Ácido glutámico Depakine Chrono 500. Depakine Chrono

en blister 10 uds.; en una caja de 10 paquetes (150 y 500 mg) o en un blister de 20 unidades; Hay 5 paquetes en una caja (300 mg).

en frascos de 100 ml, completos con jeringa dosificadora; 1 juego en caja.

en frascos de 100 ml; 1 botella en una caja.

en frascos de polietileno o de vidrio oscuro de 50 o 100 unidades; 1 botella en una caja de cartón

Descripción de la forma farmacéutica.

Cápsulas: cápsulas de gelatina blanda de color rosa parduzco, con cubierta entérica; en la cápsula hay una inscripción en tinta negra “150”, “300” o “500”.

Jarabe para niños: Almíbar incoloro o ligeramente amarillento con aroma a melocotón y sabor dulce a melocotón.

Gotas para administración oral: Solución incolora o ligeramente amarillenta.

Comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada: comprimidos ovalados y biconvexos blanco, con olor a vainilla, recubierto con película, con una línea divisoria y grabado “CC3” (comprimidos de 300 mg) o “CC5” (comprimidos de 500 mg) en una cara; en sección transversal blanco.

Farmacodinamia

Inhibe la GABA transferasa y aumenta el contenido de GABA en el sistema nervioso central. GABA inhibe las descargas pre y postsinápticas y, por lo tanto, previene la propagación de la actividad convulsiva al sistema nervioso central. Además, en el mecanismo de acción del fármaco, el efecto del ácido valproico sobre los receptores GABA A, así como el efecto sobre los canales de sodio dependientes del voltaje, desempeña un papel importante. Según otra hipótesis, actúa en las zonas de los receptores postsinápticos, simulando o potenciando el efecto inhibidor del GABA. Un posible efecto directo sobre la actividad de la membrana está asociado con cambios en la conductancia del potasio. Mejora el estado mental y el estado de ánimo de los pacientes, tiene actividad antiarrítmica.

Farmacocinética

Se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad es del 100%. Comer no reduce la tasa de absorción. La C máx se determina después de 3 a 4 horas y la concentración de equilibrio se alcanza en los días 2 a 4 de tratamiento (dependiendo de los intervalos de dosificación). La concentración terapéutica en plasma es de 50 a 150 mg/l. La unión a proteínas plasmáticas es de 90 a 95% en concentraciones plasmáticas de hasta 50 mg/l y de 80 a 85% en concentraciones de 50 a 100 mg/l; con uremia, hipoproteinemia y cirrosis, se reduce la unión a proteínas. Los niveles de concentración del líquido cefalorraquídeo se correlacionan con la fracción del fármaco no unida a proteínas. El ácido valproico atraviesa la barrera placentaria y se excreta con la leche materna. Las concentraciones en la leche materna son del 1 al 10% de las concentraciones plasmáticas maternas. El fármaco sufre glucuronidación y oxidación en el hígado; Los metabolitos y el ácido valproico inalterado (1 a 3% de la dosis) se excretan por los riñones, en pequeñas cantidades, con las heces y el aire exhalado. T1/2 en sujetos sanos y con monoterapia: de 8 a 20 horas, cuando se combina con inductores de enzimas metabólicas T1/2: de 6 a 8 horas; en pacientes con insuficiencia hepática y pacientes de edad avanzada, puede prolongarse significativamente.

La forma prolongada se caracteriza por una absorción lenta, concentraciones plasmáticas más bajas (25%), pero relativamente más estables entre 4 y 14 horas.

Depakine Crono: Indicaciones

epilepsia de cualquier origen;

ataques epilépticos (incluidos los generalizados y parciales, así como en el contexto enfermedades organicas cerebro);

trastornos del carácter y del comportamiento asociados con la epilepsia;

convulsiones febriles en niños;

Síndrome maníaco-depresivo con curso bipolar que no puede tratarse con litio u otros fármacos.

Depakine Chrono: Contraindicaciones

hipersensibilidad;

disfunción grave del hígado y/o páncreas;

porfiria;

trombocitopenia grave;

diátesis hemorrágica;

embarazo (primer trimestre);

amamantamiento;

niños menores de 3 años (tabletas).

Uso durante el embarazo y la lactancia.

Durante el tratamiento, se debe proteger el embarazo.

Los experimentos con animales revelaron el efecto teratogénico del ácido valproico. La incidencia de defectos del tubo neural en los niños. nacido de mujeres que tomaron valproato en el primer trimestre del embarazo es del 1 al 2%. En este sentido, es recomendable utilizar preparados de ácido fólico.

Si una mujer embarazada ya está recibiendo el medicamento, no se debe interrumpir el tratamiento debido al riesgo de aumento de las convulsiones. El medicamento debe usarse en las dosis efectivas más bajas, evitando la combinación con otros. anticonvulsivos y, si es posible, controlar periódicamente los niveles plasmáticos del fármaco.

Durante la lactancia, el medicamento debe tomarse con precaución. Al mismo tiempo, la lactancia materna es posible, porque la concentración en la leche no excede del 1 al 10% del nivel del fármaco en el plasma sanguíneo de la madre.

Modo de empleo y dosis.

Adentro.

Cápsulas: sin masticar, independientemente de la comida, con una pequeña cantidad de líquido, 2-3 veces al día.

Almíbar y gotas: independientemente de la comida, con una pequeña cantidad de líquido, 2-3 veces al día.

Comprimidos: sin masticar, independientemente de la comida, con una pequeña cantidad de líquido, 1-2 veces al día.

Para adultos, la dosis diaria inicial es de 600 mg con un aumento gradual de la dosis cada 3 días hasta lograr un efecto clínico (desaparición de las convulsiones).

Para la monoterapia, la dosis inicial es de 5 a 15 mg/kg/día, luego la dosis se aumenta gradualmente de 5 a 10 mg/kg por semana.

La dosis diaria promedio es de aproximadamente 1000 a 2000 mg/día, es decir 20 a 30 mg/kg. Si es necesario, la dosis se aumenta hasta 2500 mg/día.

La dosis máxima es de 30 mg/kg/día (puede aumentarse si es posible controlar la concentración plasmática hasta 60 mg/kg/día).

Con terapia combinada: 10 a 30 mg/kg/día, seguido de un aumento de la dosis de 5 a 10 mg/kg por semana.

Niños que pesan más de 25 kg: la dosis diaria inicial es de 300 mg (independientemente del peso corporal), que puede aumentarse gradualmente hasta conseguir un efecto clínico (desaparición de las convulsiones) hasta 20-30 mg/kg al día. La dosis inicial en monoterapia es de 5 a 15 mg/kg/día, luego se aumenta gradualmente en 5 a 10 mg/kg por semana. La dosis máxima es de 30 mg/kg/día (puede aumentarse si es posible controlar las concentraciones plasmáticas hasta 60 mg/kg/día).

Niños que pesan entre 17 y 25 kg (tabletas), entre 7,5 y 25 kg (cápsulas, jarabe, gotas): la dosis diaria promedio en monoterapia es de 15 a 45 mg/kg, la máxima es de 50 mg/kg. Con terapia combinada: 30–100 mg/kg/día.

Dosis diarias promedio - ver tabla.

Dosis diarias promedio de Convulex ®

Peso corporal de un niño, adolescente o adulto, kg.	Dosis, mg/día	Número de cápsulas (150 mg)	Número de cápsulas o comprimidos (300 mg)	Número de cápsulas o comprimidos (500 mg)	Cantidad de almíbar, ml	numero de gotas
7,5–14	150–450	1–3			3–9	15–45
14–21	300–600	2–4	1–2		6–12	30–60
21–32	600–900	4–6	2–3		12–18	60–90
32–50	900–1500		3–5	2–3
50–90	1500–2500			3–5

A los pacientes de edad avanzada y a los pacientes con insuficiencia renal se les pueden recetar dosis más pequeñas del medicamento (se requiere una selección cuidadosa de la dosis).

Depakine Chrono: efectos secundarios

En general, Konvulex ® es bien tolerado por los pacientes. Los efectos secundarios son posibles principalmente cuando el nivel del fármaco en plasma es superior a 100 mg/l o durante la terapia combinada.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, gastralgia, anorexia o aumento del apetito, diarrea, hepatitis; raramente: estreñimiento, pancreatitis, hasta lesiones graves con desenlace fatal (en los primeros 6 meses de tratamiento, más a menudo entre las 2 y 12 semanas).

Del lado del sistema nervioso central: temblor; raramente - cambios en el comportamiento, estado de ánimo o estado mental(depresión, cansancio, alucinaciones, agresividad, estado hiperactivo, psicosis, agitación inusual, inquietud motora o irritabilidad), ataxia, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, encefalopatía, disartria, estupor, alteración de la conciencia, coma.

De los sentidos: diplopía, nistagmo, “manchas” parpadeantes ante los ojos.

De los órganos hematopoyéticos y del sistema de hemostasia: anemia, leucopenia, trombocitopenia, disminución del contenido de fibrinógeno, agregación plaquetaria y coagulación sanguínea, acompañada de prolongación del tiempo de sangrado, hemorragias petequiales, hematomas, hematomas, sangrado, etc.

Del lado del metabolismo: Pérdida o aumento de peso corporal.

Reacciones alérgicas: erupción cutanea, urticaria, angioedema, fotosensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson.

Indicadores de laboratorio: hipercreatininemia, hiperamonemia, hiperbilirrubinemia, ligero aumento de la actividad de las transaminasas "hepáticas", LDH (dependiente de la dosis).

Desde fuera sistema endocrino: dismenorrea, amenorrea secundaria, agrandamiento mamario, galactorrea.

Otros: edema periférico, caída del cabello (generalmente cesa después de suspender el medicamento).

Sobredosis

Síntomas: náuseas, vómitos, mareos, diarrea, disfunción respiratoria, hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, coma.

Tratamiento: lavado gástrico (a más tardar entre 10 y 12 horas), cita Carbón activado, hemodiálisis, diuresis forzada, soporte respiratorio y del sistema cardiovascular.

Interacción

Interacción farmacodinámica

Puede ocurrir una mayor depresión del SNC cuando se usa ácido valproico concomitantemente con etanol y otros depresores del SNC. El etanol y otros fármacos hepatotóxicos aumentan la probabilidad de desarrollar daño hepático. Los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la MAO, los antipsicóticos y otros fármacos que reducen el umbral de actividad convulsiva reducen la eficacia del ácido valproico.

Convulex ® potencia los efectos, incl. efectos secundarios, otros fármacos antiepilépticos (fenitoína, lamotrigina), antidepresivos, antipsicóticos, tranquilizantes, barbitúricos, inhibidores de la MAO, etanol. La adición de valproato al clonazepam en casos aislados puede provocar una mayor gravedad del estado de ausencia.

Interacción farmacocinética

Con el uso simultáneo de ácido valproico con barbitúricos o primidona, se observa un aumento de su concentración en el plasma sanguíneo. Aumenta la T1/2 de lamotrigina (inhibe las enzimas hepáticas, provoca una ralentización del metabolismo de lamotrigina, por lo que la T1/2 se prolonga hasta 70 horas en adultos y hasta 45-55 horas en niños). Reduce el aclaramiento de zidovudina en un 38%, mientras que su T1/2 no cambia.

Cuando se combina con salicilatos, se observa un aumento de los efectos del ácido valproico (desplazamiento de las proteínas plasmáticas). Konvulex ® potencia el efecto de los agentes antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico) y los anticoagulantes indirectos.

Cuando se combina con fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, mefloquina, el contenido de ácido valproico en el suero sanguíneo disminuye (aceleración del metabolismo).

El felbamato aumenta las concentraciones plasmáticas de ácido valproico entre un 35% y un 50% (se requiere ajuste de dosis).

El ácido valproico no induce las enzimas hepáticas y no reduce la eficacia de los anticonceptivos orales.

instrucciones especiales

Durante el tratamiento, es aconsejable controlar la actividad de las transaminasas "hepáticas", los niveles de bilirrubina, los patrones de sangre periférica, las plaquetas, el estado del sistema de coagulación sanguínea y la actividad de la amilasa cada 3 meses (especialmente cuando se combina con otros medicamentos antiepilépticos).

En pacientes que reciben otros fármacos antiepilépticos, el cambio a ácido valproico debe realizarse gradualmente, alcanzando una dosis clínicamente eficaz después de 2 semanas, luego es posible la retirada gradual de otros fármacos antiepilépticos. En pacientes no tratados con otros fármacos antiepilépticos, se debe alcanzar una dosis clínicamente eficaz después de 1 semana.

Riesgo de desarrollo efectos secundarios del hígado aumenta durante la terapia anticonvulsivante combinada y en niños.

Durante el período de tratamiento, es necesario abstenerse de actividades potencialmente activas. especies peligrosas actividades que requieren mayor concentración y velocidad de reacciones psicomotoras.

No se permiten bebidas que contengan etanol.

Antes Intervención quirúrgica necesario análisis general sangre (incluido el recuento de plaquetas), determinación del tiempo de sangrado, parámetros del coagulograma.

Si se presentan síntomas de abdomen “agudo” durante el tratamiento antes Intervención quirúrgica Se recomienda determinar el nivel de amilasa en sangre para excluir pancreatitis aguda.

Durante el tratamiento, se debe tener en cuenta la posible distorsión de los resultados de los análisis de orina en la diabetes mellitus (debido a un aumento en el contenido de productos cetogénicos) y los indicadores de la función tiroidea.

Si se desarrolla algún efecto secundario grave y agudo, debe comentar inmediatamente con su médico la conveniencia de continuar o suspender el tratamiento.

Para reducir el riesgo de desarrollar síntomas dispépticos, es posible tomar antiespasmódicos y agentes envolventes.

El cese abrupto de tomar Convulex® puede provocar un aumento de ataques de epilepcia.

Composición y forma de lanzamiento.

Depakine® crono, 300 mg

• ingredientes activos: valproato de sodio - 199,8 mg; ácido valproico - 87 mg;
• excipientes: metilhidroxipropilcelulosa 4000 mPa s (hipromelosa) - 105,6 mg; etilcelulosa (20 mPa·s) - 7,2 mg; sacarinato de sodio - 6 mg; dióxido de silicio coloidal hidratado - 32,4 mg; metilhidroxipropilcelulosa 6 mPa s (hipromelosa) - 4,8 mg; Dispersión de poliacrilato al 30% - 16 mg; macrogol 6000 - 4,8 mg; talco - 4,8 mg; dióxido de titanio - 0,8 mg.

Depakine® crono, 500 mg

Comprimidos recubiertos con película de acción prolongada - 1 comprimido:

• ingredientes activos: valproato de sodio - 333 mg; ácido valproico - 145 mg;
• excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro - 4 mg; metilhidroxipropilcelulosa 4000 mPa s (hipromelosa) - 176 mg; etilcelulosa (20 mPa·s) - 12 mg; sacarinato de sodio - 10 mg; dióxido de silicio coloidal hidratado - 50 mg; metilhidroxipropilcelulosa 6 mPa·s (hipromelosa) - 7,2 mg; Dispersión de poliacrilato al 30% - 24 mg; macrogol 6000 - 7,2 mg; talco - 7,2 mg; dióxido de titanio - 1,2 mg.

Comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada, 300 mg. 50 tabletas cada una en frasco de polipropileno, cerrado con tapón de PE, con desecante. 2 onzas colocado en una caja de cartón.

Comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada, 500 mg. 30 comprimidos cada uno. en frasco de polipropileno, cerrado con tapón de PE, con desecante. 1 fl. colocado en una caja de cartón.

Descripción de la forma farmacéutica.

Comprimidos oblongos, recubiertos con película, de color casi blanco, ranurados por ambas caras.

efecto farmacológico

Antiepiléptico, anticonvulsivo, normotímico.

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad del valproato de sodio y del ácido valproico cuando se toman por vía oral es cercana al 100%.

Cuando se toma el medicamento Depakine® crono 500 mg a una dosis de 1000 mg/día, la Cmin en plasma es (44,7 ± 9,8) μg/ml y la Cmax en plasma es (81,6 ± 15,8) μg/ml. El Tmax es de 6,58 ± 2,23 horas y el Css se alcanza a los 3 a 4 días de uso regular del fármaco.

El rango terapéutico promedio para las concentraciones séricas de ácido valproico es de 50 a 100 mg/L. Si existe una necesidad justificada de alcanzar concentraciones más altas en el plasma sanguíneo, se debe sopesar cuidadosamente la relación entre el beneficio esperado y el riesgo de efectos secundarios, especialmente los que dependen de la dosis. en concentraciones superiores a 100 mg/l se espera un aumento de los efectos secundarios, incluido el desarrollo de intoxicación. A concentraciones plasmáticas superiores a 150 mg/l, se requiere una reducción de la dosis del fármaco.

Distribución

Vd depende de la edad y suele ser de 0,13 a 0,23 l/kg o en humanos joven- 0,13–0,19 l/kg.

La unión a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es alta (90-95%), dependiente de la dosis y saturable. En pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal y hepática, la conexión con las proteínas del plasma sanguíneo disminuye. En la insuficiencia renal grave, la concentración de la fracción libre (terapéuticamente activa) del ácido valproico puede aumentar hasta 8,5 a 20%.

Con hipoproteinemia, la concentración total de ácido valproico (libre + fracción unida a proteínas plasmáticas) puede no cambiar, pero puede disminuir debido a un aumento en el metabolismo de la fracción libre (no unida a proteínas plasmáticas) de ácido valproico.

El ácido valproico penetra en el líquido cefalorraquídeo y en el cerebro. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es el 10% de la concentración correspondiente en el suero sanguíneo.

El ácido valproico penetra la leche materna madres lactantes. Cuando se alcanza el Css de ácido valproico en el suero sanguíneo, su concentración en la leche materna oscila entre el 1 y el 10% de su concentración en el suero sanguíneo.

Metabolismo

El metabolismo se produce en el hígado mediante glucuronidación, así como oxidación beta, omega y omega1. Se han identificado más de 20 metabolitos; los metabolitos después de la oxidación omega tienen un efecto hepatotóxico.

El ácido valproico no tiene un efecto inductor sobre las enzimas que forman parte del sistema metabólico del citocromo P450: a diferencia de la mayoría de los demás fármacos antiepilépticos, el ácido valproico no afecta el grado de su propio metabolismo ni el metabolismo de otras sustancias, como los estrógenos, los progestágenos y anticoagulantes indirectos.

Eliminación

El ácido valproico se excreta principalmente por los riñones después de la conjugación con el ácido glucurónico y la beta-oxidación. Menos del 5% del ácido valproico se excreta sin cambios por los riñones.

El aclaramiento plasmático del ácido valproico en pacientes con epilepsia es de 12,7 ml/min.

