Kwas glutaminowy Depakine Chrono 500. Depakine Chrono

w blistrze 10 szt.; w pudełku 10 opakowań (150 i 500 mg) lub w blistrze 20 szt.; W pudełku znajduje się 5 opakowań (300 mg).

w butelkach 100 ml, w komplecie ze strzykawką odmierzającą; 1 zestaw w pudełku.

w butelkach 100 ml; 1 butelka w pudełku.

w butelkach polietylenowych lub butelkach z ciemnego szkła po 50 lub 100 szt.; 1 butelka w kartonowym pudełku

Opis postaci dawkowania

Kapsułki: brązowo-różowe miękkie kapsułki żelatynowe, powlekane dojelitowo; na kapsułce znajduje się napis wykonany czarnym tuszem „150”, „300” lub „500”.

Syrop dla dzieci: bezbarwny lub lekko żółtawy syrop o zapachu brzoskwini i smaku słodkiej brzoskwini.

Krople do podawania doustnego: bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

Tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu: owalne, obustronnie wypukłe tabletki biały, o zapachu wanilii, powlekane, z linią podziału i wytłoczonym napisem „CC3” (tabletki 300 mg) lub „CC5” (tabletki 500 mg) po jednej stronie; NA Przekrój biały.

Farmakodynamika

Hamuje transferazę GABA i zwiększa zawartość GABA w ośrodkowym układzie nerwowym. GABA hamuje wyładowania przed- i postsynaptyczne, zapobiegając w ten sposób rozprzestrzenianiu się napadów padaczkowych do centralnego układu nerwowego. Ponadto w mechanizmie działania leku znaczącą rolę odgrywa wpływ kwasu walproinowego na receptory GABA A, a także wpływ na zależne od napięcia kanały sodowe. Według innej hipotezy działa na miejsca receptorów postsynaptycznych, symulując lub wzmacniając hamujące działanie GABA. Możliwy bezpośredni wpływ na aktywność błony jest związany ze zmianami przewodności potasu. Poprawia stan psychiczny i nastrój pacjentów, działa antyarytmicznie.

Farmakokinetyka

Szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, biodostępność wynosi 100%. Jedzenie nie zmniejsza szybkości wchłaniania. Cmax określa się po 3–4 h. Stężenie równowagi osiąga się w 2.–4. dniu leczenia (w zależności od odstępów między dawkami). Stężenie terapeutyczne w osoczu wynosi 50–150 mg/l. Wiązanie z białkami osocza wynosi 90–95% przy stężeniach osocza do 50 mg/l i 80–85% przy stężeniach 50–100 mg/l; w przypadku mocznicy, hipoproteinemii i marskości wątroby wiązanie białek jest zmniejszone. Stężenia płynu mózgowo-rdzeniowego korelują z frakcją leku niezwiązaną z białkami. Kwas walproinowy przenika przez barierę łożyskową i przenika do mleka matki. Stężenia w mleku matki wynoszą 1–10% stężenia w osoczu matki. Lek ulega glukuronidacji i utlenianiu w wątrobie; metabolity i niezmieniony kwas walproinowy (1–3% dawki) wydalane są przez nerki, w niewielkich ilościach – z kałem i wydychanym powietrzem. T1/2 u osób zdrowych i przy monoterapii – 8–20 godzin, w połączeniu z induktorami enzymów metabolicznych T1/2 – 6–8 godzin; u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i pacjentów w podeszłym wieku może się znacznie wydłużyć.

Postać przedłużona charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, niższym (25%), ale stosunkowo stabilniejszym stężeniem w osoczu w czasie od 4 do 14 godzin.

Depakine Chrono: Wskazania

epilepsja dowolnego pochodzenia;

napady padaczkowe (w tym uogólnione i częściowe, a także na tle choroby organiczne mózg);

zaburzenia charakteru i zachowania związane z padaczką;

drgawki gorączkowe u dzieci;

zespół maniakalno-depresyjny o przebiegu dwubiegunowym, którego nie można leczyć litem ani innymi lekami.

