených do adsorpce, distribuce, metabolismu a vylučování léčiv.

Během kojení je někdy potřeba brát léky. Mohu nadále kojit své dítě? Odpovídá doktor Komarovský.

Léky užívané kojící matkou mohou přecházet do mateřského mléka, což je třeba vzít v úvahu během léčby.

Kojení při užívání léků (doporučení WHO/UNICEF, 2001)

Drogy	Riziko pro zdraví dítěte/potenciál kojení
Protinádorové léky (cytostatika, imunosupresiva)	Krmení je kontraindikováno
Antithyroidní léky	Krmení je kontraindikováno
Radioaktivní látky	Krmení je kontraindikováno
Lithiové přípravky	Krmení je kontraindikováno
Diuretika obsahující thiazid
Chloramfenikol, tetracyklin, chinolonová antibiotika, většina makrolidových antibiotik
Sulfonamidy	V krmení lze pokračovat, přičemž je třeba mít na paměti možnost vzniku žloutenky
Analgetika a antipyretika (paracetamol, ibuprofen)
Erythromycin, antibiotika skupina penicilinů	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Antituberkulotika (kromě rifabutinu a para-aminosalicylátu)	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Antihelmintika(kromě metronidazolu, tinidazolu, dihydroemetinu, primachinu)	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Antimykotika (kromě flukonazolu, griseofulvinu, ketokonazolu, intrakonazolu)	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Bronchodilatancia	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Glukokortikosteroidy	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Antihistaminika	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Antacida	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Antidiabetické léky	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Antihypertenziva	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Digoxin	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat
Výživové doplňky (jód, vitamíny, mikroelementy)	Bezpečné v normálních dávkách, krmení může pokračovat

Užívání léků je po konzultaci s lékařem!

Pozor: neexistují žádná univerzální pravidla pro užívání léků kojícími matkami. Na základě toho musí být užívání jakýchkoli léků kojící matkou dohodnuto s lékařem!

Dva velmi názorné příklady:

• antialergická antihistaminika jsou během kojení bezpečná, ale lék clemastin (tavegil) je přísně kontraindikován;
• antibiotika makrolidové skupiny se během kojení nedoporučují, ale použití nejznámějšího léku této skupiny, erytromycinu, je zcela přijatelné.

Olesya Butuzova, pediatr:„Je velmi důležité pochopit, že jakákoli samoléčba je nepřijatelná. Dokonce i vitamíny, které většina kojících matek vnímá jako bezpečné pilulky, mohou být škodlivé, pokud se berou nekontrolovaně. Pamatujte, že pokud kojíte, jakýkoli lék, včetně vitamínů, bylinek a doplňků stravy, musí předepsat lékař!“

Expert: Olesya Butuzova, dětská lékařka
Evgeny Komarovsky, pediatr

Fotografie použité v tomto materiálu patří webu shutterstock.com

Odeslat svou dobrou práci do znalostní báze je jednoduché. Použijte níže uvedený formulář

Studenti, postgraduální studenti, mladí vědci, kteří využívají znalostní základnu ve svém studiu a práci, vám budou velmi vděční.

Vloženo na http://www.allbest.ru

Vloženo na http://www.allbest.ru

Úvod

Otázky farmakoterapie v těhotenství a při kojení jsou velmi aktuální. Značný počet těhotenských komplikací, ale i extragenitálních onemocnění. vyskytující se při něm, vyžadují medikamentózní terapii, často vícesložkovou. Totéž platí pro období laktace.

Přitom řada praktických lékařů a lékařů úzkých odborností si vůbec neuvědomuje nebezpečí některých léků pro těhotnou ženu, její plod a kojené dítě. Lékárníci také často vydávají léky, aniž by brali výše uvedené v úvahu. Důsledky takových unáhlených akcí mohou být negativní. Mělo by se stát neměnným pravidlem pro lékaře jakékoli specializace a lékárníky (lékárníky) před předepsáním (prodejem) jakéhokoli léku ženě v reprodukčním věku, nezapomeňte objasnit přítomnost nebo nepřítomnost těhotenství nebo kojení. Těhotenství je specifický stav ženy, který vyžaduje zvýšenou opatrnost při předepisování léků. Rovnováha mezi mírou rizika a potenciálním přínosem předepisování léku je hlavním problémem farmakoterapie v těhotenství.