La T1/2 es de 15 a 17 horas. Cuando se combinan con fármacos antiepilépticos que inducen las enzimas microsomales hepáticas, el aclaramiento plasmático del ácido valproico aumenta y la T1/2 disminuye, el grado de su cambio depende del grado de inducción de las enzimas microsomales hepáticas por otros antiepilépticos. drogas. Valores T1/2 en niños mayores de 2 años un mes de edad cercanas a las de los adultos.

En pacientes con enfermedades hepáticas, aumenta la T1/2 del ácido valproico. En caso de sobredosis se observó un aumento de T1/2 hasta las 30 horas. Sólo la fracción libre de ácido valproico en la sangre (10%) está sujeta a hemodiálisis.

Características de la farmacocinética durante el embarazo.

Con un aumento del Vd de ácido valproico en el tercer trimestre del embarazo, aumenta su aclaramiento renal y hepático. En este caso, a pesar de tomar el medicamento en una dosis constante, es posible una disminución de las concentraciones séricas de ácido valproico. Además, durante el embarazo, la conexión del ácido valproico con las proteínas del plasma sanguíneo puede cambiar, lo que puede provocar un aumento en el contenido de la fracción libre (terapéuticamente activa) del ácido valproico en el suero sanguíneo.

En comparación con la forma con cubierta entérica, la forma de liberación prolongada en dosis equivalentes se caracteriza por lo siguiente:

• falta de retraso en la absorción después de la administración;
• absorción prolongada;
• biodisponibilidad idéntica;
• un valor de Cmax más bajo (aproximadamente un 25 % de disminución en la Cmax), pero con una fase de meseta más estable de 4 a 14 horas después de la administración;
• más correlación lineal entre la dosis y la concentración plasmática del fármaco.

Farmacodinamia

Medicamento antiepiléptico que tiene un efecto sedante y relajante muscular central.

Muestra actividad antiepiléptica en varios tipos epilepsia. El principal mecanismo de su acción parece estar asociado con el efecto del ácido valproico sobre el sistema GABAérgico: un aumento del contenido de GABA en el sistema nervioso central y la activación de la transmisión GABAérgica.

Indicaciones para el uso

Adultos

• tratamiento de las crisis epilépticas parciales: crisis parciales con o sin generalización secundaria (en monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos);
• Tratamiento y prevención de los trastornos afectivos bipolares.

• tratamiento de las crisis epilépticas generalizadas: clónicas, tónicas, tónico-clónicas, crisis de ausencia, mioclónicas, atónicas; Síndrome de Lennox-Gastaut (en monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos);
• Tratamiento de las crisis epilépticas parciales: crisis parciales con o sin generalización secundaria (en monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos).

Contraindicaciones de uso

• hipersensibilidad al valproato de sodio, ácido valproico, valproato semisódico, valpromida o cualquiera de los componentes del fármaco;
• hepatitis aguda;
• hepatitis crónica;
• antecedentes de enfermedad hepática grave (especialmente hepatitis inducida por fármacos) en el paciente y sus parientes consanguíneos cercanos;
• daño hepático severo con resultado fatal cuando se usa ácido valproico en parientes consanguíneos cercanos del paciente;
• disfunción grave del hígado o páncreas;
• porfiria hepática;
• enfermedades mitocondriales establecidas causadas por mutaciones en el gen nuclear que codifica la enzima mitocondrial γ-polimerasa (POLG), por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher y enfermedades sospechadas debido a defectos (POLG), en niños menores de 2 años (se aplica al uso de formas de dosificación del medicamento Depakine ®, que están destinadas a ser utilizadas por niños);
• combinación con mefloquina;
• combinación con preparaciones de hierba de San Juan;
• niños menores de 6 años (riesgo de que los comprimidos entren en el tracto respiratorio al ingerirlos).

Con precaución: antecedentes de enfermedades del hígado y del páncreas; el embarazo; enzimopatías congénitas; inhibición de la hematopoyesis de la médula ósea (leucopenia, trombocitopenia, anemia); insuficiencia renal (se requiere ajuste de dosis); hipoproteinemia; pacientes que toman múltiples anticonvulsivos (debido al mayor riesgo de daño hepático); uso simultáneo de medicamentos que provocan convulsiones o reducen el umbral convulsivo, como antidepresivos tricíclicos, ISRS, derivados de fenotiazina, derivados de butirofenona, cloroquina, bupropión, tramadol (riesgo de provocar convulsiones); uso simultáneo de antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos, benzodiazepinas (posibilidad de potenciar sus efectos); uso simultáneo de fenobarbital, primidona, fenitoína, lamotrigina, zidovudina, felbamato, olanzapina, propofol, aztreonam, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes indirectos, cimetidina, eritromicina, carbapenémicos, rifampicina, nimodipina, rufinamida (especialmente en niños), inhibidores de la proteasa (lopinavir, ritonavir), colestiramina (debido a interacciones farmacocinéticas a nivel del metabolismo o comunicación con las proteínas plasmáticas, es posible cambiar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos y/o ácido valproico); uso simultáneo de carbamazepina (riesgo de potenciar los efectos tóxicos de la carbamazepina y reducir las concentraciones plasmáticas de ácido valproico), topiramato o acetazolamida (riesgo de desarrollar encefalopatía); deficiencia existente de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) tipo II (mayor riesgo de desarrollar rabdomiólisis al tomar ácido valproico).

Uso durante el embarazo y los niños.

El medicamento Depakine® Chrono no debe usarse en niños y mujeres adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas, a menos que otros métodos de tratamiento sean ineficaces o no sean tolerados por el paciente. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a una paciente que planea un embarazo a un tratamiento alternativo apropiado antes de la concepción, si es posible.

Riesgo asociado al desarrollo de crisis epilépticas durante el embarazo. Durante el embarazo, el desarrollo de ataques epilépticos tónico-clónicos generalizados y el estado epiléptico con desarrollo de hipoxia pueden suponer un riesgo particular tanto para la madre como para el feto debido a la posibilidad de muerte.

Riesgo asociado al uso de Depakine® Chrono durante el embarazo. Los estudios experimentales de toxicidad reproductiva realizados en ratones, ratas y conejos han demostrado que el ácido valproico es teratogénico.

Malformaciones congénitas. Los datos clínicos disponibles han demostrado una mayor incidencia de malformaciones menores y graves, en particular defectos congénitos del tubo neural, deformidades craneofaciales, malformaciones de las extremidades y del sistema cardiovascular, hipospadias y malformaciones múltiples que afectan diferentes sistemasórganos, en niños nacidos de madres que tomaron ácido valproico durante el embarazo, en comparación con su frecuencia cuando tomaron otros medicamentos antiepilépticos durante el embarazo. Así, el riesgo de defectos de nacimiento el desarrollo en niños nacidos de madres con epilepsia que recibieron monoterapia con ácido valproico durante el embarazo fue de aproximadamente 1,5; 2.3; 2,3 y 3,7 veces mayor en comparación con la monoterapia con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y lamotrigina, respectivamente.

Los datos de un metanálisis que incluyó estudios de registro y de cohortes mostraron que la incidencia de malformaciones congénitas en niños nacidos de madres con epilepsia que recibieron monoterapia con ácido valproico durante el embarazo fue del 10,73% (IC 95%: 8,16-13,29). Este riesgo es mayor que el riesgo del 2 al 3% de malformaciones congénitas mayores en la población general. Este riesgo depende de la dosis, pero no es posible establecer una dosis umbral por debajo de la cual no exista dicho riesgo.

Mental y desarrollo fisico. Se ha demostrado que la exposición prenatal al ácido valproico puede tener efectos adversos en el desarrollo físico y mental de los niños expuestos. Este riesgo parece depender de la dosis, pero no es posible establecer una dosis umbral por debajo de la cual no exista tal riesgo. No se ha establecido el período gestacional exacto para el riesgo de desarrollar estos efectos, y el riesgo es posible durante todo el embarazo. Los estudios de niños en edad preescolar expuestos en el útero al ácido valproico han demostrado que entre el 30% y el 40% de esos niños tenían retrasos tempranos en el desarrollo (incluidos retrasos en aprender a caminar y desarrollo del habla), así como capacidades intelectuales más bajas, habilidades lingüísticas deficientes (habla propia y comprensión del lenguaje) y problemas de memoria.

Las puntuaciones del cociente intelectual (CI) medidas en niños de 6 años con antecedentes de exposición prenatal al valproato fueron en promedio de 7 a 10 puntos más bajas que las medidas en niños con exposición prenatal a otros fármacos antiepilépticos. Aunque no se puede descartar el papel de otros factores que podrían afectar negativamente el desarrollo intelectual de los niños expuestos al ácido valproico en el útero, está claro que en estos niños el riesgo de deterioro intelectual puede ser independiente del coeficiente intelectual materno. Los datos sobre los resultados a largo plazo son limitados. Hay evidencia de que los niños expuestos al ácido valproico en el útero tienen aumento del riesgo desarrollo de un espectro de trastornos del autismo (un riesgo aproximadamente 3 veces mayor), incluido el autismo infantil (un riesgo aproximadamente 5 veces mayor). La evidencia limitada sugiere que los niños expuestos al ácido valproico en el útero tienen más probabilidades de desarrollar un trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

Monoterapia con ácido valproico y terapia de combinación que contienen ácido valproico se asocian con resultados adversos en el embarazo, pero se ha informado que la terapia antiepiléptica combinada que contiene ácido valproico se asocia con más alto riesgo resultado adverso del embarazo en comparación con la monoterapia con ácido valproico (es decir, el riesgo de desarrollar trastornos en el feto es menor cuando se usa ácido valproico en monoterapia).

Los factores de riesgo de malformaciones fetales son una dosis superior a 1.000 mg/día (sin embargo, una dosis menor no elimina este riesgo) y la combinación de ácido valproico con otros anticonvulsivos.

En relación con lo anterior, el medicamento Depakine® Chrono no debe usarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil a menos que sea absolutamente necesario, es decir, su uso sólo es posible en situaciones en las que otros fármacos antiepilépticos son ineficaces o el paciente no los tolera.

La cuestión de la necesidad de usar el medicamento Depakine® Chrono o la posibilidad de rechazar su uso debe resolverse antes de comenzar a usar el medicamento o revisarse si una mujer que toma el medicamento Depakine® Chrono está planeando un embarazo.

Se debe informar a las mujeres sobre la necesidad de planificar el embarazo y controlar su progreso.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Depakin® Chrono.

Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de ácido valproico durante el embarazo.

Si una mujer está planeando un embarazo o le han diagnosticado un embarazo, se debe reevaluar la necesidad de tratamiento con ácido valproico según la indicación (ver más abajo):

• si está indicado trastorno bipolar, se debe considerar la interrupción del tratamiento con ácido valproico;
• cuando está indicada la epilepsia, la cuestión de continuar el tratamiento con ácido valproico o su interrupción se decide después de reevaluar la relación beneficio-riesgo. Si, tras reevaluar el balance beneficio-riesgo, aún es necesario continuar el tratamiento con Depakine® Chrono durante el embarazo, se recomienda utilizarlo en la dosis diaria mínima eficaz, dividida en varias tomas. Cabe señalar que durante el embarazo, es más preferible utilizar formas farmacéuticas de liberación prolongada del medicamento.

Si es posible, incluso antes del embarazo, también se debe empezar a tomar ácido fólico (a una dosis de 5 mg/día), porque El ácido fólico puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural. Sin embargo, los datos disponibles actualmente no avalan su efecto preventivo frente a las malformaciones congénitas provocadas por el ácido valproico. Se deben realizar diagnósticos prenatales especiales de forma continua (incluso en el tercer trimestre del embarazo) para identificar posibles defectos en la formación del tubo neural u otras malformaciones del feto, incluida una ecografía detallada.

Antes del parto. Antes del parto, la madre debe someterse a pruebas de coagulación, en particular recuento de plaquetas, concentración de fibrinógeno y tiempo de coagulación (aPTT).

Riesgo para los recién nacidos. Se han notificado casos aislados de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se asocia con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o niveles reducidos de otros factores de coagulación. También se ha informado del desarrollo de afibrinogenemia, que podría ser fatal. Este síndrome hemorrágico Debe distinguirse de la deficiencia de vitamina K causada por el fenobarbital y otros inductores de las enzimas hepáticas microsomales.

Por tanto, en los recién nacidos cuyas madres fueron tratadas con ácido valproico durante el embarazo se deben realizar pruebas de coagulación (determinación del número de plaquetas en sangre periférica, concentración plasmática de fibrinógeno, factores de coagulación y coagulograma).

Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico durante el tercer trimestre del embarazo.

Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico durante el embarazo.

En los recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico en el último trimestre del embarazo, puede aparecer síndrome de abstinencia (en particular, aparición de agitación, irritabilidad, hiperreflexia, temblores, hipercinesia, alteraciones). tono muscular, temblores, convulsiones y dificultad para alimentarse).

Fertilidad

Debido a la posibilidad de desarrollar dismenorrea, amenorrea, ovarios poliquísticos y un aumento en la concentración de testosterona en la sangre, la fertilidad en las mujeres puede disminuir. En los hombres, el ácido valproico puede reducir la motilidad de los espermatozoides y afectar la fertilidad.

Se ha descubierto que estos problemas de fertilidad son reversibles después de suspender el tratamiento.

Periodo de lactancia. La excreción de ácido valproico en la leche materna es baja y su concentración en la leche oscila entre el 1 y el 10% de su concentración sérica.

Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ácido valproico durante la lactancia y, por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento durante este período.

Basado en datos de la literatura y pequeños Experiencia clínica, se puede considerar la lactancia materna durante la monoterapia con Depakine® Chrono, pero se debe tener en cuenta el perfil de efectos secundarios del fármaco, especialmente los trastornos hematológicos que provoca.

Efectos secundarios

Para indicar la frecuencia de desarrollo. Reacciones adversas(HP) Clasificación de la OMS utilizada: muy común ≥10%; a menudo ≥1 y

Trastornos congénitos, hereditarios y genéticos: riesgo teratogénico.

Del lado de la sangre y sistema linfático: a menudo - anemia, trombocitopenia; poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia, neutropenia. La leucopenia y la pancitopenia pueden ocurrir con o sin depresión de la médula ósea. Después de suspender el medicamento, el cuadro sanguíneo vuelve a la normalidad; raramente - trastornos de la hematopoyesis de la médula ósea, incluyendo aplasia/hipoplasia aislada de eritrocitos, agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis; una disminución en el contenido de factores de coagulación sanguínea (al menos uno), desviaciones de la norma de los parámetros de coagulación sanguínea (como un aumento en PT, APTT, tiempo de trombina, INR). La aparición de equimosis y sangrado espontáneos indica la necesidad de suspender el medicamento y realizar un examen.

Datos de laboratorio e instrumentales: raramente - deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa.

Del sistema nervioso: muy a menudo - temblor; a menudo - trastornos extrapiramidales, estupor*, somnolencia, convulsiones*, deterioro de la memoria, dolor de cabeza, nistagmo; mareos (con la administración intravenosa, los mareos pueden ocurrir en unos minutos y desaparecer espontáneamente en unos minutos); poco frecuentes: coma*, encefalopatía*, letargo*, parkinsonismo reversible, ataxia, parestesia, empeoramiento de las convulsiones; raramente: demencia reversible combinada con atrofia cerebral reversible, trastornos cognitivos; frecuencia desconocida - sedación.

Del órgano de la audición y trastornos laberínticos: a menudo - sordera reversible e irreversible.

Por parte del órgano de la visión: frecuencia desconocida - diplopía.

Del sistema respiratorio, pecho y mediastino: con poca frecuencia - derrame pleural.

Por parte del sistema digestivo: muy a menudo - náuseas; a menudo: vómitos, cambios en las encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor epigástrico, diarrea, que a menudo ocurren en algunos pacientes al comienzo del tratamiento, pero que generalmente desaparecen después de unos días y no requieren el cese del tratamiento (reacciones frecuentes de la sistema digestivo los sistemas pueden reducirse tomando el medicamento durante o después de las comidas); con poca frecuencia - pancreatitis, a veces - con un desenlace fatal (el desarrollo de pancreatitis es posible durante los primeros 6 meses de tratamiento; en caso de dolor agudo en el abdomen es necesario controlar la actividad de la amilasa sérica; frecuencia desconocida: calambres abdominales, anorexia, aumento del apetito.

De los riñones y tracto urinario: poco común - insuficiencia renal; raramente: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible (un complejo de manifestaciones bioquímicas y clínicas de daño a los túbulos renales proximales con alteración de la reabsorción tubular de fosfato, glucosa, aminoácidos y bicarbonato), cuyo mecanismo de desarrollo aún no está claro.

De la piel y del tejido subcutáneo: a menudo - reacciones de hipersensibilidad, como urticaria, picazón; Pérdida de cabello patológica transitoria (reversible) y/o dependiente de la dosis (alopecia), incluida la alopecia androgenética en el contexto de hiperandrogenismo desarrollado, síndrome de ovario poliquístico (ver más abajo De los órganos genitales y las glándulas mamarias y del sistema endocrino), así como alopecia en el contexto de hipotiroidismo desarrollado (ver más abajo Del sistema endocrino, De las uñas y el lecho ungueal); Poco frecuentes: angioedema, erupción cutánea, trastornos del cabello (como caída del cabello). estructura normal cabello, cambio de color, crecimiento anormal del cabello (desaparición del cabello ondulado y rizado, o viceversa: aparición de cabello rizado en personas con cabello inicialmente liso); raramente: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome de erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Desde el sistema musculoesquelético y tejido conectivo: poco común: disminución de la DMO, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes que toman medicamentos Depakine® durante mucho tiempo. El mecanismo de influencia de los fármacos Depakine® sobre el metabolismo. tejido óseo no instalado; raramente: lupus eritematoso sistémico, rabdomiólisis.

Del sistema endocrino: con poca frecuencia - síndrome de secreción inadecuada de ADH, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia de patrón masculino y/o aumento de la concentración de andrógenos en la sangre); raramente - hipotiroidismo.

Metabolismo y nutrición: a menudo - hiponatremia, aumento de peso (el aumento de peso debe controlarse cuidadosamente, ya que el aumento de peso es un factor que contribuye al desarrollo del síndrome de ovario poliquístico); raramente - hiperamonemia (pueden ocurrir casos de hiperamonemia aislada y moderada sin cambios en las pruebas de función hepática, que no requieren el cese del tratamiento. También se ha informado hiperamonemia, acompañada de la aparición de síntomas neurológicos (por ejemplo, desarrollo de encefalopatía, vómitos , ataxia y otros síntomas neurológicos), que requirió la interrupción del ácido valproico y un examen adicional, obesidad.

Tumores benignos, malignos y no especificados (incluidos quistes y pólipos): raramente - síndromes mielodisplásicos.