Depakine Chrono: Przeciwwskazania

nadwrażliwość;

ciężka dysfunkcja wątroby i (lub) trzustki;

porfiria;

ciężka trombocytopenia;

skaza krwotoczna;

ciąża (pierwszy trymestr);

karmienie piersią;

dzieci do 3. roku życia (tabletki).

Stosować w czasie ciąży i karmienia piersią

Podczas leczenia należy chronić ciążę.

Doświadczenia na zwierzętach wykazały teratogenne działanie kwasu walproinowego. Częstość występowania wad cewy nerwowej u dzieci, urodzone przez kobiety kobiet, które przyjmowały walproinian w pierwszym trymestrze ciąży, wynosi 1–2%. W związku z tym wskazane jest stosowanie preparatów kwasu foliowego.

Jeśli kobieta w ciąży otrzymuje już lek, nie należy przerywać leczenia ze względu na ryzyko nasilenia napadów padaczkowych. Lek należy stosować w najmniejszych skutecznych dawkach, unikając łączenia z innymi leki przeciwdrgawkowe oraz, jeśli to możliwe, regularne monitorowanie stężenia leku w osoczu.

W okresie laktacji lek należy stosować ostrożnie. Jednocześnie możliwe jest karmienie piersią, ponieważ stężenie w mleku nie przekracza 1–10% stężenia leku w osoczu krwi matki.

Sposób użycia i dawkowanie

Wewnątrz.

Kapsułki: bez żucia, niezależnie od posiłku, z niewielką ilością płynu, 2-3 razy dziennie.

Syrop i krople: niezależnie od posiłku, z niewielką ilością płynu, 2-3 razy dziennie.

Tabletki: bez żucia, niezależnie od posiłku, z niewielką ilością płynu, 1-2 razy dziennie.

Dla dorosłych początkowa dawka dobowa wynosi 600 mg i stopniowo zwiększaj dawkę co 3 dni, aż do uzyskania efektu klinicznego (ustąpienia napadów padaczkowych).

W przypadku monoterapii dawka początkowa wynosi 5–15 mg/kg/dobę, następnie dawkę stopniowo zwiększa się o 5–10 mg/kg na tydzień.

Średnia dzienna dawka wynosi około 1000–2000 mg/dzień, tj. 20–30 mg/kg. W razie potrzeby dawkę zwiększa się do 2500 mg/dobę.

Maksymalna dawka wynosi 30 mg/kg/dobę (można ją zwiększyć, jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia w osoczu, do 60 mg/kg/dobę).

Przy terapii skojarzonej – 10–30 mg/kg/dobę, a następnie zwiększanie dawki o 5–10 mg/kg na tydzień.

Dzieci o masie ciała powyżej 25 kg: początkowa dawka dobowa wynosi 300 mg (niezależnie od masy ciała), którą można stopniowo zwiększać aż do uzyskania efektu klinicznego (ustąpienia napadów) do 20–30 mg/kg na dobę. Dawka początkowa w monoterapii wynosi 5–15 mg/kg/dobę, następnie jest stopniowo zwiększana o 5–10 mg/kg na tydzień. Maksymalna dawka wynosi 30 mg/kg/dobę (można ją zwiększyć, jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia w osoczu do 60 mg/kg/dobę).

Dzieci o masie ciała 17–25 kg (tabletki), 7,5–25 kg (kapsułki, syrop, krople): średnia dawka dobowa w monoterapii wynosi 15–45 mg/kg, maksymalna 50 mg/kg. Przy terapii skojarzonej – 30–100 mg/kg/dzień.

Średnie dawki dzienne - patrz tabela.

Średnie dzienne dawki Convulex ®

Masa ciała dziecka, nastolatka lub osoby dorosłej, kg	Dawka, mg/dzień	Liczba kapsułek (150 mg)	Liczba kapsułek lub tabletek (300 mg)	Liczba kapsułek lub tabletek (500 mg)	Ilość syropu, ml	Liczba kropli
7,5–14	150–450	1–3			3–9	15–45
14–21	300–600	2–4	1–2		6–12	30–60
21–32	600–900	4–6	2–3		12–18	60–90
32–50	900–1500		3–5	2–3
50–90	1500–2500			3–5

Pacjentom w podeszłym wieku i pacjentom z niewydolnością nerek można przepisać mniejsze dawki leku (konieczny jest ostrożny dobór dawki).