1. Užívání léků v těhotenství

Zvláštnosti souvisí s tím, že léky (dále jen léky) působí na plod, placentu, ženu. Placenta má omezenou propustnost. V závislosti na tom lze léčivé látky rozdělit do tří skupin:

1) nepronikají placentou, a proto nezpůsobují přímé poškození plodu;

2) pronikání placentou, ale bez námahy škodlivý vliv k ovoci;

3) pronikání placentou a hromadění ve tkáních plodu, a proto hrozí poškození plodu.

Většina léků proniká do placenty díky difúzi a (nebo) aktivnímu transportu.

Rychlost šíření závisí na řadě faktorů:

1) Molekulová hmotnost: méně než 500 D snadno projde, více než 1000 D nepronikne placentární bariérou.

2) Rychlost toku krve placentou: čím vyšší je rychlost toku krve, tím rychleji se lék dostane do těla plodu.

3) Vazba na bílkoviny: čím vyšší je procento vazby na bílkoviny, tím méně proniká do placenty.

4) Zdravotní stav ženy: Propustnost placenty je vyšší při hypoxii, toxikóze těhotenství, endokrinní poruchy, stresové situace.

5) Propustnost se zvyšuje s kouřením a pitím alkoholu. Mohou pronikat svalová relaxancia, pro které je propustná.

2. Zásady farmakoterapie u těhotných žen

Rozšířené používání léků k léčbě těhotných žen se stalo objektivní realitou, determinovanou jak zhoršováním zdravotního stavu žen v plodném věku, tak zvyšujícím se věkem prvorodiček. Rozlišují se následující: jsou běžné principy farmakoterapie pro těhotné ženy:

2) Vyhněte se předepisování léků v prvních 6-8 týdnech těhotenství.

3) První 3-4 měsíce léčby drogami je třeba se vyvarovat nebo je provádět s extrémní opatrností.

4) K léčbě drogami by měly být použity následující léky:

a) méně pravděpodobné pronikání do placenty

b) méně kumulativní

c) nemají embryo-, terato-, fetotoxické účinky.

5) Potenciální přínos musí převážit možnou újmu, kterou může lék způsobit ženě nebo plodu

Riziko patologické změny záleží na:

1. Povaha, vlastnosti, dávkování léčiv

2. Věk ženy

3. Délka těhotenství

Existuje několik kritických období, ve kterých je zaznamenána největší citlivost embrya na léky.

Doba implantace (7-14 dní) - implantace embrya do stěny dělohy

Placentační období (3-4 týdny) – tvoří se placenta

Obdobím hlavní organogeneze (5-6 týdnů) je tvorba orgánů a systémů.

3. Koncepce embryotoxických, teratogenních a fetotoxických účinků

1. Embryotoxický účinek léky - negativní účinek látky na zygotu a blastocystu umístěnou v lumen vejcovodů nebo v dutině děložní. Nejčastěji je výsledkem tvorba hrubých malformací, což vede k ukončení těhotenství, často se vyskytuje hypoxie plodu, někdy smrt a u matky - toxikóza těhotných žen (preeklampsie), spontánní potrat.

Embryotoxická expozice je charakterizována jako intrauterinní smrt v raných fázích vývoje embrya (první týdny). Podle zásady „všechno nebo nic“.

Mají embryotoxický účinek

hormony (například estrogeny),

cytostatika (antimetabolity – inhibují některé biochemické procesy kriticky nutné pro proliferaci maligních nádorové buňky, tedy pro proces dělení, mitózy, replikace DNA, která ovlivňuje i dělící se buňky embrya),

· barbituráty,

· sulfa léky,

antibiotika (inhibují syntézu bílkovin),

· nikotin.

· Hormonální antikoncepce je velmi nebezpečná. Měly by být vysazeny nejméně 6 měsíců před plánovaným těhotenstvím.

2. Teratogenní účinek - schopnost léků způsobit malformace plodu. Vyskytuje se přibližně od 2 do 16 týdnů (v období nejintenzivnější diferenciace tkání).