Del lado de los vasos sanguíneos: a menudo - sangrado y hemorragia; con poca frecuencia - vasculitis.

Trastornos generales y cambios en el lugar de la inyección: poco frecuentes: hipotermia, edema periférico leve.

Del hígado y del tracto biliar: a menudo - daño hepático: desviación de la norma en los indicadores del estado funcional del hígado, como una disminución en el índice de protrombina, especialmente en combinación con una disminución significativa en el contenido de fibrinógeno y la coagulación sanguínea. factores, un aumento en la concentración de bilirrubina y un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas en la sangre; insuficiencia hepática, en casos excepcionales, fatal; los pacientes necesitan ser monitoreados para posibles violaciones funciones hepáticas.

De los órganos genitales y las glándulas mamarias: a menudo - dismenorrea; con poca frecuencia - amenorrea; raramente: infertilidad masculina, síndrome de ovario poliquístico; frecuencia desconocida: menstruación irregular, agrandamiento de los senos, galactorrea.

Trastornos mentales: a menudo - estado de confusión, alucinaciones, agresividad**, agitación**, alteración de la atención**; depresión (cuando se combina ácido valproico con otros anticonvulsivos); raramente - trastornos del comportamiento**, hiperactividad psicomotora**, problemas de aprendizaje**; depresión (con monoterapia con ácido valproico).

*El estupor y el letargo a veces condujeron a coma/encefalopatía transitoria y fueron aislados o combinados con un aumento de las convulsiones durante el tratamiento, y también disminuyeron cuando se suspendió el medicamento o se redujo su dosis. La mayoría de estos casos se han descrito durante la terapia combinada, especialmente con el uso simultáneo de fenobarbital o topiramato, o después de un fuerte aumento de la dosis de ácido valproico.

** Reacciones adversas observadas principalmente en pacientes pediátricos.

Interacciones con la drogas

Efecto del ácido valproico sobre otras drogas.

Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos, benzodiacepinas. El ácido valproico puede potenciar el efecto de otros fármacos psicotrópicos como antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas; Por tanto, cuando se utiliza concomitantemente con ácido valproico, se recomienda un control médico cuidadoso y, si es necesario, un ajuste de dosis.

Preparaciones de litio. El ácido valproico no afecta las concentraciones séricas de litio.

Fenobarbital. El ácido valproico aumenta las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (al reducir su metabolismo hepático) y, por tanto, puede desarrollarse el efecto sedante de este último, especialmente en niños. Por lo tanto, se recomienda una cuidadosa monitorización médica del paciente durante los primeros 15 días de terapia combinada con una reducción inmediata de la dosis de fenobarbital en caso de sedación y, si es necesario, determinación de las concentraciones plasmáticas de fenobarbital.

Primidón. El ácido valproico aumenta las concentraciones plasmáticas de primidona con mayores efectos secundarios (incluida la sedación); en tratamiento a largo plazo estos síntomas desaparecen. Se recomienda una estrecha monitorización clínica del paciente, especialmente al inicio del tratamiento combinado, con ajuste de la dosis de primidona si es necesario.

Fenitoína. El ácido valproico reduce las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína. Además, el ácido valproico aumenta la concentración de la fracción libre de fenitoína con la posibilidad de desarrollar síntomas de sobredosis (el ácido valproico desplaza la unión de la fenitoína a las proteínas plasmáticas y ralentiza su metabolismo hepático). Por lo tanto, se recomienda una cuidadosa monitorización clínica del paciente y la determinación de las concentraciones de fenitoína y su fracción libre en sangre.

Carbamazepina. Con el uso simultáneo de ácido valproico y carbamazepina, es posible un aumento de la concentración plasmática del metabolito activo de la carbamazepina con signos de sobredosis. Se han informado manifestaciones clínicas de toxicidad por carbamazepina debido a El ácido valproico puede potenciar los efectos tóxicos de la carbamazepina. Se recomienda una estrecha vigilancia clínica de estos pacientes, especialmente al iniciar la terapia combinada, con ajustes apropiados de la dosis de carbamazepina si es necesario.

Lamotrigina. El ácido valproico ralentiza el metabolismo de lamotrigina en el hígado y aumenta la T1/2 de lamotrigina casi 2 veces. Esta interacción puede provocar un aumento de la toxicidad de lamotrigina, en particular el desarrollo de reacciones cutáneas graves, incluida la necrólisis epidérmica tóxica. Por lo tanto, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y, si es necesario, ajuste (reducción) de la dosis de lamotrigina.

Zidovudina. El ácido valproico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina, lo que produce un aumento de la toxicidad de la zidovudina, especialmente de los efectos hematológicos, al inhibir su metabolismo por el ácido valproico. Es necesaria la observación clínica continua y el seguimiento de los parámetros de laboratorio. Se debe realizar un análisis de sangre para descartar el desarrollo de anemia durante los primeros 2 meses de terapia combinada.

Felbamato. El ácido valproico puede reducir el aclaramiento medio de felbamato en un 16%.

Olanzapina. El ácido valproico puede disminuir las concentraciones plasmáticas de olanzapina.

Rufinamida. El ácido valproico puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Este aumento depende de la concentración de ácido valproico en sangre. Se debe tener precaución, especialmente en niños, ya que el efecto es más pronunciado en esta población.

propofol El ácido valproico puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de propofol. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de propofol cuando se usa concomitantemente con ácido valproico.

Nimodipino (para administración oral y (por extrapolación) solución para administración parenteral). Fortalecimiento del efecto hipotensor de nimodipino debido al hecho de que el uso simultáneo de nimodipino con ácido valproico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de nimodipino en un 50% (debido a la inhibición del metabolismo de nimodipino por el ácido valproico).

Temozolomida. El uso concomitante de temozolomida con ácido valproico produce una disminución leve, pero estadísticamente significativa, en el aclaramiento de temozolomida.

Efecto de otras drogas sobre el ácido valproico.

Los fármacos antiepilépticos que pueden inducir las enzimas microsomales hepáticas (incluidas fenitoína, primidona, fenobarbital, carbamazepina) reducen las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. En el caso de terapia combinada, las dosis de ácido valproico deben ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y de la concentración de ácido valproico en sangre.

Las concentraciones séricas de los metabolitos del ácido valproico pueden aumentar cuando se usan concomitantemente con fenitoína o fenobarbital. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con estos dos medicamentos deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de hiperamonemia porque Algunos metabolitos del ácido valproico pueden inhibir las enzimas del ciclo de la carbamida (ciclo de la urea).

Aztreones. El riesgo de desarrollar convulsiones debido a una disminución en la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo. La observación clínica, la determinación de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y el posible ajuste de la dosis del fármaco anticonvulsivo son necesarios durante el tratamiento con este fármaco antibacteriano y después de su interrupción.

Felbamato. Cuando se combinan felbamato y ácido valproico, el aclaramiento de ácido valproico se reduce entre un 22 y un 50% y, en consecuencia, aumentan las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. Se deben controlar las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. Es necesaria la observación clínica y el control de los parámetros de laboratorio; es posible ajustar la dosis de valproato durante el tratamiento y después de la interrupción del felbamato.

Carbamazepina. Es posible una disminución de la concentración plasmática de ácido valproico debido a la aceleración de su metabolismo en el hígado por la carbamazepina. Es necesaria la observación clínica, la determinación de las concentraciones plasmáticas y es posible ajustar la dosis de ambos anticonvulsivos.

Lamotrigina. Es posible aumentar la concentración de lamotrigina en plasma (debido a que el valproato ralentiza el metabolismo de lamotrigina en el hígado). Si es necesario el uso simultáneo de estos medicamentos, se requiere seguimiento clínico.

Mefloquina. La mefloquina acelera el metabolismo del ácido valproico y en sí misma es capaz de provocar convulsiones, por lo que, con su uso simultáneo, es posible el desarrollo de un ataque epiléptico.

Preparaciones de hierba de San Juan. Con el uso simultáneo de ácido valproico y preparaciones de hierba de San Juan, es posible una disminución de la eficacia anticonvulsivante del ácido valproico.

Medicamentos que tienen una unión alta y fuerte a las proteínas plasmáticas (ácido acetilsalicílico). En el caso del uso simultáneo de ácido valproico y fármacos que tienen una unión alta y fuerte a las proteínas plasmáticas (ácido acetilsalicílico), es posible aumentar la concentración de la fracción libre de ácido valproico.

Anticoagulantes indirectos, incluida la warfarina y otros derivados cumarínicos. Cuando se utilizan simultáneamente ácido valproico y anticoagulantes indirectos, se requiere una monitorización cuidadosa del INR y el índice de protrombina.

Cimetidina, eritromicina. Las concentraciones séricas de ácido valproico pueden aumentar con el uso simultáneo de cimetidina o eritromicina (como resultado de la desaceleración de su metabolismo hepático).

Carbapenemes (panipenem, meropenem, imipenem). Reducción de las concentraciones de ácido valproico en sangre cuando se usa simultáneamente con carbapenémicos: después de 2 días de terapia conjunta, se observó una disminución del 60-100% en la concentración de ácido valproico en sangre, que a veces se combinó con la aparición de convulsiones. Se debe evitar el uso concomitante de carbapenémicos en pacientes que reciben una dosis de ácido valproico debido a su capacidad para reducir rápida e intensamente las concentraciones sanguíneas de ácido valproico. Si no se puede evitar el tratamiento con carbapenems, se debe realizar una estrecha monitorización de las concentraciones sanguíneas de ácido valproico durante el tratamiento con carbapenem y después de su interrupción.

Rifampicina. La rifampicina puede disminuir las concentraciones sanguíneas de ácido valproico, lo que resulta en la pérdida del efecto terapéutico del ácido valproico. Por lo tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de ácido valproico durante el uso simultáneo de rifampicina y después de su interrupción.

Inhibidores de la proteasa. Los inhibidores de proteasa, como lopinavir, ritonavir, reducen la concentración plasmática de ácido valproico cuando se usan simultáneamente.

Colestiramina. La colestiramina puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico cuando se administra concomitantemente.

Otras interacciones

Con topiramato o acetazolamida. El uso concomitante de ácido valproico y topiramato o acetazolamida se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Los pacientes que toman estos medicamentos concomitantemente con ácido valproico deben ser monitoreados estrechamente para detectar el desarrollo de síntomas de encefalopatía hiperamonémica.

Con quetiapina. El uso concomitante de ácido valproico y quetiapina puede aumentar el riesgo de desarrollar neutropenia/leucopenia.

Con fármacos de estrógeno-progestágeno. El ácido valproico no tiene la capacidad de inducir las enzimas hepáticas y, como resultado, no reduce la eficacia de los fármacos de estrógeno y progestágeno en mujeres que utilizan métodos anticonceptivos hormonales.

Con etanol y otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se usa simultáneamente con ácido valproico, se puede potenciar el efecto hepatotóxico del ácido valproico.

Con clonazepam. El uso simultáneo de clonazepam con ácido valproico puede provocar, en casos aislados, una mayor gravedad del estado de ausencia.

Con fármacos mielotóxicos. Cuando se usa simultáneamente con ácido valproico, aumenta el riesgo de supresión de la hematopoyesis de la médula ósea.

Dosis

Este medicamento está destinado únicamente a adultos y niños mayores de 6 años que pesen más de 17 kg.

Depakine® Chrono es una forma de liberación sostenida Substancia activa. La liberación prolongada evita aumentos repentinos de la concentración de ácido valproico en sangre después de tomar el medicamento y mantiene una concentración constante de ácido valproico en sangre durante todo el día durante un período de tiempo más prolongado.

Los comprimidos de liberación prolongada Depakine® Chrono 300/500 mg se pueden dividir para facilitar la administración de una dosis seleccionada individualmente.

Los comprimidos se toman sin triturarlos ni masticarlos.

Régimen de dosificación para la epilepsia.

La dosis diaria la selecciona individualmente el médico tratante.

Se debe seleccionar la dosis mínima eficaz para prevenir el desarrollo de ataques epilépticos (especialmente durante el embarazo). La dosis diaria debe fijarse en función de la edad y el peso corporal. Se recomienda un aumento gradual (gradual) de la dosis hasta alcanzar la dosis mínima eficaz. No se ha establecido una relación clara entre la dosis diaria, la concentración plasmática y el efecto terapéutico. Por lo tanto, la dosis óptima debe determinarse principalmente por la respuesta clínica. La determinación de los niveles plasmáticos de ácido valproico puede servir como complemento al seguimiento clínico si la epilepsia no está controlada o si se sospechan efectos secundarios. El rango de concentración sanguínea terapéutica suele ser de 40 a 100 mg/L (300 a 700 µmol/L).

Para la monoterapia, la dosis inicial suele ser de 5 a 10 mg/kg, que luego se aumenta gradualmente cada 4 a 7 días a razón de 5 mg de ácido valproico/kg hasta la dosis necesaria para lograr el control de las crisis epilépticas.

Dosis diarias promedio (con uso prolongado):

• para niños de 6 a 14 años (peso corporal de 20 a 30 kg): 30 mg de ácido valproico/kg (600 a 1200 mg);
• para adolescentes (peso corporal de 40 a 60 kg): 25 mg de ácido valproico/kg (1000 a 1500 mg);
• para adultos y pacientes de edad avanzada (peso corporal de 60 kg y más): un promedio de 20 mg de ácido valproico/kg (1200-2100 mg).

Aunque la dosis diaria se determina en función de la edad y el peso corporal del paciente, se debe tener en cuenta. amplia gama sensibilidad individual al valproato.

Si la epilepsia no se controla con estas dosis, se pueden aumentar bajo control del estado del paciente y de la concentración de ácido valproico en sangre.

En algunos casos completo efecto terapéutico El ácido valproico no aparece inmediatamente, sino que se desarrolla en un plazo de 4 a 6 semanas. Por lo tanto no debes aumentar dosis diaria por encima del promedio diario recomendado antes de esta fecha.

La dosis diaria se puede dividir en 1-2 tomas, preferiblemente con las comidas.

Es posible un uso único en caso de epilepsia bien controlada.

La mayoría de los pacientes que ya están tomando forma de dosificación Depakine® de liberación no prolongada se puede cambiar a una forma farmacéutica de acción prolongada de este medicamento inmediatamente o durante varios días, mientras que los pacientes deben continuar tomando la dosis diaria previamente seleccionada.

Para los pacientes que han tomado previamente medicamentos antiepilépticos, la transición a Depakine® Chrono debe realizarse de forma gradual, alcanzando la dosis óptima en aproximadamente 2 semanas. En este caso, se reduce inmediatamente la dosis del fármaco antiepiléptico previamente tomado, especialmente fenobarbital. Si se suspende dicho medicamento, se debe retirar gradualmente.

Dado que otros fármacos antiepilépticos pueden inducir de forma reversible las enzimas microsomales hepáticas, se debe controlar la concentración de ácido valproico en la sangre durante 4 a 6 semanas después de tomar la última dosis de estos fármacos antiepilépticos y, si es necesario (dado que el efecto inductor del metabolismo de estos fármacos disminuye), reducir la dosis diaria de ácido valproico. Si es necesario combinar el ácido valproico con otros fármacos antiepilépticos, se deben añadir al tratamiento de forma gradual.

Régimen posológico para episodios maníacos en trastornos bipolares

Adultos. La dosis diaria la selecciona individualmente el médico tratante.

Las formulaciones de liberación prolongada se pueden tomar una o dos veces al día. La dosis debe aumentarse lo más rápido posible hasta alcanzar la dosis terapéutica mínima que produzca el efecto clínico deseado. La dosis diaria promedio está en el rango de 1000 a 2000 mg de valproato de sodio. Los pacientes que reciben una dosis diaria superior a 45 mg/kg/día deben estar bajo estrecha supervisión médica.

La continuación del tratamiento de los episodios maníacos en el trastorno bipolar debe realizarse tomando una dosis mínima eficaz seleccionada individualmente.

Niños y adolescentes. No se ha evaluado la eficacia y seguridad del fármaco en el tratamiento de episodios maníacos en el trastorno bipolar en pacientes menores de 18 años.

Uso del medicamento en grupos especiales de pacientes.

Niñas y adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas. El tratamiento con Depakine® Chrono debe iniciarse bajo la supervisión de un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia y los trastornos bipolares. El tratamiento sólo debe iniciarse si otros tratamientos son ineficaces o no se toleran, y el equilibrio entre beneficio y riesgo debe reevaluarse cuidadosamente cuando se revisa periódicamente el tratamiento. Es preferible utilizar los medicamentos Depakine® en monoterapia y en las dosis efectivas más bajas y, si es posible, en formas farmacéuticas de liberación prolongada. Durante el embarazo la dosis diaria debe dividirse en al menos 2 tomas únicas.

Pacientes de edad avanzada. Aunque existen cambios en la farmacocinética del ácido valproico en pacientes de edad avanzada, tienen una importancia clínica limitada y la dosis de ácido valproico en pacientes de edad avanzada debe ajustarse de acuerdo con el logro del control de las crisis epilépticas.

Insuficiencia renal y/o hipoproteinemia. En pacientes con insuficiencia renal y/o hipoproteinemia, se debe tener en cuenta la posibilidad de aumentar la concentración de la fracción libre (terapéuticamente activa) de ácido valproico en el suero sanguíneo y, si es necesario, reducir la dosis de ácido valproico, centrándose principalmente en cuadro clinico, y no sobre el contenido total de ácido valproico en el suero sanguíneo (fracción libre y fracción unida a proteínas plasmáticas, juntas), con el fin de evitar posibles errores en la selección de dosis.

Sobredosis

Síntomas: las manifestaciones clínicas de una sobredosis masiva aguda suelen presentarse en forma de coma con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, depresión respiratoria, acidosis metabólica, disminución excesiva de la presión arterial y colapso/shock vascular.

Se han descrito casos hipertensión intracraneal asociado con edema cerebral.

La presencia de sodio en las preparaciones de ácido valproico en caso de sobredosis puede provocar el desarrollo de hipernatremia.

En caso de sobredosis masiva, la muerte es posible, pero normalmente el pronóstico de sobredosis es favorable.

Los síntomas de una sobredosis pueden variar y se han informado convulsiones con concentraciones plasmáticas muy altas de ácido valproico.

Tratamiento: la atención de emergencia por sobredosis en un hospital debe ser la siguiente: lavado gástrico, que es eficaz entre 10 y 12 horas después de tomar el medicamento. Para reducir la absorción de ácido valproico, puede ser técnica efectiva carbón activado, incl. su introducción a través tubo nasogástrico. Es necesario controlar el estado del sistema cardiovascular y Sistema respiratorio y mantener una diuresis eficaz. Es necesario controlar las funciones del hígado y del páncreas. Si se produce depresión respiratoria, es posible que se requiera ventilación mecánica. En algunos casos, la naloxona se ha utilizado con éxito. En casos muy graves de sobredosis masiva, la hemodiálisis y la hemoperfusión han resultado eficaces.