Depakine Chrono: Skutki uboczne

Ogólnie rzecz biorąc, Konvulex ® jest dobrze tolerowany przez pacjentów. Działania niepożądane mogą wystąpić głównie przy stężeniu leku w osoczu powyżej 100 mg/l lub przy terapii skojarzonej.

Z przewodu żołądkowo-jelitowego: nudności, wymioty, bóle żołądka, jadłowstręt lub zwiększony apetyt, biegunka, zapalenie wątroby; rzadko - zaparcia, zapalenie trzustki, aż do ciężkich obrażeń zakończonych zgonem (w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, częściej po 2–12 tygodniach).

Od strony ośrodkowego układu nerwowego: drżenie; rzadko - zmiany w zachowaniu, nastroju lub stan psychiczny(depresja, uczucie zmęczenia, omamy, agresywność, stan nadpobudliwości, psychoza, niezwykłe pobudzenie, niepokój ruchowy lub drażliwość), ataksja, zawroty głowy, senność, ból głowy, encefalopatia, dyzartria, osłupienie, zaburzenia świadomości, śpiączka.

Ze zmysłów: podwójne widzenie, oczopląs, migające „plamy” przed oczami.

Z narządów krwiotwórczych i układu hemostazy: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, obniżona zawartość fibrynogenu, agregacja płytek krwi i krzepliwość krwi, której towarzyszy wydłużenie czasu krwawienia, wybroczyny, siniaki, krwiaki, krwawienia itp.

Od strony metabolizmu: utrata lub zwiększenie masy ciała.

Reakcje alergiczne: wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na światło, zespół Stevensa-Johnsona.

Wskaźniki laboratoryjne: hiperkreatyninemia, hiperamonemia, hiperbilirubinemia, niewielki wzrost aktywności aminotransferaz „wątrobowych”, LDH (zależne od dawki).

Z zewnątrz układ hormonalny: bolesne miesiączkowanie, wtórny brak miesiączki, powiększenie piersi, mlekotok.

Inny: obrzęki obwodowe, wypadanie włosów (zwykle ustępuje po odstawieniu leku).

Przedawkować

Objawy: nudności, wymioty, zawroty głowy, biegunka, zaburzenia oddychania, hipotonia mięśni, osłabienie odruchów, zwężenie źrenic, śpiączka.

Leczenie: płukanie żołądka (nie później niż 10–12 godzin), wizyta węgiel aktywowany, hemodializa, wymuszona diureza, wspomaganie oddychania i układu sercowo-naczyniowego.

Interakcja

Interakcja farmakodynamiczna

W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego z etanolem i innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy może wystąpić nasilona depresja OUN. Etanol i inne leki hepatotoksyczne zwiększają prawdopodobieństwo uszkodzenia wątroby. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, leki przeciwpsychotyczne i inne leki obniżające próg aktywności drgawkowej zmniejszają skuteczność kwasu walproinowego.

Convulex ® wzmacnia efekty m.in. skutki uboczne, inne leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, lamotrygina), leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki uspokajające, barbiturany, inhibitory MAO, etanol. Dodanie walproinianu do klonazepamu w pojedynczych przypadkach może prowadzić do nasilenia stanu absencji.

Interakcja farmakokinetyczna

Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego z barbituranami lub prymidonem obserwuje się wzrost ich stężenia w osoczu krwi. Zwiększa T1/2 lamotryginy (hamuje enzymy wątrobowe, powoduje spowolnienie metabolizmu lamotryginy, w wyniku czego T1/2 wydłuża się do 70 godzin u dorosłych i do 45–55 godzin u dzieci). Zmniejsza klirens zydowudyny o 38%, podczas gdy jej T1/2 nie ulega zmianie.

W połączeniu z salicylanami obserwuje się nasilenie działania kwasu walproinowego (wyparcie z białek osocza). Konvulex ® wzmaga działanie leków przeciwpłytkowych (kwasu acetylosalicylowego) i pośrednich antykoagulantów.