Teratogenní účinek závisí na řadě okolností:

1. Gestační věk. Nejzávažnější defekty, neslučitelné se životem, vznikají škodlivými účinky v raných fázích embryogeneze (prvních 56 dnů). Zahrnují hrubé poruchy ve vývoji mozku, kardiovaskulárního systému a gastrointestinálního traktu. Teratogenní látka může na konci tohoto období způsobit méně závažné vady, často slučitelné se životem (defekty srdce, končetin, genitální oblasti), ale zneschopňuje člověka. Po 8 gestačních týdnech, kdy je diferenciace orgánů a tkání v podstatě dokončena, ale pokračuje vývoj centrálního nervového systému a reprodukčního traktu, nesrůstá horní ret a patra, požití teratogenní látky ženou způsobuje drobné morfologické defekty, jako je rozštěp patra nebo rtu, defekty prstů a reprodukčního traktu.

2. Velká důležitost má velikost dávky a dobu užívání teratogenu.

3. Teratogenezi usnadňuje dysfunkce vylučovacích orgánů (játra a ledviny).

Existuje skupina léčivých látek, které jsou prokazatelně teratogenní a jejichž použití u těhotných žen je nepřijatelné.

Tyto zahrnují:

vysoké dávky vitaminu A - rozštěp patra,

· difenin - antikonvulzivum, antiarytmikum a myorelaxans (stabilizace neuronálních membrán těla nervové buňky, axonů a v oblasti synapse) - mentální retardace, mikrocefalie, zkrácení falangy prstů,

· androgeny,

anorektické léky,

· protinádorová,

· antiepileptika,

· antiestrogeny (klomifen citrát, tamoxifen) - Downův syndrom, malformace nervového systému

· antimalarika,

· nepřímá antikoagulancia,

· gestageny,

· tetracyklin - teratogenní účinek, možné deformace.

· antagonisté kyseliny listové - trimethoprim, pyremethamin, jejich kombinované léky (biseptol, bactrim) - hydrocefalus

· cytostatika,

alkohol - 2 % všech teratogenních účinků (přispívá k výskytu alkoholového syndromu, růstové deficity, zhoršené koordinace pohybů, podvýživy plodu.)

· Podezření: sulfonamidy, glukokortikoidy. diazepam

3. Fetotoxický účinek- narušení jakékoli funkce plodu v důsledku působení léků na plod. Od 4 měsíců do konce těhotenství.

Poskytnout:

· anaprilin-bradykardie plodu

Morfinová deprese dýchacího centra

· aminoglykosidy (streptomycin, gentamicin, amikacin – váží se na podjednotku 30S bakteriálních ribozomů a narušují biosyntézu bílkovin v ribozomech, čímž způsobují narušení toku genetické informace v buňce). Aminoglykosidy procházejí placentou a mohou mít nefrotoxické účinky na plod a ototoxicitu. Existují zprávy o rozvoji nevratné oboustranné vrozené hluchoty.

· tyreostatika (thiamazol, jodové přípravky) - vrozená struma, hypotyreóza

· chloramfenikol – snížení počtu leukocytů, anémie.

4. Klasifikace léčiv podle míry rizika teratogenního účinku

těhotenství teratogenní farmakoterapie

Na základě údajů získaných u lidí a ve větší míře u zvířat jsou léky klasifikovány podle stupně rizika pro plod. Existuje velké množství klasifikací, uvedu ty hlavní.

Kategorie B: experimentální studie neodhalily teratogenní účinek nebo nebyly zjištěny komplikace pozorované u zvířat u dětí, jejichž matky užívaly léky zařazené do této skupiny (inzulín, metronidazol);

Kategorie C: u zvířat byly zjištěny teratogenní nebo embryotoxické účinky léčiva, nebyly provedeny žádné kontrolované studie nebo účinek léčiva nebyl studován (isoniazid, fluorochinolony, gentamicin, antiparkinsonika, antidepresiva);

Kategorie X: byl prokázán teratogenní účinek léků této skupiny, jejich užívání je kontraindikováno před a během těhotenství (isotretinoin, karbamazepin, streptomycin). Je prokázáno, že léky kategorie X neposkytují dostatečný terapeutický účinek a riziko jejich použití převažuje nad přínosem.