Medidas de precaución

Antes de iniciar el uso de Depakine® crono y periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con riesgo de desarrollar daño hepático, se deben realizar pruebas de función hepática.

Como ocurre con el uso de la mayoría de los fármacos antiepilépticos, cuando se utiliza ácido valproico es posible un ligero aumento de la actividad de las enzimas hepáticas, especialmente al inicio del tratamiento, que se produce sin manifestaciones clínicas y es transitorio. En estos pacientes, es necesario un estudio más detallado de los parámetros biológicos, incluido el índice de protrombina, y puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco y, si es necesario, repetir los exámenes clínicos y de laboratorio.

Antes de iniciar el tratamiento o antes de la cirugía, así como en caso de aparición espontánea de hematomas subcutáneos o sangrado, se recomienda determinar el tiempo de sangrado, cantidad elementos con forma en sangre periférica, incluidas las plaquetas.

Daño hepático severo

Factores predisponentes. Ha habido informes aislados de daño hepático grave, a veces mortal. La experiencia clínica muestra que el grupo de riesgo incluye pacientes que toman varios fármacos antiepilépticos al mismo tiempo; bebés y niños menores de tres años con convulsiones graves, especialmente en el contexto de daño cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas o degenerativas congénitas; pacientes que toman salicilatos simultáneamente (ya que los salicilatos se metabolizan a través de la misma vía metabólica que el ácido valproico).

A partir de los 3 años de edad, el riesgo de daño hepático disminuye significativamente y disminuye progresivamente a medida que el paciente envejece. En la mayoría de los casos, dicho daño hepático ocurrió durante los primeros 6 meses de tratamiento, con mayor frecuencia entre la segunda y la duodécima semana de tratamiento y generalmente cuando se usó ácido valproico como parte de una terapia antiepiléptica combinada.

Síntomas sospechosos de daño hepático. Para el diagnóstico precoz de daño hepático, es obligatoria la observación clínica de los pacientes. En particular, se debe prestar atención a la aparición de los siguientes síntomas, que pueden preceder a la aparición de ictericia, especialmente en pacientes de riesgo (ver arriba):

• síntomas inespecíficos, especialmente los que aparecen repentinamente, como astenia, anorexia, letargo, somnolencia, que en ocasiones se acompañan de vómitos repetidos y dolor abdominal;
• reanudación de las convulsiones en pacientes con epilepsia.

Se debe advertir a los pacientes o sus familiares (cuando usan el medicamento en niños) que deben informar inmediatamente a su médico de la aparición de cualquiera de estos síntomas. Los pacientes deben someterse inmediatamente a exámenes clínicos y pruebas de laboratorio de pruebas de función hepática.

Identificación. Definición pruebas funcionales Se deben realizar pruebas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Entre los estudios convencionales, los más informativos son los estudios que reflejan el estado de la función sintética de proteínas del hígado, especialmente la determinación del índice de protrombina. Confirmación de una desviación de la norma del índice de protrombina en la dirección de su disminución, especialmente en combinación con desviaciones de la norma de otros parámetros de laboratorio (una disminución significativa en el contenido de fibrinógeno y factores de coagulación sanguínea, un aumento en la concentración de bilirrubina y un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas), así como la aparición de otros síntomas que indican daño hepático (ver arriba), requiere la interrupción del uso del medicamento Depakine® Chrono. Como precaución, si los pacientes estuvieran tomando salicilatos concomitantemente, también se debe suspender su uso.

Pancreatitis. Se han notificado casos raros de formas graves de pancreatitis en niños y adultos, que se desarrollaron independientemente de la edad y la duración del tratamiento. Se han observado varios casos de pancreatitis hemorrágica con una rápida progresión de la enfermedad desde los primeros síntomas hasta desenlace fatal. Los niños tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis y este riesgo disminuye a medida que crecen. Los factores de riesgo para desarrollar pancreatitis pueden incluir convulsiones graves, trastornos neurológicos o terapia anticonvulsivante. La insuficiencia hepática combinada con pancreatitis aumenta el riesgo de muerte.

Los pacientes que experimenten dolor abdominal intenso, náuseas, vómitos y/o anorexia deben ser evaluados inmediatamente. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis, en particular con un aumento de la actividad de las enzimas pancreáticas en la sangre, se debe suspender el uso de ácido valproico e iniciar el tratamiento adecuado.

Niñas y adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas.

Advertencia para pacientes femeninas. Si se produce un embarazo, los medicamentos con ácido valproico pueden causar daños graves al feto. Siempre hay que aplicar formas efectivas anticoncepción durante el tratamiento. Si una mujer está planeando un embarazo o queda embarazada, debe informar a su médico inmediatamente.

Depakine® Chrono no debe usarse en niñas y adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas, a menos que los tratamientos alternativos sean ineficaces o no se toleren. Esta limitación se asocia con un alto riesgo de teratogenicidad y trastornos del desarrollo físico y mental en niños que estuvieron expuestos al ácido valproico en el útero. La relación beneficio/riesgo debe reevaluarse cuidadosamente. siguientes casos: durante la revisión periódica del tratamiento, cuando una niña llega a la pubertad y con urgencia si una mujer que toma ácido valproico está planeando o queda embarazada.

Durante el tratamiento con ácido valproico, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables y estar informadas de los riesgos asociados con la toma de Depakin® Chrono durante el embarazo. Para ayudar al paciente a comprender estos riesgos, el médico que prescribe ácido valproico debe brindarle información completa sobre los riesgos asociados con la toma de Depakine Chrono durante el embarazo. En particular, el médico que prescribe ácido valproico debe asegurarse de que el paciente comprende:

• la naturaleza y magnitud de los riesgos del uso de ácido valproico durante el embarazo, en particular efectos teratogénicos, así como trastornos del desarrollo físico y mental del niño;
• la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces;
• la necesidad de una revisión periódica del tratamiento;
• la necesidad de consultar urgentemente con su médico si sospecha que está embarazada o sospecha la posibilidad de embarazo. Una mujer que planea un embarazo definitivamente debería intentar, si es posible, cambiar a un tratamiento alternativo antes de intentar concebir. El tratamiento con ácido valproico debe continuarse sólo después de que un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia y los trastornos bipolares haya reevaluado los beneficios y riesgos del tratamiento.

Pensamientos e intentos suicidas.

Se han notificado pensamientos e intentos de suicidio en pacientes que toman fármacos antiepilépticos para algunas indicaciones. Un metanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de fármacos antiepilépticos también mostró un aumento del 0,19 % en el riesgo de ideación e intentos suicidas en todos los pacientes que tomaban fármacos antiepilépticos (incluido un aumento del 0,24 % en este riesgo en pacientes que tomaban fármacos antiepilépticos para la epilepsia). ), en comparación con su frecuencia en pacientes que tomaron placebo. Se desconoce el mecanismo de este efecto. Por lo tanto, los pacientes que toman Depakine® Chrono deben ser monitoreados constantemente para detectar pensamientos e intentos de suicidio y, si ocurren, se les debe brindar el tratamiento adecuado. Se recomienda a los pacientes y cuidadores que busquen atención médica inmediata si un paciente experimenta pensamientos o intentos suicidas.

Carbapenémicos

No se recomienda el uso concomitante de carbapenémicos.

Pacientes con enfermedades mitocondriales establecidas o sospechadas. El ácido valproico puede iniciar o agravar las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales del paciente causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, así como en el gen nuclear que codifica la enzima mitocondrial POLG. En particular, en pacientes con síndromes neurometabólicos congénitos causados ​​por mutaciones en el gen que codifica POLG; por ejemplo, en pacientes con síndrome de Alpers-Huttenlocher, el ácido valproico se asoció con una mayor incidencia de insuficiencia hepática aguda y muertes relacionadas con el hígado. Se pueden sospechar enfermedades debidas a defectos de POLG en pacientes con antecedentes familiares de dichas enfermedades o síntomas que sugieran su presencia, incluida encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico, retraso mental y físico, regresión psicomotora, neuropatía sensoriomotora axonal. , miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura visual (occipital). De acuerdo con la moderna Práctica clinica Para diagnosticar tales enfermedades, se deben realizar pruebas de mutaciones en el gen POLG.

Aumento paradójico de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluido el desarrollo de estado epiléptico) o aparición de nuevos tipos de convulsiones.

Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, al tomar ácido valproico, algunos pacientes experimentaron, en lugar de una mejoría, un aumento reversible en la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluido el desarrollo de estado epiléptico) o la aparición de nuevos tipos de convulsiones. Si las convulsiones se vuelven más graves, los pacientes deben consultar a su médico de inmediato.

Niños (la información se aplica a las formas farmacéuticas del medicamento Depakine®, que pueden tomar niños menores de 3 años)

En niños menores de 3 años, si es necesario el uso del fármaco, se recomienda la monoterapia en la forma farmacéutica recomendada para niños. Sin embargo, antes de comenzar el tratamiento, se debe sopesar la relación entre los beneficios potenciales del uso de ácido valproico y el riesgo de daño hepático y desarrollo de pancreatitis al usarlo. En niños menores de 3 años se debe evitar el uso concomitante de ácido valproico y salicilatos debido al riesgo de toxicidad hepática.

Insuficiencia renal

Puede ser necesario reducir la dosis de ácido valproico debido a un aumento en la concentración de su fracción libre en el suero sanguíneo. Si es imposible controlar las concentraciones plasmáticas de ácido valproico, la dosis del fármaco debe ajustarse basándose en la observación clínica del paciente.

Deficiencia enzimática del ciclo de la carbamida (ciclo de la urea)

Si se sospecha una deficiencia enzimática del ciclo de la carbamida, está contraindicado el uso de ácido valproico. En estos pacientes se han descrito varios casos de hiperamonemia con estupor o coma. En estos casos se deben realizar estudios metabólicos antes de iniciar el tratamiento con ácido valproico. En niños con síntomas gastrointestinales inexplicables (anorexia, vómitos, casos de citólisis), antecedentes de letargo o coma, retraso mental o antecedentes familiares de muerte de un recién nacido o de un niño, se deben realizar estudios metabólicos, en particular la determinación de amonemia. antes del tratamiento con ácido valproico (presencia de amoníaco y sus compuestos en la sangre) en ayunas y después de las comidas.

Pacientes con lupus eritematoso sistémico

Aunque se ha demostrado que durante el tratamiento con Depakin® Chrono, la disfunción del sistema inmunológico es extremadamente rara, los beneficios potenciales de su uso deben compararse con los riesgos potenciales cuando se usa el medicamento en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Aumento de peso

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de aumento de peso al inicio del tratamiento y la necesidad de tomar medidas, principalmente prescribiendo dieta, para minimizar este fenómeno.

Pacientes con diabetes mellitus

Dada la posibilidad de efectos adversos del ácido valproico en el páncreas, cuando se usa el medicamento en pacientes con diabetes mellitus, se deben controlar cuidadosamente las concentraciones de glucosa en sangre. Al analizar la orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos en pacientes con diabetes, es posible obtener resultados falsos positivos, porque El ácido valproico se excreta por los riñones, en parte en forma de cuerpos cetónicos.

Pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Los estudios in vitro han demostrado que el ácido valproico estimula la replicación del VIH en determinadas condiciones experimentales. Se desconoce la importancia clínica de este hecho, si la hubiera. Además, no se ha establecido la importancia de estos datos in vitro para pacientes que reciben terapia antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la monitorización continua de la carga viral en pacientes infectados por el VIH que toman ácido valproico.

Pacientes con deficiencia de TCC tipo II existente

Se debe advertir a los pacientes con deficiencia de CPT tipo II existente sobre el mayor riesgo de rabdomiólisis cuando toman ácido valproico.

Durante el tratamiento con ácido valproico no se recomienda el consumo de etanol.

Otras instrucciones especiales

La matriz inerte del fármaco Depakine® crono (fármaco de liberación prolongada), por la naturaleza de sus excipientes, no se absorbe en el tracto gastrointestinal; Después de la liberación de las sustancias activas, la matriz inerte se excreta con las heces.

En 1 mesa. el medicamento Depakin® Chrono 300 mg contiene 1,2 mmol (27,6 mg) de sodio; medicamento Depakine® crono 500 mg - 2 mmol (46,1 mg) de sodio. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta estricta baja en sodio.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o participar en otras actividades potencialmente peligrosas. Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de desarrollar somnolencia, especialmente en el caso de terapia anticonvulsivante combinada o cuando se combina el medicamento Depakine® Chrono con benzodiazepinas.

Lo tomo desde hace unos 10 años. Tengo 30 años. Al principio se me estaba cayendo el pelo. Tengo un problema con mis uñas. Dio a luz. Bebí durante el embarazo. No me quejo de mi vida. Sin él hubo ataques. Tan pronto como comencé a tomarlo desaparecieron.

Mi hijo tiene 17 años. Tuvimos muchos ataques, fuimos a los médicos durante casi dos años. El epileptólogo no nos diagnosticó. En Moscú nos instalaron urgentemente un cardioversor porque el pulso llegó a 250 latidos. Lleva mucho tiempo. escribir qué y cómo. Al final, el año pasado acudimos a I. Cherevashchenko, en Pyatigorsk, quien le recetó Depakin 500. Y ahora llevamos un año viviendo casi sin ataques. Ya no creía que desaparecerían. Hay efectos secundarios: letargo, somnolencia y pérdida de peso.Buena salud para todos.

Hay gente que no quiere tomar medicamentos. Yo mismo me negué... Pero amo mucho la vida, dame adrenalina, alta velocidad, paracaídas, disparos. Les diré esto sobre aquellos que tienen miedo de tomar medicamentos. Es mejor tomar 50 comprimidos al día y plantar el hígado y plantar cualquier cosa, siempre y cuando no se produzcan estos ataques. es imposible vivir vida completa con este diagnóstico. Por lo tanto, bebe lo que te aconsejó el médico (un médico competente es muy importante, fui a San Petersburgo a una clínica especial que ahora no recuerdo). Ya estoy tomando las pastillas con mucho gusto, lo tomaré todo si no tengo más ataques. Y por voluntad del Todopoderoso ya no existen. Beba y bajo ninguna circunstancia deje de fumar inmediatamente. Puedes reducir la dosis, pero no puedes simplemente tomar estas pastillas y tirarlas. Esto también provoca convulsiones. Para aquellos que tienen miedo de tomar pastillas: yo las tomo desde hace cinco años. Hago lo que quiero. Sin convulsiones. El estrés ocurre, pero pasa como la gente normal. gente sana. Me veo genial. Buena suerte y no tengas miedo de tomar tus medicamentos. Tenga cuidado de no beberlos.

A los 19 años tuve mi primer ataque. Me recetaron Depokin Chrono 500. Ahora tengo 25 años. No he tenido ni un solo ataque desde que lo tomé. El médico me garantizó que dentro de tres años podría no tomar ningún medicamento, pero como llevo un estilo de vida que no es el adecuado para mí. No me niego nada, por así decirlo... Clubes, puedo pasar días sin dormir. Sí, no hay ataques, pero no puedo dejar de beberlos. Reduje la dosis... Pero no la dejé porque mi estilo de vida no es el más favorable con este diagnóstico.

A mi marido le diagnosticaron epilepsia cuando tenía 65 años. Le recetaron depakine. Los ataques disminuyeron, pero no desaparecieron por completo. Y con el uso constante de Depakine durante 2 años, la composición de la sangre cambió (disminución de las plaquetas y sus características) y se desarrolló hemoptisis. Ahora está en el hospital de neumología.

Mi hija tiene 12 años. Tuvo un ataque generalizado, epilepsia frontal. Tomamos Depakine Chrono 300, 1 tableta 2 veces. De lo positivo no hubo más ataques, según el EEG no hay epiactividad. De lo negativo, gastritis ulcerosa-erosiva múltiple desarrollada en la parte inferior del estómago. infección por rotavirus abre sangrado estomacal y el páncreas se inflama. El hígado sigue normal, ya que constantemente tomamos hepatoprotectores. Ahora tendremos que tomar también gastroprotectores. Efecto muy agresivo sobre el tracto gastrointestinal.

Al final del primer mes comenzaron los dolores fuertes, no podía ni dormir, tenía dificultades para conciliar el sueño y estaba sudando.
Los médicos me recetaron dos comprimidos durante siete días y luego tres comprimidos durante un largo tiempo. 16 años 54 kilogramos 500 miligramos

Mi hija de 9,5 años ha estado tomando 300 mg de valproato por la mañana y por la noche durante los últimos tres años. También lo tomé antes, pero en pequeñas dosis, pero todavía tenía ataques y el médico aumentó la dosis. Ella es muy baja y tiene bajo peso. Mi memoria se ha deteriorado, aunque antes de los ataques yo era una chica muy inteligente. Dolor constante en las piernas, pesadillas y náuseas al comer.

A un niño de 13 años le recetamos 500 mg por la noche y preparados de zinc, el resultado fue positivo, la memoria, el comportamiento, el pensamiento, nuestras relaciones mejoraron, el sueño se volvió más tranquilo, perdimos 7 kg, empezamos a comer poco. Después del examen, Dinámica positiva. La primera semana hubo dolor en el estómago, dolor en el pecho y todos los efectos secundarios de eso, luego desapareció.

Hola. Llevo 7 meses tomando Depakine Chrono 300, 2 veces al día. Se me han parado las reglas, a veces me siento mareada y tengo mucho calor. En ginecología todo está bien. Dime cómo me llega la menstruación. Tengo 36 años.

Tengo 24 años, lo tomo desde hace 6 años, tuve un ataque a los 16 años con pérdida del conocimiento, luego tuve mioclonías en brazos y piernas durante mucho tiempo. Dorziovka tenía 1000, luego 800, ahora bebo 600 por la noche, intentando ecualizar el EEG.
Después del primer año de tomarlo se me empezó a caer mucho el pelo, lo cual por supuesto fue triste, pero no me quedé calvo, lo cuidé con todas mis fuerzas y después de 6-7 meses todo mejoró y empezó a crecer. El ciclo menstrual se vio interrumpido desde el principio y no mejoró, debido a la aparición de un quiste le recetaron hormonas, en definitiva, otro fármaco. No me tiemblan las manos, pero mi memoria es muy mala.
Es mucho más fácil para mí entender que soy un poco lento (porque hay personas sanas que son mucho más lentos) que despertarme por la mañana y esperar esos espasmos en todas las partes del cuerpo.

Buenas tardes, por favor díganme, llevo una semana tomando Depakine Chrono 300. Casi desde los primeros días me empezaron a temblar un poco las manos, mi atención empeoró. Y durante los últimos dos días me he sentido como si estuviera en un estado de falta de sueño durante mucho tiempo. ¿Esto esta bien? Me los asignaron después de que se registrara un ataque. Fue cuando tomaba mucho café y dormía poco. Me acostaba a las 24:1 de la noche y me despertaba a las 5:30 de lunes a viernes. Dime, ¿es este un estado normal cuando empiezas a tomarlo?