W połączeniu z fenobarbitalem, fenytoiną, karbamazepiną, meflochiną zmniejsza się zawartość kwasu walproinowego w surowicy krwi (przyspieszenie metabolizmu).

Felbamat zwiększa stężenie kwasu walproinowego w osoczu o 35–50% (wymagane dostosowanie dawki).

Kwas walproinowy nie indukuje enzymów wątrobowych i nie zmniejsza skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych.

Specjalne instrukcje

W trakcie leczenia wskazane jest kontrolowanie co 3 miesiące aktywności aminotransferaz „wątrobowych”, poziomu bilirubiny, parametrów krwi obwodowej, płytek krwi, stanu układu krzepnięcia krwi, aktywności amylazy (szczególnie w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi).

U pacjentów otrzymujących inne leki przeciwpadaczkowe przejście na kwas walproinowy należy przeprowadzać stopniowo, osiągając po 2 tygodniach dawkę skuteczną klinicznie, po czym możliwe jest stopniowe odstawianie innych leków przeciwpadaczkowych. U pacjentów nieleczonych innymi lekami przeciwpadaczkowymi, klinicznie skuteczną dawkę należy osiągnąć po 1 tygodniu.

Ryzyko rozwoju skutki uboczne z wątroby zwiększa się podczas skojarzonej terapii przeciwdrgawkowej i u dzieci.

W okresie leczenia należy powstrzymać się od potencjalnie aktywnych zajęć niebezpieczny gatunek czynności wymagające zwiększonej koncentracji i szybkości reakcji psychomotorycznych.

Napoje zawierające etanol nie są dozwolone.

Zanim interwencja chirurgiczna niezbędny ogólna analiza krew (w tym liczba płytek krwi), określenie czasu krwawienia, parametry koagulogramu.

Jeśli objawy „ostrego” brzucha wystąpią w trakcie leczenia wcześniej interwencja chirurgiczna Zaleca się oznaczenie poziomu amylazy we krwi w celu wykluczenia ostrego zapalenia trzustki.

Podczas leczenia należy wziąć pod uwagę możliwe zniekształcenie wyników badań moczu w cukrzycy (ze względu na wzrost zawartości produktów ketonowych) i wskaźników czynności tarczycy.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek ostre, poważne działania niepożądane, należy natychmiast omówić z lekarzem celowość kontynuowania lub przerwania leczenia.

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów dyspeptycznych, można przyjmować leki przeciwskurczowe i otulające.

Nagłe zaprzestanie stosowania leku Convulex ® może prowadzić do zwiększenia napady padaczkowe.

Skład i forma wydania

Depakine® chrono, 300 mg

• substancja czynna: walproinian sodu – 199,8 mg; kwas walproinowy – 87 mg;
• substancje pomocnicze: metylohydroksypropyloceluloza 4000 mPa·s (hypromeloza) – 105,6 mg; etyloceluloza (20 mPa·s) – 7,2 mg; sacharynian sodu – 6 mg; krzemionka koloidalna uwodniona – 32,4 mg; metylohydroksypropyloceluloza 6 mPa·s (hypromeloza) – 4,8 mg; 30% dyspersja poliakrylanowa – 16 mg; makrogol 6000 – 4,8 mg; talk – 4,8 mg; dwutlenek tytanu - 0,8 mg.

Depakine® chrono, 500 mg

Tabletki powlekane o przedłużonym działaniu - 1 tabletka:

• substancja czynna: walproinian sodu – 333 mg; kwas walproinowy – 145 mg;
• substancje pomocnicze: krzemionka koloidalna bezwodna – 4 mg; metylohydroksypropyloceluloza 4000 mPa·s (hypromeloza) – 176 mg; etyloceluloza (20 mPa·s) – 12 mg; sacharynian sodu - 10 mg; koloidalny dwutlenek krzemu uwodniony – 50 mg; metylohydroksypropyloceluloza 6 mPa·s (hypromeloza) – 7,2 mg; 30% dyspersja poliakrylanowa – 24 mg; makrogol 6000 – 7,2 mg; talk – 7,2 mg; dwutlenek tytanu - 1,2 mg.

Tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg. 50 tabletek każda w butelce polipropylenowej, zamkniętej korkiem PE, ze środkiem osuszającym. 2 piętra umieszczone w kartonowym pudełku.

Tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg. 30 tabletek każda. w butelce polipropylenowej, zamkniętej korkiem PE, ze środkiem osuszającym. 1 uncja umieszczone w kartonowym pudełku.

Opis postaci dawkowania

Podłużne tabletki powlekane, prawie białe, z linią podziału po obu stronach.

efekt farmakologiczny

Przeciwpadaczkowe, przeciwdrgawkowe, normotymiczne.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Biodostępność walproinianu sodu i kwasu walproinowego po podaniu doustnym jest bliska 100%.

Przy przyjmowaniu leku Depakine® chrono 500 mg w dawce 1000 mg/dobę Cmin w osoczu wynosi (44,7 ± 9,8) μg/ml, a Cmax w osoczu wynosi (81,6 ± 15,8) μg/ml. Tmax wynosi 6,58±2,23 h. Css osiąga się w ciągu 3–4 dni regularnego stosowania leku.

Średni zakres terapeutyczny stężeń kwasu walproinowego w surowicy wynosi 50–100 mg/l. Jeżeli istnieje uzasadniona potrzeba uzyskania wyższych stężeń w osoczu krwi, należy dokładnie rozważyć stosunek oczekiwanej korzyści do ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie zależnych od dawki. przy stężeniach powyżej 100 mg/l należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych, w tym rozwoju zatrucia. Przy stężeniach w osoczu powyżej 150 mg/l konieczne jest zmniejszenie dawki leku.

Dystrybucja

Vd zależy od wieku i zwykle wynosi 0,13–0,23 l/kg lub u ludzi młody- 0,13–0,19 l/kg.

Wiązanie z białkami osocza (głównie albuminami) jest wysokie (90–95%), zależne od dawki i ulega wysyceniu. U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby, zmniejsza się połączenie z białkami osocza krwi. W ciężkiej niewydolności nerek stężenie wolnej (terapeutycznie czynnej) frakcji kwasu walproinowego może wzrosnąć do 8,5–20%.

W przypadku hipoproteinemii całkowite stężenie kwasu walproinowego (wolnego + frakcji związanej z białkami osocza) może się nie zmienić, ale może się zmniejszyć w wyniku zwiększenia metabolizmu wolnej (niezwiązanej z białkami osocza) frakcji kwasu walproinowego.

Kwas walproinowy przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i mózgu. Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 10% odpowiedniego stężenia w surowicy krwi.

Kwas walproinowy przenika do mleko matki matki karmiące. Po osiągnięciu Css kwasu walproinowego w surowicy krwi jego stężenie w mleku matki waha się od 1 do 10% jego stężenia w surowicy krwi.

Metabolizm

Metabolizm zachodzi w wątrobie poprzez glukuronidację, a także utlenianie beta, omega i omega1. Zidentyfikowano ponad 20 metabolitów; metabolity po utlenianiu kwasów omega mają działanie hepatotoksyczne.

Kwas walproinowy nie ma działania indukującego na enzymy wchodzące w skład układu metabolicznego cytochromu P450: w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, kwas walproinowy nie wpływa na stopień własnego metabolizmu ani metabolizm innych substancji, takich jak estrogeny, progestageny i pośrednie antykoagulanty.

Usuwanie

Kwas walproinowy jest wydalany głównie przez nerki po koniugacji z kwasem glukuronowym i beta-oksydacji. Mniej niż 5% kwasu walproinowego jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej.

Klirens osoczowy kwasu walproinowego u pacjentów z padaczką wynosi 12,7 ml/min.

T1/2 wynosi 15–17 h. W połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy mikrosomalne wątrobowe, klirens osoczowy kwasu walproinowego wzrasta, a T1/2 maleje, a stopień ich zmian zależy od stopnia indukcji enzymów mikrosomalnych wątrobowych przez inne leki przeciwpadaczkowe narkotyki. Wartości T1/2 u dzieci powyżej 2. roku życia jeden miesiąc zbliżone do tych u dorosłych.

U pacjentów z chorobami wątroby zwiększa się T1/2 kwasu walproinowego. W przypadku przedawkowania obserwowano wzrost T1/2 do 30 h. Hemodializie poddawana jest jedynie wolna frakcja kwasu walproinowego we krwi (10%).