Léky jsou také klasifikovány takto:

1. Vysoké riziko (100%).

2. Významné riziko (až 10 týdnů) – vyvolání potratu a/nebo malformací

3. Mírné riziko – zřídka, pouze v predisponujících situacích.

Rizikové podmínky:

1. Přijetí v 1. trimestru těhotenství

2. Věk<17 или >35 let

3. Předepisování vysokých dávek.

6. Hlavní klinické formy toxikózy u těhotných žen. Výběr léků pro farmakoterapii.

Nemoci, které se vyskytují během těhotenství a zastaví se, když skončí.

Definitivní důvody, proč se toxikóza vyvíjí během těhotenství, nebyly stanoveny. Bylo předloženo několik etiopatogenetických teorií, mezi které patří:

· neurogenní (je spojen se zvýšeným psycho-emocionálním stresem, neklidným osobním životem atd.)

· humorální (podle ní je časná toxikóza považována za odraz různých hormonální nerovnováha);

· reflex (když je jeden orgán patologický, dochází k podráždění jeho nervových drah, což vede k patologickým impulsům, provázeným různými klinickými projevy).

Klasifikace:

1. časná toxikóza - prvních 20 týdnů

2. pozdní toxikóza - po 30 týdnech

Toxikóza na začátku těhotenství obvykle rozděleny do dvou velké skupiny- Ty se vyskytují často a zřídka.

Mezi první patří zvracení těhotných žen, slinění a druhé - dermatitida, žloutenka, bronchiální astma a další projevy.

Zvracení těhotných žen je jednou z nejčastějších klinických forem časné toxikózy. Má epizodickou povahu, nezpůsobuje prudké narušení zdraví a nevyžaduje léčbu.

U 10 % se symptomy zvyšují: zvracení denně nebo několikrát denně. Hlavní hypotéza: narušení nervové a endokrinní regulace.

Bylinné sedativa - kozlík lékařský atd.,

Trankvilizéry: diazepam normalizuje centrální nervový systém, zlepšuje spánek a pomáhá eliminovat příznaky.

V těžkých případech se přidávají antiemetika: etaprazin, droperidol. Metoklopramid je kontraindikován.

V případě potřeby použijte! Nepijte v kurzech!

Splenin normalizuje detoxikační funkci jater.

Vitamíny skupiny B, kyselina askorbová.

Korekce metabolismu voda-sůl: Ringer-Lockeovy roztoky, chlorid sodný. 5 % roztok glukózy. U těžké toxikózy až 2,5-3 litrů.

Parenterální výživa: proteinové přípravky, tukové emulze. Dokud zvracení nepřestane.

Pozdní toxikóza nebo onStóza

charakterizované výskytem otoků, bílkovin v moči, přírůstkem hmotnosti více než 300 gramů za týden a krevním tlakem vyšším než 130/100. Jak závažnější příznaky, tím závažnější je stav těhotné ženy. Léčba gestózy se provádí na základě konkrétní situace a její závažnosti.

Klinické projevy:

1. Hydrops těhotných žen (edém) - hromadění tekutiny v důsledku poruch metabolismu voda-elektrolyt. Znamení: rychlý nárůst tělesné hmotnosti >300 g za týden.

2. Nefropatie:

b) proteinurie.

c) hypertenze.

Příčiny: generalizovaný vaskulární vazospasmus, který vede k poruše cirkulace dělohy a hypoxii plodu; snížená cerebrální cirkulace a krevní oběh.

3. Preeklampsie - stav způsobený cévní mozkovou příhodou (otok mozku, zvýšený nitrolební tlak)

Příznaky: bolest hlavy, rozmazané vidění.

4. Eklampsie - rozvoj záchvatů. Komplikace: Smrt plodu. mrtvice, selhání jater nebo ledvin.

Léčba:

1. Omezte objem spotřebované vody – ne více než 1 l/den.

2. Omezení soli<5 г.

3. Hypertonický roztok glukózy, vit. C, kokarboxyláza.

4. Léky posilující cévní stěnu - ascorutin, glukonát vápenatý.

5. Při nefropatii diuretika: thiazidy-hypotiazid, furosemid 25 mg/den 3-4 dny, pauza + KCl.

Léčba nefropatie se jednoznačně provádí v nemocnici:

1. Bylinné sedativní léky.

2. Uklidňující prostředky.

3. Magnéziová terapie podle Brovkina: magnézium 25% roztok 20 ml + novokain = každých 4-6 hodin (ne více než 24 g/den).

4. Vazodilatátory intravenózně: dibazol, aminofylin, no-spa.

5. Pokud je neúčinný: nifedipin, injekce hydrolasinu.

6. Pro dlouhodobou terapii: dopegit, pindolol (visket), prazosin, nifedipin NOT ACEI, BRAT-2

7. V těžkých případech - diuretika: Lasix, mannitol.

8. Léky posilující cévní stěnu.

Léčba preeklampsie:

1. Hospitalizace v intenzivní péči.

2. Utišující prostředky - diazepam.

3. Neuroleptika - droperidol.

4. Glukóza 40 %.

5. viz léčba nefropatie od bodu 3.

Léčba eklampsie:

1. viz body 1-3 výše.

2. IV hydroxybutyrát ke zmírnění záchvatů.

3. krátkodobá inhalace fotorotanu + oxidu dusnatého1 + kyslíku.

4. hypotenzní: aminofylin, dibazol, azomethonium.

5. těžká hypertenze -> řízená hypotenze pomocí arfonády, hygronia.

6. korekce metabolických reakcí: směs glukóza-novokain, vitamíny.

7. zlepšení mikrocirkulace - rheopolyglucin.

8. diuretika - Lasix, mannitol, nitrožilní albumin.

9. gemodéza.

7. Hlavní poruchy kontraktilní funkce dělohy: typy a klinický význam. Farmakoterapeutická charakteristika léků používaných ke korekci kontraktilní funkce myometria.

Publikováno na Allbest.ru

Podobné dokumenty

Hlavní rysy užívání léků během těhotenství. Vznik vývojových vad v období teratogenetického ukončení. Léky s vysokým stupněm pravděpodobnosti vývoje abnormalit. Užívání antibiotik během těhotenství.

abstrakt, přidáno 16.06.2014


Vlastnosti klinické farmakologie léků používaných u těhotných a kojících žen. Charakteristika farmakokinetiky v posledním trimestru. Léky a kojení. Analýza léků kontraindikovaných během těhotenství.

prezentace, přidáno 29.03.2015


Antifungální léky, jejich role v moderní farmakoterapii a klasifikace. Analýza regionálního trhu antimykotik. Charakteristika fungicidních, fungistatických a antibakteriálních léčiv.

práce v kurzu, přidáno 14.12.2014


Vliv epilepsie a antikonvulziv na plod. Vrozené vývojové vady dítěte. Plánování těhotenství pro epilepsii. Záchvaty jako rizikové faktory pro hrozící potrat a hypoxii plodu. Poporodní obdobíženy s epilepsií.

abstrakt, přidáno 25.11.2012


Vládní regulace v oblasti oběhu drog. Padělání léků je na dnešním farmaceutickém trhu důležitým problémem. Analýza stavu kontroly kvality léčivých přípravků v současné fázi.

práce v kurzu, přidáno 04.07.2016


anamnéza onemocnění, obecný stav a pacientova diagnóza. Farmakoterapeutický režim, farmakodynamická a farmakokinetická charakteristika užívaných léků, režim jejich použití. Klinická a laboratorní kritéria pro hodnocení efektu farmakoterapie.

anamnéza, přidáno 3.11.2009


Cíle a typy racionální farmakoterapie. Základní principy předepisování léků. Platnost a účinnost medikamentózní terapie. Charakteristika vedlejších účinků terapeutické léky v komplexu léčebných opatření.

prezentace, přidáno 15.11.2015


Koncept a hlavní příčiny autismu: genová mutace, selhání ve vývoji embrya v období od 20 do 40 dnů těhotenství. Koncept emoční chudoby. Úvod do léčebných metod autismu: užívání léků a sedativ.

prezentace, přidáno 03.06.2013


Charakteristika hlavních typů lékových interakcí: synergismus a antagonismus. Inkompatibilita léčiv v infuzních roztocích. Interakce mezi léky a jídlem. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu.

prezentace, přidáno 21.10.2013


Charakteristika následků nesprávného předepisování a užívání antimikrobiálních léků. Racionální užívání léků je hlavním klíčem k uzdravení. využití dat medicína založená na důkazech pro racionální farmakoterapii.