Tengo 22 años. Llevo 9 años tomando Depakine 300, una vez al día por la noche. Me tiemblan mucho las manos. La memoria se deteriora. El estado de ánimo suele cambiar 100 grados. Tengo problemas con mis uñas. Todo lo demás está bien.

Y a mi hija le recetaron Suxilep 20 a los 13 años. El diagnóstico fue Epilepsia de ausencia infantil. Tenía lapsos de memoria de 2-3 segundos o incluso más. Un año después, comenzó un ataque epiléptico. Está tomando Depakine Chrono y hace casi 17 años que no le viene la regla. Hace un año que no se producen ataques. ¡Su EEG es excelente! Hubo 2 de estos ataques en total... ¿Quizás la retirada gradual de Depakine normalizará la menstruación?

Buenas tardes mi hijo tiene 22 años, hace 11 meses tuvo un accidente con un traumatismo craneoencefálico, estaba en coma, a pesar de que no tuvo convulsiones ni epilepsia, el médico le recetó Depakine Chrono 500, 250 ml g por la mañana y 500 ml g por la noche, le preocupan todos los efectos secundarios..... no hay paquetes... bueno, hay un poco de irritación pero no significativa, me preocupa el hecho de la infertilidad, y En general: ¿los efectos secundarios que se enumeran desaparecerán después de tomarlo o no? gracias de antemano

Dígame, solía tomar Depakine 3 veces al día. Ahora tengo enkarat crono. ¿cómo debo tomarlo?

En general llevamos 3 años bebiendo, la epilepsia era como era, y junto con Depakine 500, usándolo, también vamos degradando nuestra memoria a toda velocidad, no hay percepciones de la realidad, no, y es que el niño en algún lugar, pero no con nosotros, a menudo se encierra en sí mismo y duerme mientras viaja... .. Cómo vivir y cómo estudiar más Tenemos 15 años, ella no tiene deseos
Y todo el mundo dice que es como una edad de transición. Todos se moverían así...

¿Qué tomar para mejorar la memoria? Aceptamos desde hace más de 10 años. 1500 por día.

Tengo 28 años, tuve varios ataques con pérdida del conocimiento (no sé cómo se llaman correctamente). El médico le recetó 2,5 comprimidos al día y, si las convulsiones no se repiten en 3 años, se puede eliminar el diagnóstico. He estado tomando las pastillas durante casi 3 meses, al principio tuve dolores de cabeza y náuseas, desaparecieron, ahora mi cabello comenzó a caerse mucho, pero a juzgar por las instrucciones, esto efecto temporal. Vi un aumento en el peso corporal como efecto secundario. Intento comer menos y hacer ejercicio, ¡creo en lo mejor!

Comenzó a tomarlo en septiembre de 2014 por pérdida del conocimiento (adolescencia). Me dijeron que lo tomara durante aproximadamente un año. Si no ayuda, otro año. Y ya llevo 4 meses tomándolo. Durante el tiempo que lo tomé ya he ganado 10 kg, aunque solo tengo 17 (!) años. Según mis padres, me siento letárgico y mi estado de ánimo cambia drásticamente... Tomo 3,5 comprimidos al día.

Número de registro: P N013004/01.
Nombre comercial del medicamento: Crono Depakine®.
Internacional nombre generico: ácido valproico.
Forma de dosificación: comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada.

Compuesto:
1 tableta de Depakine® Chrono con una dosis de 300 mg contiene:
ingredientes activos: valproato de sodio - 199,8 mg, ácido valproico - 87,0 mg;
Excipientes: metilhidroxipropilcelulosa 4000 mPa.s (hipromelosa) - 105,6 mg, etilcelulosa (20 mPa.s) - 7,2 mg, sacarinato de sodio - 6,0 mg, dióxido de silicio coloidal hidratado - 32,4 m, metilhidroxipropilcelulosa 6 mPa.s (hipromelosa) - 4,8 mg, 30 % de dispersión de poliacrilato - 16,0 mg, macrogol 6000 - 4,8 mg, talco - 4,8 mg, dióxido de titanio - 0,8 mg.
1 tableta de Depakine® Chrono con una dosis de 500 mg contiene:
ingredientes activos: valproato de sodio - 333 mg, ácido valproico - 145,0 mg;
Excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro - 4,0 mg, metilhidroxipropilcelulosa 4000 mPa.s (hipromelosa) - 176,0 mg, etilcelulosa (20 mPa.s) - 12,0 mg, sacarinato de sodio - 10,0 mg, dióxido de silicio coloidal hidratado - 50,0 mg, metilhidroxipropilcelulosa 6 mPa .s (hipromelosa) - 7,2 mg, dispersión de poliacrilato al 30% - 24,0 mg, macrogol 6000 - 7,2 mg, talco - 7,2 mg, dióxido de titanio - 1,2 mg.

Descripción: Comprimidos oblongos, recubiertos con película, casi blancos, ranurados por ambas caras, inodoros o con ligero olor.

Grupo farmacoterapéutico: fármaco antiepiléptico.

Código ATX: N03AG01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia
Medicamento antiepiléptico que tiene un efecto sedante y relajante muscular central.
Muestra actividad antiepiléptica en varios tipos de epilepsia. El principal mecanismo de acción parece estar relacionado con el efecto del ácido valproico sobre el sistema GABAérgico: un aumento del contenido de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema central. sistema nervioso(SNC) y activación de la transmisión GABAérgica.

Farmacocinética
Absorción
La biodisponibilidad del valproato de sodio y del ácido valproico cuando se toman por vía oral es cercana al 100%. Cuando se toman comprimidos de Depakine® Chrono de 500 mg a una dosis de 1000 mg/día, la concentración plasmática mínima (Cmin) es de 44,7 ± 9,8 mcg/ml y la concentración plasmática máxima (Cmax) es de 81,6 ± 15,8 mcg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 6,58±2,23 horas. La concentración de equilibrio se logra dentro de los 3-4 días posteriores al uso regular del medicamento.
El rango terapéutico promedio para las concentraciones séricas de ácido valproico es de 50 a 100 mg/L. Si existe una necesidad justificada de alcanzar concentraciones más altas en el plasma sanguíneo, se debe sopesar cuidadosamente la relación entre el beneficio esperado y el riesgo de efectos secundarios, especialmente los dependientes de la dosis, ya que a concentraciones superiores a 100 mg/l se puede producir un aumento de Se esperan efectos secundarios, hasta el desarrollo de intoxicación. A concentraciones plasmáticas superiores a 150 mg/l, se requiere una reducción de la dosis del fármaco.
Distribución
El volumen de distribución depende de la edad y suele ser de 0,13-0,23 l/kg de peso corporal o en los jóvenes de 0,13-0,19 l/kg de peso corporal.
La conexión con las proteínas del plasma sanguíneo (principalmente con la albúmina) es alta (90-95%), dependiente de la dosis y saturable. En pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal y hepática, la conexión con las proteínas del plasma sanguíneo disminuye. En la insuficiencia renal grave, la concentración de la fracción libre (terapéuticamente activa) del ácido valproico puede aumentar hasta el 8,5-20%.
Con hipoproteinemia, la concentración total de ácido valproico (libre + fracción unida a proteínas plasmáticas) puede no cambiar, pero puede disminuir debido a un aumento en el metabolismo de la fracción libre (no unida a proteínas plasmáticas) de ácido valproico.
El ácido valproico penetra en el líquido cefalorraquídeo y en el cerebro. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es el 10% de la concentración correspondiente en el suero sanguíneo.
El ácido valproico pasa a la leche materna de las madres lactantes. En el estado en el que se alcanza una concentración de equilibrio de ácido valproico en el suero sanguíneo, su concentración en la leche materna oscila entre el 1% y el 10% de su concentración en el suero sanguíneo.
Metabolismo
El metabolismo ocurre en el hígado a través de la glucuronidación, así como de la oxidación beta, omega y omega-1. Se han identificado más de 20 metabolitos; los metabolitos después de la oxidación omega tienen un efecto hepatotóxico.
El ácido valproico no tiene un efecto inductor sobre las enzimas incluidas en el sistema metabólico del citocromo P450: a diferencia de la mayoría de los otros fármacos antiepilépticos, el ácido valproico no afecta el grado de su propio metabolismo ni el grado de metabolismo de otras sustancias, como los estrógenos. progestágenos y anticoagulantes indirectos.
Eliminación
El ácido valproico se excreta principalmente por los riñones después de la conjugación con el ácido glucurónico y la beta-oxidación. Menos del 5% del ácido valproico se excreta sin cambios por los riñones.
El aclaramiento plasmático del ácido valproico en pacientes con epilepsia es de 12,7 ml/min.
La vida media es de 15 a 17 horas. Cuando se combina con fármacos antiepilépticos que inducen las enzimas microsomales hepáticas, el aclaramiento plasmático del ácido valproico aumenta y la vida media disminuye; el grado de su cambio depende del grado de inducción de las enzimas microsomales hepáticas por otros fármacos antiepilépticos.
Los valores de vida media en niños mayores de 2 meses son cercanos a los de los adultos.
En pacientes con enfermedad hepática, la vida media del ácido valproico aumenta.
En caso de sobredosis se observó un aumento de la vida media a 30 horas.
Sólo la fracción libre de ácido valproico en la sangre (10%) está sujeta a hemodiálisis.
Características de la farmacocinética durante el embarazo.
Con un aumento en el volumen de distribución del ácido valproico en el tercer trimestre del embarazo, aumenta su aclaramiento renal y hepático. En este caso, a pesar de tomar el medicamento en una dosis constante, es posible una disminución de las concentraciones séricas de ácido valproico. Además, durante el embarazo, la conexión del ácido valproico con las proteínas del plasma sanguíneo puede cambiar, lo que puede provocar un aumento en el contenido de la fracción libre (terapéuticamente activa) del ácido valproico en el suero sanguíneo.
En comparación con la forma con cubierta entérica, la forma de liberación prolongada en dosis equivalentes se caracteriza por lo siguiente:
- no hay retraso en la absorción después de la administración;
- absorción prolongada;
- biodisponibilidad idéntica;
- un valor de Cmax más bajo (disminución de la Cmax de aproximadamente un 25%), pero con una fase de meseta más estable de 4 a 14 horas después de la administración;
- una correlación más lineal entre la dosis y la concentración del fármaco en plasma.

Indicaciones para el uso

En adultos


- Para el tratamiento y prevención de los trastornos afectivos bipolares.
En ninos
- Para el tratamiento de las crisis epilépticas centralizadas: clínicas, tónicas, tónico-clínicas, crisis de ausencia, mioclónicas, atónicas; Síndrome de Lennox-Gastaut (en monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos).
- Para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales: crisis parciales con o sin generalización secundaria (en monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al valproato, sodio, ácido valproico, valproato semisódico, valpromida o cualquiera de los componentes del fármaco;
- Hepatitis aguda.
- Hepatitis crónica.
- Enfermedades graves enfermedad hepática (especialmente hepatitis inducida por fármacos) en la historia del paciente y de sus parientes consanguíneos cercanos.
- Daño hepático grave con desenlace mortal cuando se utiliza ácido valproico en parientes consanguíneos cercanos del paciente.
- Violaciones graves funciones del hígado o del páncreas.
- Porfiria hepática.
- Combinación con mefloquina.
- Combinación con la hierba de San Juan.
- Niños menores de 6 años (riesgo de que los comprimidos entren en contacto con Vías aéreas al tragar).

Con cuidado

Con antecedentes de enfermedades hepáticas y páncreas.
- Durante el embarazo.
- Para enzimopatías congénitas.
- Cuando se suprime la hematopoyesis de la médula ósea (leucopenia, trombocitopenia, anemia).
- En caso de insuficiencia renal (es necesario ajustar la dosis).
- Para hipoproteinemia (ver secciones “Farmacocinética”, “Posología y forma de administración”).
- En pacientes que reciben múltiples anticonvulsivos debido a un mayor riesgo de daño hepático.
- Mientras se toman medicamentos que provocan convulsiones o reducen el umbral convulsivo, como antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, derivados de fenotiazina, derivados de butirofenona, cloroquina, bupropión, tramadol (riesgo de provocar convulsiones).
- Cuando se toman antipsicóticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos, benzodiacepinas simultáneamente (posibilidad de potenciar sus efectos).
- Al tomar fenobarbital, primidona, fenitoína, lamotrigina, zidovudina, felbamato, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes indirectos, cimetidina, eritromicina, carbapenémicos, rifampicina, nimodipina simultáneamente (debido a interacciones farmacocinéticas a nivel del metabolismo o de unión a proteínas plasmáticas, concentraciones plasmáticas o estas medicamentos y/o ácido valproico, para más detalles ver el apartado “Interacción con otros medicamentos”).
- Con el uso simultáneo de carbamazepina (riesgo de potenciación de los efectos tóxicos de la carbamazepina y disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico).
- Con uso simultáneo de topiramato (riesgo de desarrollar encefalopatía).

Periodo de embarazo y lactancia.

El embarazo
Riesgo asociado con el desarrollo de ataques epilépticos durante el embarazo
Durante el embarazo, el desarrollo de crisis epilépticas tónico-clínicas generalizadas, estado epiléptico con desarrollo de hipoxia, puede suponer un riesgo particular tanto para la madre como para el feto debido a la posibilidad de muerte.
Riesgo asociado al uso de Depakine® Chrono durante el embarazo.
Los estudios experimentales de toxicidad reproductiva realizados en ratones, ratas y conejos han demostrado que el ácido valproico es teratogénico.
Los datos clínicos disponibles confirman que los niños nacidos de madres con epilepsia tratadas con ácido valproico tienen una mayor incidencia de trastornos. desarrollo intrauterino grados variables gravedad (malformaciones del tubo neural; deformidades craneofaciales; malformaciones de las extremidades, del sistema cardiovascular; así como múltiples malformaciones del desarrollo intrauterino que afectan a diferentes sistemas de órganos) en comparación con la frecuencia de su aparición cuando las mujeres embarazadas toman otros medicamentos antiepilépticos. Los datos disponibles sugieren una asociación entre la exposición prenatal al ácido valproico y el riesgo de retrasos en el desarrollo (especialmente el desarrollo del lenguaje) en niños nacidos de madres con epilepsia que tomaron ácido valproico. El retraso en el desarrollo a menudo se combina con defectos del desarrollo y dismorfismo. Sin embargo, en casos de retraso en el desarrollo de estos niños, es difícil establecer con precisión una relación causal con el ácido valproico debido a la posibilidad de influencia simultánea de otros factores, como nivel bajo inteligencia de la madre o de ambos padres; genético, factores sociales, factores ambiente externo; eficacia insuficiente del tratamiento destinado a prevenir las crisis epilépticas en la madre durante el embarazo.
También se ha informado del desarrollo de diversos trastornos del viaje en niños expuestos al ácido valproico en el útero.
Tanto la monoterapia con ácido valproico como la terapia combinada que contiene ácido valproico se asocian con resultados adversos en el embarazo, pero se informa que la terapia antiepiléptica combinada que contiene ácido valproico se asocia con un mayor riesgo de resultados adversos en el embarazo en comparación con la ionoterapia con ácido valproico.
En relación con lo anterior, Depakine® Chrono no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil a menos que sea absolutamente necesario. Su uso es posible, por ejemplo, en situaciones en las que otros fármacos antiepilépticos son ineficaces o el paciente no los tolera.
La cuestión de la necesidad de usar el medicamento Depakine® Chrono o la posibilidad de rechazar su uso debe resolverse antes de comenzar a usar el medicamento o revisarse si una mujer que toma Depakine® Chrono planea quedar embarazada.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Depakine® Chrono.
Se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos y beneficios del uso de ácido valproico durante el embarazo.
Si una mujer está planeando un embarazo o le han diagnosticado un embarazo, se debe reevaluar la necesidad de tratamiento con ácido valproico según las indicaciones.
- Si está indicado trastorno bipolar, se debe considerar la interrupción del tratamiento con ácido valproico.
- Cuando está indicada la epilepsia, la cuestión de continuar el tratamiento con ácido valproico o suspenderlo se decide tras reevaluar la relación beneficio-riesgo. Si, tras reevaluar la relación beneficio-riesgo, es necesario continuar el tratamiento con Depakine® Chrono durante el embarazo, se recomienda utilizarlo en la dosis diaria mínima eficaz, dividida en varias tomas.
Cabe señalar que durante el embarazo, es preferible utilizar formas farmacéuticas del fármaco de liberación lenta.
Un mes antes de la concepción y durante 2 meses después de la misma se debe añadir tratamiento antiepiléptico ácido fólico(a una dosis de 5 mg por día), ya que esto puede minimizar el riesgo de defectos del tubo neural.
Se debe realizar un seguimiento prenatal especial constante para identificar posibles defectos en la formación del tubo neural u otras malformaciones del feto.

Riesgo para los recién nacidos
Se ha informado del desarrollo de casos aislados de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está asociado con hipofibrinogenemia y puede deberse a una disminución en el contenido de factores de coagulación sanguínea. También se ha informado de afibrinogenemia mortal. Este síndrome hemorrágico debe distinguirse de la deficiencia de vitamina K causada por el fenobarbital y otros inductores de las enzimas hepáticas microsomales.
Por lo tanto, en los recién nacidos de madres que reciben ácido valproico, es necesario determinar el número de plaquetas en la sangre, la concentración de fibrinógeno plasmático, los factores de coagulación sanguínea y el coagulograma.
Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico durante el tercer trimestre del embarazo.

Periodo de lactancia
La excreción de ácido valproico en la leche materna es baja, su concentración en la leche es del 1 al 10% de su concentración en el suero.
Según los datos de la literatura y la pequeña experiencia clínica, cuando la monoterapia con Depakine® Chrono, las madres pueden planear amamantar, pero se debe tener en cuenta el perfil de efectos secundarios del medicamento, especialmente los trastornos hematológicos que causa.

Modo de empleo y dosis.

¡Este medicamento está destinado únicamente a adultos y niños mayores de 6 años que pesen más de 17 kg!
¡Esta forma farmacéutica no se recomienda para niños menores de 6 años (riesgo de que el comprimido entre en el tracto respiratorio al ingerirlo)!
Depakine® crono es una forma de liberación lenta del principio activo del grupo de medicamentos Depakine®. La liberación lenta evita aumentos repentinos de la concentración de ácido valproico en sangre después de tomar el medicamento y mantiene una concentración constante de ácido valproico en sangre durante todo el día durante un período de tiempo más largo.
Los comprimidos de liberación prolongada Depakine® Chrono 300 mg/500 mg se pueden dividir para facilitar la administración de una dosis seleccionada individualmente.
Los comprimidos se toman sin triturarlos ni masticarlos.