Cechy farmakokinetyki w czasie ciąży

Wraz ze wzrostem Vd kwasu walproinowego w trzecim trymestrze ciąży zwiększa się jego klirens nerkowy i wątrobowy. W tym przypadku, pomimo przyjmowania leku w stałej dawce, możliwe jest zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w surowicy. Ponadto w czasie ciąży może nastąpić zmiana połączenia kwasu walproinowego z białkami osocza krwi, co może prowadzić do zwiększenia zawartości wolnej (terapeutycznie czynnej) frakcji kwasu walproinowego w surowicy krwi.

W porównaniu z postacią dojelitową, postać o przedłużonym uwalnianiu w równoważnych dawkach charakteryzuje się następującymi cechami:

• brak opóźnienia wchłaniania po podaniu;
• przedłużone wchłanianie;
• identyczna biodostępność;
• niższa wartość Cmax (około 25% zmniejszenie Cmax), ale z bardziej stabilną fazą plateau od 4 do 14 godzin po podaniu;
• więcej korelacja liniowa pomiędzy dawką a stężeniem leku w osoczu.

Farmakodynamika

Lek przeciwpadaczkowy o działaniu ośrodkowym zwiotczającym mięśnie i uspokajającym.

Wykazuje działanie przeciwpadaczkowe w różne rodzaje padaczka. Główny mechanizm jego działania wydaje się być związany z wpływem kwasu walproinowego na układ GABAergiczny: zwiększeniem zawartości GABA w ośrodkowym układzie nerwowym i aktywacją transmisji GABAergicznej.

Wskazania do stosowania

Dorośli ludzie

• leczenie napadów częściowych: napadów częściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi);
• leczenie i profilaktyka choroby afektywnej dwubiegunowej.

• leczenie napadów padaczkowych uogólnionych: klonicznych, tonicznych, toniczno-klonicznych, napadów nieświadomości, mioklonicznych, atonicznych; zespół Lennoxa-Gastauta (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi);
• leczenie napadów częściowych: napady częściowe z wtórnym uogólnieniem lub bez (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi).

Przeciwwskazania do stosowania

• nadwrażliwość na walproinian sodu, kwas walproinowy, walproinian semisodu, walpromid lub którykolwiek składnik leku;
• ostre zapalenie wątroby;
• przewlekłe zapalenie wątroby;
• ciężka choroba wątroby (zwłaszcza polekowe zapalenie wątroby) w wywiadzie u pacjenta i jego bliskich krewnych;
• ciężkie uszkodzenie wątroby zakończone zgonem w przypadku stosowania kwasu walproinowego u bliskich krewnych pacjenta;
• ciężka dysfunkcja wątroby lub trzustki;
• porfiria wątrobowa;
• stwierdzone choroby mitochondrialne spowodowane mutacjami w genie jądrowym kodującym mitochondrialny enzym γ-polimeraza (POLG), np. zespół Alpersa-Huttenlochera oraz choroby podejrzone na skutek wad (POLG), u dzieci do 2 roku życia (dotyczy stosowania formy dawkowania leku Depakine ®, które są przeznaczone do stosowania przez dzieci);
• połączenie z meflochiną;
• w połączeniu z preparatami z dziurawca;
• dzieci poniżej 6 roku życia (ryzyko dostania się tabletek do dróg oddechowych w przypadku połknięcia).