Régimen de dosificación para la epilepsia.

Se debe seleccionar la dosis mínima eficaz para prevenir el desarrollo de ataques epilépticos (especialmente durante el embarazo). La dosis diaria debe fijarse en función de la edad y el peso corporal. Se recomienda un aumento gradual (gradual) de la dosis hasta alcanzar la dosis mínima eficaz.
No se ha establecido una relación clara entre la dosis diaria, la concentración plasmática y el efecto terapéutico. Por lo tanto, la dosis óptima debe determinarse principalmente por la respuesta clínica. La determinación de los niveles plasmáticos de ácido valproico puede servir como complemento al seguimiento clínico si la epilepsia no está controlada o si se sospechan efectos secundarios. El rango de concentración terapéutica en sangre suele ser de 40 a 100 mg/l (300 a 700 µmol/l).
Para la monoterapia, la dosis inicial suele ser de 5 a 10 mg de ácido valproico por kg de peso corporal, que luego se aumenta gradualmente cada 4 a 7 días a razón de 5 mg de ácido valproico por kg de peso corporal hasta la dosis necesaria para lograr el control de la enfermedad epiléptica. convulsiones.
Dosis diarias promedio (con uso prolongado):
- para niños de 6 a 14 años (peso corporal 20-30 kg) - 30 mg de ácido valproico/kg de peso corporal (600-1200 mg);
- para adolescentes (peso corporal 40-60 kg) - 25 mg de ácido valproico/kg de peso corporal (1000-1500 mg);
- para adultos y pacientes de edad avanzada (peso corporal de 60 kg y más): una media de 20 mg de ácido valproico / kg de peso corporal (1200-2100 mg).
Aunque la dosis diaria se determina en función de la edad y el peso corporal del paciente; Se debe tener en cuenta la amplia gama de sensibilidad individual al valproato.
Si la epilepsia no se controla con estas dosis, se pueden aumentar bajo control del estado del paciente y de la concentración de ácido valproico en sangre.
En algunos casos, el efecto terapéutico completo del ácido valproico no aparece inmediatamente, sino que se desarrolla en un plazo de 4 a 6 semanas. Por lo tanto, la dosis diaria no debe aumentarse por encima de la dosis diaria promedio recomendada antes de esta fecha.
La dosis diaria se puede dividir en 1-2 tomas, preferiblemente con las comidas.
Es posible un uso único en caso de epilepsia bien controlada.
La mayoría de los pacientes que ya están tomando la forma farmacéutica de liberación prolongada de Depakine® pueden cambiar a la forma farmacéutica de liberación prolongada de este medicamento inmediatamente o dentro de unos días, mientras que los pacientes deben continuar tomando la dosis diaria previamente seleccionada.
Para los pacientes que han tomado previamente medicamentos antiepilépticos, la transición a Depakin® Chrono debe realizarse de manera gradual, alcanzando la dosis óptima del medicamento en aproximadamente 2 semanas. En este caso, se reduce inmediatamente la dosis del fármaco antiepiléptico previamente tomado, especialmente fenobarbital. Si se suspende un fármaco antiepiléptico previamente tomado, su retirada debe realizarse de forma gradual.
Dado que otros fármacos antiepilépticos pueden inducir de forma reversible las enzimas microsomales hepáticas, se deben controlar las concentraciones de ácido valproico en sangre durante 4 a 6 semanas después de tomar la última dosis de estos fármacos antiepilépticos y, si es necesario (dado que el efecto inductor del metabolismo de estos fármacos disminuye), reducir la dosis diaria de ácido valproico.
Si es necesario combinar ácido valproico con otros fármacos antiepilépticos, se deben añadir al tratamiento de forma gradual (ver “Interacción con otros fármacos”).

Régimen posológico para episodios maníacos con trastornos bipolares
Adultos
La dosis diaria la selecciona individualmente el médico tratante.
La dosis diaria inicial recomendada es de 750 mg. Además, en estudios clínicos Una dosis inicial de 20 mg de valproato de sodio por kg de peso corporal también mostró un perfil de seguridad aceptable.
Las formulaciones de liberación lenta se pueden tomar una o dos veces al día. La dosis debe aumentarse lo más rápidamente posible hasta alcanzar la dosis terapéutica mínima que produzca el efecto clínico deseado.
La dosis diaria promedio está en el rango de 1000 a 2000 mg de valproato de sodio.
Los pacientes que reciben una dosis diaria superior a 45 mg/kg/día deben estar bajo estrecha supervisión médica.
La continuación del tratamiento de los episodios maníacos en el trastorno bipolar debe realizarse tomando una dosis mínima eficaz seleccionada individualmente.

Niños y adolescentes
No se ha evaluado la eficacia y seguridad del fármaco en el tratamiento de episodios maníacos en el trastorno bipolar en pacientes menores de 18 años.

Uso del medicamento en pacientes de grupos especiales.
En pacientes con insuficiencia renal y/o hipoproteinemia, se debe tener en cuenta la posibilidad de aumentar la concentración de la fracción libre (terapéuticamente activa) de ácido valproico en el suero sanguíneo y, si es necesario, reducir la dosis de ácido valproico, centrándose en la selección de la dosis, principalmente en el cuadro clínico, y no en contenido generalácido valproico en suero sanguíneo (fracción libre y fracción unida a proteínas plasmáticas) para evitar posibles errores en la selección de dosis.

Efecto secundario

Para indicar la frecuencia de reacciones adversas (RA) se utiliza la clasificación de RAM de la Organización Mundial de la Salud: muy frecuentes ≥10%; frecuente ≥1% y<10 %; нечастые ≥0,1 % и <1 %; редкие ≥0,01 % и <0,1 %; очень редкие <0,01 %, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НР).
Trastornos congénitos, hereditarios y genéticos.
Riesgo teratogénico (ver sección "Embarazo y lactancia").
Trastornos de la sangre y del sistema linfático.
Frecuente
Trombocitopenia.
Extraño
Pancitopenia, anemia, leucopenia, trastornos de la hematopoyesis de la médula ósea, incluida la aplasia aislada de glóbulos rojos; agranulocitosis.
Se ha comunicado una disminución aislada de los niveles de fibrinógeno en sangre y un aumento del tiempo de protrombina, que normalmente no van acompañados de manifestaciones clínicas, especialmente cuando se utilizan dosis elevadas (el ácido valproico tiene un efecto inhibidor sobre la segunda fase de la agregación plaquetaria).
Trastornos del sistema nervioso
Infrecuente
Ataxia.
Muy raro
Demencia combinada con atrofia cerebral, reversible a las pocas semanas o meses después de la interrupción del fármaco. Varios casos de estupor y letargo, que a veces conducen a coma/encefalopatía transitoria. Pueden aislarse o combinarse con una mayor frecuencia de convulsiones (a pesar del tratamiento), que disminuye cuando se suspende el fármaco o se reduce su dosis. Estos casos se observaron principalmente durante el tratamiento combinado (especialmente con fenobarbital o topiramato) o después de un aumento brusco de la dosis de ácido valproico.
Trastornos extrapiramidales que pueden ser irreversibles, incluido el parkinsonismo reversible.
Temblor postural leve y somnolencia transitorios y/o dependientes de la dosis.
Hiperamonemia combinada con síntomas neurológicos (en este caso, el paciente requiere un examen adicional) (ver sección "Instrucciones especiales").
Trastornos de la audición y del laberinto.
Extraño
Sordera reversible o irreversible.
Trastornos visuales
Frecuencia desconocida
Diplopía, nistagmo, “manchas” parpadeantes ante los ojos.
Desórdenes gastrointestinales
Frecuente
Al inicio del tratamiento aparecen náuseas, vómitos, dolor epigástrico, diarrea, que suelen desaparecer al cabo de unos días con el uso continuado del fármaco.
Muy raro
Pancreatitis, a veces mortal.
Trastornos renales y del tracto urinario.
Muy raro
Enuresis.
Ha habido varios informes aislados sobre el desarrollo del síndrome de Fanconi reversible, cuyo mecanismo de desarrollo aún no está claro.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
Frecuente
Alopecia transitoria o dosis dependiente.
Muy raro
Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupción cutánea.
Trastornos metabólicos y nutricionales.
Frecuente
Hiperamonemia aislada y moderada en ausencia de cambios en las pruebas de función hepática y manifestaciones neurológicas, que no requiere la suspensión del fármaco.
Muy raro
Hiponatremia.
Síndrome de alteración de la secreción de hormona antidiurética.
Trastornos vasculares
Vasculitis.
Trastornos generales
Muy raro
Edema periférico menor.
Aumento del peso corporal. Debido a que la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico, se debe controlar de cerca a las pacientes para detectar el aumento de peso.
Trastornos del sistema inmunológico
Angioedema, síndrome de erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), reacciones alérgicas como urticaria.
Trastornos del hígado y del tracto biliar.
Extraño
Daño hepático.
Trastornos de los órganos genitales y de la mama.
Frecuencia desconocida
Amenorrea y dismenorrea.
Infertilidad masculina.
Desordenes mentales
Infrecuente
Irritabilidad, estado hiperactivo, confusión, especialmente al inicio del tratamiento.
Extraño
Cambios de comportamiento, estado de ánimo, depresión, sensación de cansancio, agresividad, psicosis, agitación inusual, inquietud, disartria.
Frecuencia desconocida
Alucinaciones.

Sobredosis

Las manifestaciones clínicas de una sobredosis masiva aguda suelen presentarse en forma de coma con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, depresión respiratoria y acidosis metabólica. Se han descrito casos de hipertensión intracraneal asociada a edema cerebral. En caso de sobredosis masiva, la muerte es posible, pero normalmente el pronóstico de sobredosis es favorable. Los síntomas de una sobredosis pueden variar y se han informado convulsiones con concentraciones plasmáticas muy altas de ácido valproico. La atención de emergencia en caso de sobredosis en un hospital debe ser la siguiente: lavado gástrico, que es eficaz dentro de las 10 a 12 horas posteriores a la toma del medicamento, control del estado de los sistemas cardiovascular y respiratorio y mantenimiento de una diuresis eficaz. En algunos casos, la naloxona se ha utilizado con éxito. En casos muy graves de sobredosis masiva, la hemodiálisis y la hemoperfusión han resultado eficaces.

Interacción con otras drogas y otras formas de interacción.

Efecto del ácido valproico sobre otras drogas.
Neurolépticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos, benzodiazepinas.
El ácido valproico puede potenciar el efecto de otros fármacos psicotrópicos como antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas; Por lo tanto, cuando se usa simultáneamente con el medicamento Depakin® Chrono, se recomienda una cuidadosa supervisión médica y, si es necesario, un ajuste de dosis.
Preparaciones de litio
El ácido valproico no afecta las concentraciones séricas de litio.
fenobarbital
El ácido valproico aumenta las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (al reducir su metabolismo hepático) y, por tanto, puede desarrollarse el efecto sedante de este último, especialmente en niños. Por lo tanto, se recomienda una cuidadosa monitorización médica del paciente durante los primeros 15 días de terapia combinada con una reducción inmediata de la dosis de fenobarbital en caso de sedación y, si es necesario, determinación de las concentraciones plasmáticas de fenobarbital.
Primidón
El ácido valproico aumenta las concentraciones plasmáticas de primidona con mayores efectos secundarios (como sedación); con un tratamiento a largo plazo estos síntomas desaparecen. Se recomienda una estrecha monitorización clínica del paciente, especialmente al inicio del tratamiento combinado, con ajuste de la dosis de primidona si es necesario.
fenitoína
El ácido valproico reduce las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína. Además, el ácido valproico aumenta la concentración de la fracción libre de fenitoína con la posibilidad de desarrollar síntomas de sobredosis (el ácido valproico desplaza la fenitoína de la unión a las proteínas plasmáticas y ralentiza su metabolismo hepático). Por lo tanto, se recomienda una cuidadosa monitorización clínica del paciente y la determinación de las concentraciones de fenitoína y su fracción libre en sangre.
Carbamazepina
Se han notificado manifestaciones clínicas de toxicidad por carbamazepina con el uso concomitante de ácido valproico y carbamazepina, ya que el ácido valproico puede potenciar los efectos tóxicos de la carbamazepina. Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa de estos pacientes, especialmente al inicio del tratamiento combinado, con ajuste, si es necesario, de la dosis de carbamazepina.
lamotrigina
El ácido valproico ralentiza el metabolismo de lamotrigina en el hígado y aumenta la vida media de lamotrigina casi 2 veces. Esta interacción puede provocar un aumento de la toxicidad de lamotrigina, reacciones cutáneas particularmente graves, incluida la necrólisis epidérmica tóxica. Por lo tanto, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y, si es necesario, ajuste (reducción) de la dosis de lamotrigina.
zidovudina
El ácido valproico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina, lo que produce un aumento de la toxicidad de zidovudina.
Felbamato
El ácido valproico puede reducir el aclaramiento medio de felbamato en un 16%.
Nimodipina (oral y, por extrapolación, solución para administración parenteral)
Aumento del efecto hipotensor de la nimodipina debido a un aumento de su concentración plasmática (inhibición del metabolismo de la nimodipina por el ácido valproico).
Efecto de otras drogas sobre el ácido valproico.
Fármacos antiepilépticos que pueden inducir enzimas microsomales hepáticas (incluidos fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) Reducir las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. En el caso de terapia combinada, las dosis de ácido valproico deben ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y de la concentración de ácido valproico en sangre.
Felbamato
Cuando se combinan felbamato y ácido valproico, el aclaramiento de ácido valproico se reduce entre un 22% y un 50% y las concentraciones plasmáticas de ácido valproico aumentan en consecuencia. Se deben controlar las concentraciones plasmáticas de ácido valproico.
mefloquina
La mefloquina acelera el metabolismo del ácido valproico y en sí misma es capaz de provocar convulsiones, por lo que, con su uso simultáneo, es posible el desarrollo de un ataque epiléptico.
Preparaciones de hierba de San Juan.
Con el uso simultáneo de ácido valproico y preparaciones de hierba de San Juan, es posible una disminución de la eficacia anticonvulsivante del ácido valproico.
Medicamentos que tienen una unión alta y fuerte a las proteínas del plasma sanguíneo (ácido acetilsalicílico)
En el caso del uso simultáneo de ácido valproico y medicamentos que tienen una conexión alta y fuerte con las proteínas del plasma sanguíneo (ácido acetilsalicílico), es posible aumentar la concentración de la fracción libre de ácido valproico.
Anticoagulantes indirectos
Cuando se utilizan simultáneamente ácido valproico y anticoagulantes indirectos, se requiere una monitorización cuidadosa del índice de protrombina.
Cimetidina, eritromicina
Las concentraciones séricas de ácido valproico pueden aumentar con el uso simultáneo de cimetidina o eritromicina (como resultado de la desaceleración de su metabolismo hepático).
Carbapenemes (panipenem, meropenem, imipenem)
Una disminución de la concentración de ácido valproico en la sangre cuando se usa simultáneamente con carbapenémicos, lo que lleva a una disminución del 60-100% en la concentración de ácido valproico en la sangre dentro de los dos días de la terapia conjunta, que a veces se combina con la aparición de convulsiones. . Se debe evitar el uso concomitante de carbapenémicos en pacientes que reciben una dosis de ácido valproico debido a su capacidad para reducir rápida e intensamente las concentraciones sanguíneas de ácido valproico. Si no se puede evitar el tratamiento con carbapenémicos, se debe realizar una estrecha monitorización de las concentraciones sanguíneas de ácido valproico.
Rifampicina
La rifampicina puede reducir la concentración de ácido valproico en la sangre, lo que conduce a la pérdida del efecto terapéutico del fármaco Depakine® Chrono. Por lo tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de Depakine® Chrono mientras se usa rifampicina.
Otras interacciones
Con topiramato
El uso concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Los pacientes que reciben estos dos medicamentos simultáneamente deben ser monitoreados de cerca para detectar el desarrollo de síntomas de encefalopatía hiperamonémica.
Con medicamentos de estrógeno-progestágeno
El ácido valproico no tiene la capacidad de inducir las enzimas hepáticas y, como resultado, el ácido valproico no reduce la eficacia de los fármacos de estrógeno y progestágeno en mujeres que utilizan métodos anticonceptivos hormonales.
Con etanol y otros fármacos potencialmente hepatotóxicos.
Cuando se usa simultáneamente con ácido valproico, se puede potenciar el efecto hepatotóxico del ácido valproico.
Con clonazepam
El uso simultáneo de clonazepam con ácido valproico puede provocar, en casos aislados, una mayor gravedad del estado de ausencia.
Con fármacos mielotóxicos
Cuando se usa simultáneamente con ácido valproico, aumenta el riesgo de supresión de la hematopoyesis de la médula ósea.