Ostrożnie: historia chorób wątroby i trzustki; ciąża; wrodzone enzymopatie; hamowanie hematopoezy szpiku kostnego (leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość); niewydolność nerek (wymagane dostosowanie dawki); hipoproteinemia; pacjenci przyjmujący wiele leków przeciwdrgawkowych (ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby); jednoczesne stosowanie leków wywołujących drgawki lub obniżających próg drgawkowy, takich jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, SSRI, pochodne fenotiazyny, pochodne butyrofenonu, chlorochina, bupropion, tramadol (ryzyko wywołania drgawek); jednoczesne stosowanie leków przeciwpsychotycznych, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych, benzodiazepin (możliwość nasilenia ich działania); jednoczesne stosowanie fenobarbitalu, prymidonu, fenytoiny, lamotryginy, zydowudyny, felbamatu, olanzapiny, propofolu, aztreonamu, kwas acetylosalicylowy, pośrednie leki przeciwzakrzepowe, cymetydyna, erytromycyna, karbapenemy, ryfampicyna, nimodypina, rufinamid (szczególnie u dzieci), inhibitory proteaz (lopinawir, rytonawir), cholestyramina (ze względu na interakcje farmakokinetyczne na poziomie metabolizmu lub komunikacji z białkami osocza, możliwe jest zmienić stężenie tych leków i (lub) kwasu walproinowego w osoczu); jednoczesne stosowanie karbamazepiny (ryzyko nasilenia toksycznego działania karbamazepiny i zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu), topiramatu lub acetazolamidu (ryzyko rozwoju encefalopatii); istniejący niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II (większe ryzyko rozwoju rabdomiolizy podczas przyjmowania kwasu walproinowego).

Stosować w czasie ciąży i dzieci

Leku Depakine® Chrono nie należy stosować u dzieci i młodzieży, kobiet w wieku rozrodczym i kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane przez pacjentkę. Jeśli to możliwe, należy dołożyć wszelkich starań, aby pacjentka planująca ciążę przestawić się na odpowiednie leczenie alternatywne przed poczęciem.

Ryzyko związane z rozwojem napadów padaczkowych w czasie ciąży. W czasie ciąży rozwój uogólnionych toniczno-klonicznych napadów padaczkowych, stan padaczkowy z rozwojem niedotlenienia może stanowić szczególne ryzyko zarówno dla matki, jak i płodu ze względu na możliwość śmierci.

Ryzyko związane ze stosowaniem Depakine® Chrono w czasie ciąży. Eksperymentalne badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na myszach, szczurach i królikach wykazały, że kwas walproinowy ma działanie teratogenne.

Wady wrodzone. Dostępne dane kliniczne wskazują na większą częstość występowania drobnych i ciężkich wad rozwojowych, w szczególności wrodzonych wad cewy nerwowej, deformacji twarzoczaszki, wad rozwojowych kończyn i układu sercowo-naczyniowego, spodziectwa oraz mnogich wad rozwojowych wpływających na różne systemy narządowych u dzieci urodzonych przez matki, które przyjmowały w czasie ciąży kwas walproinowy, w porównaniu z częstością występowania tego zjawiska podczas stosowania innych leków przeciwpadaczkowych w czasie ciąży. Tym samym ryzyko wady wrodzone rozwój dzieci urodzonych przez matki chore na padaczkę, które w czasie ciąży otrzymywały kwas walproinowy w monoterapii, wyniósł około 1,5; 2,3; 2,3 i 3,7 razy większe w porównaniu do monoterapii odpowiednio fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem i lamotryginą.

Dane z metaanalizy obejmującej badania rejestrowe i kohortowe wykazały, że częstość występowania wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez matki chore na padaczkę, które otrzymywały w czasie ciąży kwas walproinowy w monoterapii, wyniosła 10,73% (95% CI: 8,16–13,29). Ryzyko to jest większe niż ryzyko poważnych wad wrodzonych wynoszące 2–3% w populacji ogólnej. Ryzyko to jest zależne od dawki, ale nie jest możliwe ustalenie dawki progowej, poniżej której takie ryzyko nie istnieje.

Psychiczne i rozwój fizyczny. Wykazano, że prenatalna ekspozycja na kwas walproinowy może mieć niekorzystny wpływ na rozwój psychiczny i fizyczny narażonych dzieci. Ryzyko to wydaje się być zależne od dawki, nie jest jednak możliwe ustalenie dawki progowej, poniżej której takie ryzyko nie istnieje. Nie ustalono dokładnego okresu ciąży, w którym występuje ryzyko wystąpienia tych objawów, ale ryzyko jest możliwe przez cały okres ciąży. Badania dzieci w wieku przedszkolnym narażonych w życiu płodowym na kwas walproinowy wykazały, że u 30–40% takich dzieci występowały opóźnienia w rozwoju (w tym opóźnienia w nauce chodzenia i rozwój mowy), a także niższą sprawność intelektualną, słabą znajomość języków (własną mowę i rozumienie języka) oraz problemy z pamięcią.