instrucciones especiales

Daño hepático severo
Factores predisponentes
La experiencia clínica muestra que los pacientes en riesgo incluyen pacientes que reciben múltiples medicamentos antiepilépticos al mismo tiempo, niños menores de tres años con convulsiones graves, especialmente en presencia de daño cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas o degenerativas congénitas.
A partir de los tres años, el riesgo de daño hepático disminuye significativamente y disminuye progresivamente a medida que el paciente envejece. En la mayoría de los casos, el daño hepático se produjo durante los primeros 6 meses de tratamiento.
Síntomas sospechosos de daño hepático.
Para el diagnóstico precoz de daño hepático, es obligatoria la observación clínica de los pacientes. En particular, se debe prestar atención a la aparición de los siguientes síntomas, que pueden preceder a la aparición de ictericia, especialmente en pacientes de riesgo (ver arriba):
- síntomas inespecíficos, especialmente los que aparecen repentinamente, como astenia, anorexia, letargo, somnolencia, que a veces van acompañados de vómitos repetidos y dolor abdominal;
- reanudación de las convulsiones en pacientes con epilepsia.
Se debe advertir a los pacientes o sus familiares (cuando usan el medicamento en niños) que deben informar inmediatamente a su médico de la aparición de cualquiera de estos síntomas. Si ocurren, los pacientes deben someterse inmediatamente a exámenes clínicos y pruebas de laboratorio de pruebas de función hepática.
Revelador
Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Entre los estudios convencionales, los más informativos son los estudios que reflejan el estado de la función sintética de proteínas del hígado, especialmente el índice de protrombina. Confirmación de desviaciones de la norma del índice de protrombina, especialmente en combinación con desviaciones de la norma de otros parámetros de laboratorio (una disminución significativa en el contenido de fibrinógeno y factores de coagulación sanguínea, un aumento en la concentración de bilirrubina y un aumento en la actividad de las transaminasas ) requiere la interrupción del uso del medicamento Depakin® Chrono. Como precaución, si los pacientes estuvieran recibiendo salicilatos concomitantemente, también se debe suspender su uso, ya que se metabolizan a través de la misma vía metabólica que el ácido valproico.
Pancreatitis
Los niños tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis y el riesgo disminuye a medida que crecen. Las convulsiones graves, los trastornos neurológicos o la terapia anticonvulsivante pueden ser factores de riesgo para desarrollar pancreatitis.
La insuficiencia hepática combinada con pancreatitis aumenta el riesgo de muerte.
Los pacientes que experimenten dolor abdominal intenso, náuseas, vómitos y/o anorexia deben ser evaluados inmediatamente. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis, en particular con un aumento de la actividad de las enzimas pancreáticas en la sangre, se debe suspender el uso de ácido valproico e iniciar el tratamiento adecuado.
Pensamientos e intentos suicidas.
Se han informado pensamientos o intentos de suicidio en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos para algunas indicaciones. Un metanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de fármacos antiepilépticos también mostró un pequeño aumento en el riesgo de ideación e intentos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este efecto. Por lo tanto, los pacientes que reciben Depakine® Chrono deben ser monitoreados constantemente para detectar pensamientos o intentos suicidas y, si ocurren, se les debe brindar el tratamiento adecuado. Se recomienda a los pacientes y cuidadores que inmediatamente
consultar a un médico.
Carbapenémicos
No se recomienda el uso simultáneo de carbapenémicos (ver sección “Interacción con otros fármacos”).
Las mujeres en edad fértil
Cuando se utiliza el medicamento en mujeres en edad fértil, es necesario excluir el embarazo y asegurarse de que la mujer esté utilizando un método anticonceptivo fiable.
Métodos para controlar la seguridad del tratamiento con Depakin® crono
Antes de iniciar el uso del medicamento Depakine® crono y periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con riesgo de desarrollar daño hepático, se deben realizar pruebas de función hepática. Como ocurre con el uso de la mayoría de fármacos antiepilépticos, puede producirse un ligero aumento de la actividad de las enzimas hepáticas, especialmente al inicio del tratamiento, que se produce sin manifestaciones clínicas y es transitorio. En estos pacientes, es necesario un estudio más detallado de los parámetros de laboratorio, incluido el índice de protrombina, y puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco y, si es necesario, repetir los exámenes clínicos y de laboratorio.
Antes de iniciar el tratamiento o, si es necesaria la cirugía, en caso de aparición espontánea de hematomas subcutáneos o sangrado, se recomienda realizar un análisis de sangre hematológico (determinar la fórmula de leucocitos de la sangre, incluido el número de plaquetas; tiempo de sangrado y coagulograma). .
Niños (la información se aplica a las formas farmacéuticas del medicamento Depakine®, que pueden tomar niños menores de tres años)
En niños menores de tres años, si es necesario utilizar el fármaco, se recomienda utilizarlo en monoterapia y en la forma farmacéutica recomendada para niños. Sin embargo, antes de comenzar el tratamiento, se debe sopesar la relación entre los beneficios potenciales del uso de ácido valproico y el riesgo de daño hepático y desarrollo de pancreatitis al usarlo.
En niños menores de 3 años se debe evitar el uso concomitante de salicilatos debido al riesgo de hepatotoxicidad y sangrado.
Insuficiencia renal
Puede ser necesario reducir la dosis de ácido valproico debido a un aumento en la concentración de su fracción libre en el suero sanguíneo. Si es imposible controlar las concentraciones plasmáticas de ácido valproico, la dosis del fármaco debe ajustarse basándose en la observación clínica del paciente.
Deficiencia de la enzima del ciclo de la carbamida
Si se sospecha una deficiencia de las enzimas del ciclo de la carbamida, no se recomienda el uso de ácido valproico. En estos pacientes se han descrito varios casos de hiperamonemia con estupor o coma. En estos casos se deben realizar estudios metabólicos antes de iniciar el tratamiento con ácido valproico.
En niños con síntomas gastrointestinales inexplicables (anorexia, vómitos, casos de citólisis), antecedentes de letargo o coma, con retraso mental, o antecedentes familiares de muerte de un recién nacido o de un niño, se deben realizar estudios metabólicos, en particular la determinación de amonemia (presencia de amoníaco y sus compuestos en la sangre) en ayunas y después de las comidas.
Pacientes con lupus eritematoso sistémico
Aunque se ha demostrado que durante el tratamiento con Depakin® Chrono, la disfunción del sistema inmunológico es extremadamente rara, los beneficios potenciales de su uso deben compararse con los riesgos potenciales al prescribir el medicamento a pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Aumento de peso
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de aumento de peso al inicio del tratamiento y se deben tomar medidas, principalmente dietéticas, para minimizar este fenómeno.
Etanol
Durante el tratamiento con ácido valproico no se recomienda el consumo de etanol.

Impacto en la capacidad para conducir vehículos o realizar otras actividades potencialmente peligrosas

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de somnolencia, especialmente cuando reciben terapia anticonvulsivante combinada o cuando el ácido valproico se combina con benzodiazepinas.
Durante el período de tratamiento, debe tener cuidado y discutir con su médico la posibilidad de conducir vehículos y realizar otras actividades potencialmente peligrosas que requieran mayor concentración y velocidad de reacciones psicomotoras.

Depakine Chrono: instrucciones de uso y revisiones.

Nombre latino: crono depakine

Código ATX: N03AG01

Substancia activa: Valproato de sodio + ácido valproico (ácido valproico + valproato de sodio)

Fabricante: Sanofi Winthrop-Industrie (Francia)

Actualizando la descripción y la foto: 21.11.2018

Depakine crono es un fármaco antiepiléptico que tiene un efecto sedante y relajante muscular central.

Forma de lanzamiento y composición.

Depakine Chrono se produce en forma de comprimidos recubiertos con película de acción prolongada: oblongos, casi blancos, con una ranura en ambos lados (dosis de 500 mg - 30 unidades en un frasco de polipropileno, 1 frasco en un paquete de cartón; dosis 300 mg - 50 piezas en un frasco de polipropileno, 2 frascos en una caja de cartón).

1 tableta contiene:

• ingredientes activos: ácido valproico - 87 y 145 mg, valproato de sodio - 199,8 y 333 mg (para dosis de 300 y 500 mg, respectivamente);
• componentes adicionales: etilcelulosa 20 mPa.s, dióxido de silicio coloidal hidratado, metilhidroxipropilcelulosa 4000 mPa.s (hipromelosa), macrogol 6000, metilhidroxipropilcelulosa 6 mPa.s (hipromelosa), dióxido de titanio, sacarinato de sodio, talco, dispersión de poliacrilato al 30%.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Depakine Chrono es un anticonvulsivo que demuestra actividad antiepiléptica contra todo tipo de epilepsia y también tiene un efecto normotímico. El principal mecanismo de acción probablemente esté relacionado con el efecto del fármaco sobre el sistema GABAérgico, mediante el aumento de los niveles de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central (SNC) y la estimulación de la transmisión GABAérgica.

Farmacocinética

La biodisponibilidad del fármaco después de la administración oral alcanza casi el 100%.

Al tomar Depakine Chrono 500 mg comprimidos en una dosis diaria de 1000 mg, la concentración plasmática mínima (Cmin) de ácido valproico es 44,7±9,8 mcg/ml, y la máxima (Cmax) es 81,6±15,8 mcg/ml, el período de alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) es de 6,58±2,23 horas. La concentración en estado estacionario (Css) en plasma se observa durante 3 a 4 días de uso regular.

El rango terapéutico promedio para las concentraciones séricas de ácido valproico es de 50 a 100 mg/L. Si es necesario lograr un mayor nivel de contenido de sustancia, es necesario evaluar cuidadosamente la relación entre el beneficio esperado y la posible amenaza de reacciones adversas, especialmente las que dependen de la dosis. En concentraciones de ácido valproico en sangre superiores a 100 mg/l, se agrava el riesgo de desarrollar trastornos, incluida la aparición de intoxicación. Si el nivel plasmático del fármaco aumenta por encima de 150 mg/l, es necesaria una reducción de la dosis.

El volumen de distribución depende de la edad y, por regla general, puede ser de 0,13 a 0,23 l/kg de peso corporal, y en pacientes jóvenes, de 0,13 a 0,19 l/kg. El fármaco se caracteriza por una asociación alta (90-95%), dependiente de la dosis y saturable con las proteínas plasmáticas, principalmente con la albúmina.

El principio activo se encuentra en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo. Su concentración en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 10% de la concentración en el suero. La transformación metabólica se produce en el hígado mediante conjugación con ácido glucurónico y oxidación omega, omega1 y beta. Se han descubierto más de 20 metabolitos que tienen un efecto hepatotóxico como resultado de la omega-oxidación.

El ácido valproico se excreta en la leche materna en una concentración del 1 al 10% del nivel sérico total. El fármaco se excreta principalmente por los riñones después de la glucuronidación y la betaoxidación; menos del 5% se excreta sin cambios. En pacientes con epilepsia, el aclaramiento plasmático del fármaco es de 12,7 ml/min y la vida media (T 1/2) es de 15 a 17 horas.

El fármaco no tiene la capacidad de inducir enzimas pertenecientes a la familia del citocromo P450.

Indicaciones para el uso

• crisis epilépticas generalizadas: tónicas, clónicas, tónico-clónicas, atónicas, mioclónicas, de ausencia;
• síndrome de Lennox-Gastaut;
• crisis epilépticas parciales (con o sin generalización secundaria).

En pacientes adultos, Depakine Chrono también se utiliza para la prevención y el tratamiento de los trastornos afectivos bipolares.

Contraindicaciones

Absoluto:

• trastornos funcionales graves del hígado o páncreas;
• hepatitis aguda/crónica;
• enfermedad hepática grave (especialmente hepatitis inducida por fármacos), indicada en los antecedentes individuales o familiares del paciente;
• patologías hepáticas graves con resultados fatales cuando se usa ácido valproico en parientes consanguíneos cercanos;
• porfiria hepática;
• trastornos establecidos del ciclo de la carbamida (ciclo de la urea), debido a la amenaza de desarrollar hiperamonemia;
• uso combinado con mefloquina, preparaciones de hierba de San Juan;
• edad hasta 6 años;
• enfermedades mitocondriales diagnosticadas causadas por mutaciones en el gen nuclear que codifica la enzima mitocondrial γ-polimerasa (POLG), incluido el síndrome de Alpers-Huttenlocher y patologías sospechadas causadas por defectos (POLG);
• hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco, así como a valpromida o valproato semisódico.

• enzimopatías congénitas;
• antecedentes de daño hepático y páncreas;
• insuficiencia renal;
• hipoproteinemia;
• inhibición de la hematopoyesis de la médula ósea (trombocitopenia, leucopenia, anemia);
• el embarazo;
• uso simultáneo de varios anticonvulsivos (aumenta el riesgo de daño hepático);
• combinación con antipsicóticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), antidepresivos, benzodiazepinas;
• uso simultáneo de medicamentos que provocan convulsiones o reducen el umbral convulsivo, incluidos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos, derivados de fenotiazina/butirofenona, tramadol, bupropión, cloroquina (amenaza de convulsiones);
• combinación con los siguientes medicamentos: lamotrigina, primidona, fenobarbital, fenitoína, felbamato, zidovudina, aztreonam, propofol, olanzapina, ácido acetilsalicílico, carbapenémicos, anticoagulantes indirectos, eritromicina, cimetidina, nimodipino, rifampicina, rufinamida, ritonavir, lopinavir, colestiramina, topiramato, acetazolamida, carbamazepina;
• insuficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) tipo II (mientras se toma ácido valproico, se agrava el riesgo de desarrollar rabdomiólisis).

Instrucciones de uso de Depakine Chrono: método y dosis.

Depakine Chrono está destinado únicamente a adultos y niños mayores de 6 años con un peso corporal superior a 17 kg.

El medicamento se toma por vía oral. Los comprimidos se tragan sin masticar ni triturar, pero para facilitar la toma de una dosis seleccionada individualmente, se pueden dividir. Se recomienda tomar la dosis diaria en una o dos tomas, preferiblemente con las comidas.

Cuando se utiliza Depakine Chrono, debido a la lenta liberación del principio activo, después de la administración no se producen picos bruscos en el nivel de su contenido en la sangre y la concentración uniforme del fármaco en el plasma se mantiene durante más tiempo durante todo el día.

La dosis diaria del medicamento la determina individualmente el médico tratante. Para prevenir ataques de epilepsia, Depakine Chrono debe tomarse en la dosis mínima eficaz.

La dosis óptima para el tratamiento de la epilepsia debe establecerse principalmente en función de la respuesta clínica, ya que no se ha encontrado una relación clara entre la concentración plasmática del fármaco, la dosis diaria y el efecto terapéutico. Los niveles plasmáticos de ácido valproico se pueden determinar además del seguimiento clínico cuando se sospechan efectos secundarios o no se puede lograr el control de las convulsiones.

El rango de concentraciones terapéuticas del fármaco en la sangre suele ser de 40 a 100 mg/l. La dosis diaria se determina teniendo en cuenta la edad y el peso corporal. Cuando se realiza monoterapia, Depakine Chrono generalmente se prescribe en una dosis inicial de 5 a 10 mg/kg, que luego se aumenta gradualmente cada 4 a 7 días a razón de 5 mg de ácido valproico por 1 kg de peso corporal hasta el momento más favorable. Se alcanza la dosis, permitiendo el control de los ataques epilépticos.

• niños de 6 a 14 años (peso corporal de 20 a 30 kg): 30 mg/kg (600 a 1200 mg);
• adolescentes (peso corporal 40–60 kg): 25 mg/kg (1000–1500 mg);
• pacientes adultos y de edad avanzada (peso corporal igual o superior a 60 kg): una media de 20 mg/kg (1200-2100 mg).

Al establecer la dosis diaria, también se debe tener en cuenta la sensibilidad individual al valproato.

Si no se controla la epilepsia, estas dosis pueden aumentarse mientras se controla el estado del paciente y los niveles del fármaco en sangre. A veces, el efecto terapéutico completo de Depakine Chrono no se puede lograr inmediatamente, sino sólo entre 4 y 6 semanas después del inicio del tratamiento. Por lo tanto, no se debe aumentar la dosis diaria por encima de la dosis recomendada antes de este periodo. En caso de epilepsia adecuadamente controlada, la dosis se puede tomar una vez al día.

Si es necesario reemplazar la forma farmacéutica de liberación prolongada de Depakine por Depakine Chrono, esto generalmente se puede hacer inmediatamente o durante varios días, continuando tomándolo en la dosis diaria previamente seleccionada.

Los pacientes que hayan recibido previamente otros fármacos antiepilépticos deben pasar a tomar Depakine Chrono de forma gradual, alcanzando la dosis óptima de ácido valproico en aproximadamente 14 días. En este caso, la dosis del medicamento previamente tomado debe reducirse inmediatamente, especialmente si se trata de fenobarbital, y la retirada debe realizarse de forma gradual.

Dado que otros fármacos antiepilépticos tienen la capacidad de inducir de forma reversible las enzimas microsomales hepáticas, se debe controlar el nivel de ácido valproico en la sangre durante 4 a 6 semanas después de tomar la última dosis y, si es necesario, se debe reducir la dosis diaria.

Si se prescribe una terapia combinada con otros anticonvulsivos, se debe iniciar gradualmente.

Para el tratamiento de episodios maníacos en trastornos bipolares en adultos, se recomienda tomar el medicamento en una dosis inicial de 750 mg. Además, según los resultados de los estudios clínicos, el producto se puede utilizar en una dosis inicial diaria de 20 mg de valproato de sodio por 1 kg de peso corporal. La dosis inicial debe aumentarse lo más rápido posible hasta la dosis mínima eficaz para lograr el efecto clínico deseado. La dosis diaria promedio puede variar de 1000 a 2000 mg de valproato de sodio. Si los pacientes reciben Depakine Chrono en una dosis superior a 45 mg/kg de peso corporal por día, necesitan supervisión médica cuidadosa.

Mientras se continúa el tratamiento de los episodios maníacos en el trastorno bipolar, Depakine Chrono debe tomarse en la dosis eficaz mínima seleccionada individualmente.

Efectos secundarios

• sistema de coagulación sanguínea: a menudo - hemorragias y sangrado; raramente - una disminución en el nivel de factores de coagulación sanguínea; aumento del tiempo de protrombina (PTT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo de trombina, índice internacional normalizado (MHO) (la aparición de hemorragia espontánea y equimosis requiere la interrupción del fármaco);
• sistema hematopoyético: a menudo – trombocitopenia, anemia; poco frecuentes: leucopenia, pancitopenia (con o sin depresión de la hematopoyesis de la médula ósea), neutropenia (reversible después de la interrupción del uso);
• sistema nervioso: muy a menudo – temblor; a menudo – somnolencia, dolor de cabeza, mareos, deterioro de la memoria, nistagmo, convulsiones*, estupor*, trastornos extrapiramidales; poco frecuentes – parestesia, ataxia, parkinsonismo reversible, aumento de la gravedad de las convulsiones, letargo*, encefalopatía*, coma*; raramente: trastornos cognitivos, demencia reversible con atrofia cerebral reversible; con frecuencia desconocida – sedación;
• trastornos mentales: con poca frecuencia - problemas de atención**, agresividad**, agitación**, confusión, depresión (cuando se combina con otros anticonvulsivos); raramente – problemas de aprendizaje**, hiperactividad psicomotora**, trastornos del comportamiento**, depresión (con monoterapia);
• órganos de los sentidos: a menudo – sordera reversible/irreversible; con frecuencia desconocida – diplopía;
• hígado y vías biliares: a menudo - daño hepático, acompañado de una disminución del índice de protrombina (PTI) (especialmente en combinación con una disminución pronunciada del nivel de factores de coagulación sanguínea y fibrinógeno), un aumento de la concentración de bilirrubina y un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas en la sangre; insuficiencia hepática, en casos excepcionales, con muerte;
• sistema digestivo: muy a menudo – náuseas; a menudo: hiperplasia y otros cambios en las encías, vómitos, dolor epigástrico, estomatitis, diarrea (generalmente ocurren al comienzo del tratamiento y desaparecen por sí solos después de unos días; la frecuencia de los efectos se puede reducir tomando el medicamento durante o después de las comidas); poco común – pancreatitis, a veces fatal; con frecuencia desconocida: aumento del apetito, anorexia, calambres abdominales;
• sistema urinario: poco común – insuficiencia renal; raramente: nefritis tubulointersticial, enuresis, síndrome de Fanconi reversible (expresado como un complejo de manifestaciones clínicas y bioquímicas de daño tubular renal con cambios en la reabsorción tubular de glucosa, fosfato, bicarbonato y aminoácidos);
• sistema respiratorio: con poca frecuencia - derrame pleural;
• trastornos vasculares: con poca frecuencia – vasculitis;
• sistema musculoesquelético y tejido conectivo: con poca frecuencia - osteopenia, disminución de la densidad mineral del tejido óseo, fracturas y osteoporosis (con tratamiento a largo plazo); raramente – rabdomiólisis, lupus eritematoso sistémico;
• sistema endocrino: poco frecuentes – síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (ADH), hiperandrogenismo (acné, virilización, hirsutismo, alopecia de patrón masculino y/o niveles elevados de andrógenos en la sangre); raramente – hipotiroidismo;
• sistema reproductivo y glándulas mamarias: a menudo – dismenorrea; con poca frecuencia - amenorrea; raramente – síndrome de ovario poliquístico, infertilidad masculina; con frecuencia desconocida: agrandamiento de las glándulas mamarias, menstruación irregular, galactorrea;
• sistema inmunológico: a menudo – reacciones de hipersensibilidad (incluida la urticaria); poco común – angioedema; raramente: síndrome de erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos;
• piel y tejidos subcutáneos: a menudo - alopecia transitoria/dosis dependiente (incluida la alopecia androgenética en el contexto de síndrome de ovario poliquístico, hiperandrogenismo, hipotiroidismo), trastornos del lecho ungueal y de las uñas; poco frecuentes: erupción cutánea, cambio de color y/o alteración de la estructura normal del cabello, crecimiento anormal del cabello (desaparición del cabello rizado y ondulado o aparición de rizos en el cabello inicialmente liso); raramente: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme;
• tumores benignos, indeterminados y malignos (incluidos quistes y pólipos): raramente - síndrome mielodisplásico;
• estudios instrumentales y de laboratorio: raramente - deficiencia de biotinidasa o deficiencia de biotina;
• metabolismo: a menudo – hiponatremia, aumento del peso corporal (para la prevención es necesario corregir la dieta; se debe controlar el aumento de peso, ya que este es un factor que contribuye a la aparición del síndrome de ovario poliquístico); raramente: obesidad, hiperamonemia con posible aparición de síntomas neurológicos (que incluyen ataxia, vómitos, encefalopatía; en este caso, se requiere la interrupción del tratamiento);
• Trastornos generales: edema periférico leve, hipotermia.

*el letargo y el estupor a veces causaron coma/encefalopatía transitoria y fueron aislados o ocurrieron con un aumento de los ataques convulsivos durante el período de tratamiento, y también disminuyeron en caso de cancelación o reducción de la dosis de Depakine Chrono; la parte predominante de tales reacciones se describió en el contexto del uso combinado.

**trastornos observados principalmente en niños.

Sobredosis

Los síntomas de una sobredosis aguda son coma con miosis, hiporreflexia, hipotonía muscular, marcada disminución de la presión arterial, depresión respiratoria, acidosis metabólica y colapso/shock vascular. Debido a la presencia de crono sodio en Depakine, puede producirse hipernatremia.

Se han descrito casos de hipertensión intracraneal causada por edema cerebral y convulsiones a concentraciones plasmáticas muy altas de ácido valproico. Una sobredosis importante puede ser fatal, sin embargo, en la mayoría de los casos el pronóstico es favorable.

Esta afección requiere atención de emergencia en un hospital: lavado gástrico (a más tardar 10 a 12 horas después de una sobredosis), ingesta de carbón activado, mantenimiento de una diuresis eficaz, seguimiento de los indicadores de la función de los sistemas cardiovascular y respiratorio, páncreas y hígado. En casos extremadamente graves, se prescriben ventilación artificial, hemoperfusión y hemodiálisis.

instrucciones especiales

Antes de usar el medicamento o antes de la cirugía, así como cuando se observa sangrado subcutáneo espontáneo o hematomas, se debe determinar la cantidad de células de la sangre periférica (incluida la cantidad de plaquetas) y el tiempo de sangrado.

Antes del tratamiento con Depakine crono y periódicamente durante los primeros 6 meses del curso, se deben evaluar los indicadores de función hepática, especialmente en pacientes de riesgo. Se debe tener en cuenta que durante la terapia, principalmente al inicio del tratamiento, puede producirse un aumento aislado y transitorio de los niveles de transaminasas que no se manifiesta clínicamente. En caso de esta infracción, se recomienda realizar un estudio detallado de los indicadores biológicos, incluida la determinación de PTI y, si es necesario, revisar la dosis y, posteriormente, realizar nuevos exámenes de laboratorio.

Ha habido informes muy raros de casos graves (mortales) de daño hepático al tomar Depakine Chrono. Según la experiencia clínica, el grupo de mayor riesgo incluye pacientes que reciben varios fármacos antiepilépticos al mismo tiempo, niños menores de tres años con epilepsia grave y pacientes que toman salicilatos concomitantes. En niños mayores de 3 años, el riesgo de daño hepático se reduce significativamente y la frecuencia de su aparición disminuye con la edad. Esta complicación suele observarse durante los primeros 6 meses de tratamiento, principalmente entre 2 y 12 semanas, en el contexto de un tratamiento antiepiléptico combinado.

Es necesario realizar un seguimiento de los pacientes para detectar signos tempranos de daño hepático. Es necesario prestar atención al desarrollo de síntomas que puedan indicar la aparición posterior de ictericia, como anorexia, astenia, somnolencia, letargo, a veces acompañados de dolor abdominal y vómitos repetidos (especialmente aquellos que aparecen repentinamente), así como recurrencia. de convulsiones en pacientes con epilepsia. Si observa alguno de estos síntomas, debe consultar a un médico y someterse a un examen clínico y prueba de función hepática.

Para identificar disfunción hepática antes de iniciar el curso y durante los primeros 6 meses, se recomienda controlar periódicamente la función hepática, incluida la determinación obligatoria de IPT. Cuando se detecta una disminución significativa en el nivel de protrombina, fibrinógeno y factores de coagulación sanguínea, un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas y la concentración de bilirrubina, es necesario suspender el uso de Depakine Chrono. También se debe evitar el tratamiento concomitante con salicilatos si éste ha sido administrado previamente.

Se han observado casos de formas graves de pancreatitis en niños y adultos. Los factores de riesgo de esta complicación pueden incluir tratamiento anticonvulsivo, trastornos neurológicos y convulsiones graves. El riesgo era mayor en los niños pequeños, pero disminuía con la edad. La insuficiencia hepática en la pancreatitis aumentó el riesgo de muerte. Los pacientes que experimenten vómitos, anorexia, náuseas o dolor abdominal agudo durante el tratamiento requieren un examen médico inmediato. Si se diagnostica pancreatitis, incluido un aumento de la actividad de las enzimas pancreáticas, se debe suspender el tratamiento con Depakine Chrono.

Existe información sobre la aparición de pensamientos/intentos suicidas en pacientes que toman fármacos antiepilépticos, pero el mecanismo de este efecto no está claro. Como resultado, los pacientes que reciben Depakine Chrono deben ser monitoreados cuidadosamente para identificar oportunamente posibles pensamientos o tendencias suicidas y, si se desarrollan, buscar ayuda médica de inmediato.

Debido a la amenaza del síndrome de ovario poliquístico, amenorrea, dismenorrea y aumento de los niveles de testosterona, las mujeres pueden experimentar una disminución de la fertilidad durante la terapia. En los hombres, la motilidad de los espermatozoides puede deteriorarse y la fertilidad puede disminuir. Estos trastornos se resuelven por sí solos una vez finalizado el tratamiento.

En pacientes con diabetes mellitus, es necesario controlar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre debido a los posibles efectos negativos del fármaco sobre el páncreas. Al realizar pruebas de cuerpos cetónicos en la orina, se pueden obtener resultados falsos positivos.

Mientras toman ácido valproico, algunos pacientes pueden desarrollar un aumento paradójico reversible en la gravedad y frecuencia de las convulsiones o nuevos tipos de convulsiones. Si las convulsiones empeoran, debe consultar inmediatamente a un médico.

En niños con retraso mental, o con antecedentes de síntomas gastrointestinales inexplicables (vómitos, anorexia, casos de citólisis), letargo o coma, así como con antecedentes familiares de muerte de un recién nacido o de un niño, es necesario realizar estudios. antes de iniciar el tratamiento con el metabolismo de los fármacos, en particular la amonemia (con el estómago vacío y después de las comidas).

Los pacientes que siguen una dieta baja en sodio deben recordar que el comprimido de Depakine Chrono 300 mg contiene 27,6 mg de sodio y el comprimido de Depakine Chrono 500 mg contiene 46,1 mg.

Impacto en la capacidad para conducir vehículos y mecanismos complejos.

Los pacientes que conducen vehículos y otros equipos complejos durante el tratamiento, especialmente cuando combinan Depakine Chrono con benzodiazepinas, deben tener en cuenta el riesgo de desarrollar somnolencia.

Uso durante el embarazo y la lactancia.

Depakine Chrono no debe utilizarse en mujeres en edad reproductiva, mujeres embarazadas y niñas (adolescentes), a menos que el paciente no tolere otros métodos terapéuticos o no logren el efecto deseado. Al revisar periódicamente el tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente el equilibrio entre beneficios y riesgos.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces mientras toman el medicamento. Al planificar el embarazo (antes de la concepción), es necesario tomar todas las medidas posibles para transferir a la paciente a un tratamiento alternativo adecuado.

La aparición de ataques epilépticos tónico-clónicos generalizados, estado epiléptico con desarrollo de hipoxia durante el embarazo, debido al posible desenlace fatal, puede representar una amenaza particular para la mujer y el feto.

En estudios experimentales de toxicidad reproductiva en animales, se encontró que el ácido valproico tiene un efecto teratogénico.

Según los datos clínicos disponibles, en niños cuyas madres tomaron ácido valproico en monoterapia durante el embarazo, el riesgo de malformaciones congénitas fue aproximadamente 3,7/2,3/2,3/1,5 veces mayor que el riesgo similar en comparación con la monoterapia con lamotrigina/fenobarbital/carbamazepina/ fenitoína, respectivamente. El riesgo asociado con el ácido valproico fue del 10,73% y fue mayor que el riesgo de defectos congénitos importantes en la población general, que fue del 2% al 3%. Esta amenaza depende de la dosis, pero es imposible determinar la dosis umbral por debajo de la cual no hay amenaza. Los defectos observados con mayor frecuencia fueron deformidades craneofaciales congénitas, defectos del tubo neural, hipospadias, malformaciones del sistema cardiovascular y de las extremidades, y defectos de otros sistemas y órganos.

Se ha establecido que debido a la exposición intrauterina al ácido valproico, pueden producirse alteraciones en el desarrollo físico y mental de los niños. En el proceso de estudio de niños en riesgo de edad preescolar, se encontró que entre el 30% y el 40% tenían retraso en el desarrollo temprano, deterioro de la memoria, un nivel más bajo de habilidades intelectuales y habilidades del habla deficientes. Además, los niños de 6 años tenían una puntuación de coeficiente intelectual que era, en promedio, de 7 a 10 puntos más baja en comparación con los niños expuestos en el útero a otros fármacos antiepilépticos.

Hay datos limitados sobre los resultados a largo plazo que indican que los niños cuyas madres tomaron Depakine Chrono durante el embarazo tenían un mayor riesgo de desarrollar trastornos del espectro autista (incluido el autismo infantil) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Los factores de riesgo de malformaciones fetales incluyen que las mujeres embarazadas tomen dosis diarias de más de 1000 mg (el uso de dosis más bajas no elimina esta amenaza) y la combinación de ácido valproico con otros anticonvulsivos.

Con base en lo anterior, el uso de Depakine Chrono durante el embarazo y en mujeres en edad reproductiva está permitido solo cuando sea absolutamente necesario.

En el caso de que una mujer esté planeando un embarazo o ya haya ocurrido un embarazo, se debe reconsiderar urgentemente la necesidad de la terapia con ácido valproico, teniendo en cuenta las indicaciones. Al tratar los trastornos bipolares con el fármaco, se debe considerar la posibilidad de suspender su uso. Si un paciente recibe ácido valproico para la epilepsia, la cuestión de continuar o suspender el medicamento se decide después de reevaluar la relación entre los beneficios esperados y los posibles riesgos. Si es necesario continuar el tratamiento durante el embarazo, Depakine Chrono se prescribe en la dosis eficaz más baja, que debe dividirse en varias tomas al día. Durante el embarazo, es preferible recibir un medicamento de liberación prolongada que tomar otras formas farmacéuticas.

Además de la terapia, incluso antes del diagnóstico de embarazo, se puede añadir el uso de ácido fólico en dosis de 5 mg al día para reducir el riesgo de malformaciones del tubo neural (actualmente no se ha confirmado su efecto preventivo). Se debe realizar un seguimiento prenatal especial de forma continua (incluido el tercer trimestre del embarazo) para la posible detección de malformaciones, incluidos defectos del tubo neural. Antes del parto, la mujer debe someterse a pruebas de coagulación, incluido el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno y el aPTT.

El ácido valproico se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades (1 a 10% de las concentraciones séricas). Pero debido a los datos clínicos limitados sobre el uso de la sustancia durante la lactancia, no se recomienda tomar Depakine Chrono durante la lactancia.

Uso en la infancia

En recién nacidos cuyas madres recibieron ácido valproico durante el embarazo, se han informado casos aislados de síndrome hemorrágico asociado con hipofibrinogenemia, trombocitopenia y/o niveles reducidos de otros factores de coagulación. También se ha informado de afibrinogenemia mortal. Por tanto, es necesario realizar pruebas de coagulación en recién nacidos de este grupo de riesgo.

Hay evidencia del desarrollo de hipotiroidismo, y cuando las madres usan Depakine Chrono en el tercer trimestre del embarazo, hipoglucemia y síndrome de abstinencia (dificultad para alimentarse, irritabilidad, temblores, hiperreflexia, hipercinesia, trastornos del tono muscular, convulsiones) en los recién nacidos.

Depakine Chrono está contraindicado para su uso en niños menores de 6 años debido a la posibilidad de que la tableta ingrese al tracto respiratorio si se ingiere. Para niños mayores de 6 años, el medicamento se prescribe en una dosis diaria promedio de 30 mg/kg.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del fármaco para el tratamiento de episodios maníacos asociados con trastornos bipolares en pacientes menores de 18 años.

Para la función renal alterada

En presencia de insuficiencia renal, puede ser necesario reducir la dosis de Depakine Chrono.

Para la disfunción hepática

La toma de Depakine crono está contraindicada en caso de trastornos funcionales del hígado.

Uso en la vejez

En pacientes de edad avanzada, se debe ajustar la dosis para asegurar un control eficaz de las crisis epilépticas.

Interacciones con la drogas

Efecto del ácido valproico sobre sustancias/medicamentos utilizados concomitantemente:

• antidepresivos, inhibidores de la MAO, antipsicóticos, benzodiazepinas y otros fármacos psicotrópicos: su efecto aumenta (es necesario cambiar la dosis si es necesario);
• primidona: su concentración plasmática aumenta, lo que provoca un aumento de las reacciones adversas (incluidos los efectos sedantes); con el uso combinado a largo plazo, estos síntomas desaparecen, pero es posible que sea necesario ajustar la dosis;
• preparaciones de litio: la concentración sérica de litio no cambia;
• carbamazepina: pueden desarrollarse manifestaciones clínicas de toxicidad debido a un aumento en el contenido del metabolito activo Depakine crono en plasma, con signos de sobredosis (puede ser necesario un ajuste de dosis);
• fenobarbital: el nivel del fármaco en la sangre aumenta, puede producirse un efecto sedante, especialmente en niños; requiere una vigilancia cuidadosa durante los primeros 15 días de tratamiento con una reducción inmediata de la dosis si se desarrolla sedación;
• fenitoína: la concentración plasmática total disminuye, la concentración de la fracción libre aumenta, pueden desarrollarse síntomas de sobredosis;
• lamotrigina: el metabolismo en el hígado se ralentiza y T1/2 aumenta casi 2 veces; posible empeoramiento de la toxicidad (reacciones cutáneas graves, incluida necrólisis epidérmica tóxica); Puede ser necesaria una reducción de la dosis;
• zidovudina: aumentan los niveles plasmáticos, aumenta la toxicidad (principalmente efectos hematológicos); es necesario controlar los parámetros y el estado de laboratorio, especialmente durante los dos primeros meses del tratamiento combinado;
• olanzapina: la concentración plasmática disminuye;
• felbamato: su aclaramiento medio disminuye (en un 16%);
• rufinamida: aumentan los niveles plasmáticos (el efecto es especialmente pronunciado en niños);
• propofol: aumentan las concentraciones plasmáticas;
• nimodipino: el efecto hipotensor aumenta como resultado de un aumento en su nivel plasmático;
• temozolomida: se observa una disminución leve, pero estadísticamente significativa, en el aclaramiento.

El efecto de sustancias/medicamentos tomados simultáneamente sobre el ácido valproico:

• ritonavir, lopinavir, colestiramina, rifampicina, fármacos antiepilépticos que inducen la inducción de enzimas hepáticas microsomales (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, primidona, etc.): reducen la concentración plasmática de ácido valproico, es necesario ajustar la dosis teniendo en cuenta la respuesta clínica;
• fenitoína, fenobarbital: el nivel de metabolitos en el suero aumenta, se debe controlar la afección para identificar posibles signos de hiperamonemia;
• aztreonam: el riesgo de convulsiones aumenta debido a una disminución en la concentración del fármaco antiepiléptico; la dosis debe ajustarse durante y después de tomar aztreonam;
• preparaciones de hierba de San Juan: inhiben la eficacia anticonvulsivante del fármaco;
• mefloquina: el metabolismo del ácido valproico aumenta y existe riesgo de desarrollar un ataque epiléptico;
• felbamato, cimetidina, eritromicina: los niveles plasmáticos aumentan, puede ser necesario cambiar la dosis de Depakine Chrono durante y después del uso combinado;
• panipenem, meropenem, imipenem (carbapenems): las concentraciones de ácido valproico disminuyen intensa y rápidamente (en 2 días la disminución puede ser del 60 al 100%), lo que puede provocar el desarrollo de convulsiones; durante el uso combinado y después de su finalización, se debe controlar el nivel de Depakine Chrono;
• ácido acetilsalicílico: aumenta la concentración de la fracción libre de ácido valproico;
• warfarina y otros derivados cumarínicos: es necesario controlar el PTI y el INR.

Otros tipos de interacciones del ácido valproico:

• topiramato o acetazolamida: la combinación se asocia con el desarrollo de encefalopatía y/o hiperamonemia; es necesario un seguimiento cuidadoso del desarrollo de los síntomas de estas complicaciones;
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Términos y condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar protegido de la humedad a temperaturas inferiores a 25 °C. ¡Aléjate de los niños!

Vida útil – 3 años.