Wyniki ilorazu inteligencji (IQ) mierzone u dzieci w wieku 6 lat, które w wywiadzie były narażone na walproinian w okresie prenatalnym, były średnio o 7 do 10 punktów niższe w porównaniu z wynikami mierzonymi u dzieci narażonych w okresie prenatalnym na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli innych czynników, które mogą niekorzystnie wpływać na rozwój intelektualny dzieci narażonych w życiu płodowym na działanie kwasu walproinowego, jasne jest, że u takich dzieci ryzyko upośledzenia umysłowego może być niezależne od ilorazu inteligencji matki. Dane dotyczące wyników długoterminowych są ograniczone. Istnieją dowody na to, że u dzieci narażonych w życiu płodowym na działanie kwasu walproinowego zwiększone ryzyko rozwój spektrum zaburzeń autystycznych (około 3-krotny wzrost ryzyka), w tym autyzmu dziecięcego (około 5-krotny wzrost ryzyka). Ograniczone dowody sugerują, że u dzieci narażonych na działanie kwasu walproinowego w życiu płodowym istnieje większe ryzyko wystąpienia zespołu deficytu uwagi/nadpobudliwości.

Monoterapia kwasem walproinowym i Terapia skojarzona zawierające kwas walproinowy wiążą się z niekorzystnymi skutkami ciąży, jednak donoszono, że skojarzone leczenie przeciwpadaczkowe zawierające kwas walproinowy wiąże się z większą liczbą powikłań wysokie ryzyko niekorzystny wynik ciąży w porównaniu z monoterapią kwasem walproinowym (tj. ryzyko wystąpienia zaburzeń u płodu jest mniejsze w przypadku stosowania kwasu walproinowego w monoterapii).

Czynnikami ryzyka wad rozwojowych płodu są dawka większa niż 1000 mg/dobę (jednak mniejsza dawka nie eliminuje tego ryzyka) oraz skojarzenie kwasu walproinowego z innymi lekami przeciwdrgawkowymi.

W związku z powyższym leku Depakine® Chrono nie należy stosować w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że jest to bezwzględnie konieczne, tj.: jego zastosowanie jest możliwe tylko w sytuacjach, gdy inne leki przeciwpadaczkowe są nieskuteczne lub pacjent ich nie toleruje.

Kwestię konieczności stosowania leku Depakine® Chrono lub możliwości odmowy jego stosowania należy rozstrzygnąć przed rozpoczęciem stosowania leku lub rozważyć, czy kobieta przyjmująca lek Depakine® Chrono planuje ciążę.

Kobiety należy informować o konieczności planowania ciąży i monitorowania jej przebiegu.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia Depakin® Chrono.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku i korzyściach związanych ze stosowaniem kwasu walproinowego w czasie ciąży.

Jeżeli kobieta planuje ciążę lub zdiagnozowano u niej ciążę, należy ponownie ocenić zasadność leczenia kwasem walproinowym w zależności od wskazania (patrz poniżej):

• jeśli wskazana jest choroba afektywna dwubiegunowa, należy rozważyć przerwanie leczenia kwasem walproinowym;
• w przypadku wskazań do leczenia padaczki decyzję o kontynuacji leczenia kwasem walproinowym lub jego przerwaniu podejmuje się po ponownej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Jeżeli po ponownej ocenie bilansu korzyści i ryzyka leczenie Depakine® Chrono będzie nadal konieczne w czasie ciąży, zaleca się stosowanie go w minimalnej skutecznej dawce dobowej podzielonej na kilka dawek. Należy zauważyć, że w czasie ciąży bardziej korzystne jest stosowanie postaci dawkowania leku o przedłużonym uwalnianiu.

Jeśli to możliwe, jeszcze przed ciążą warto dodatkowo rozpocząć przyjmowanie kwasu foliowego (w dawce 5 mg/dobę), gdyż Kwas foliowy może zmniejszać ryzyko wad cewy nerwowej. Jednakże obecnie dostępne dane nie potwierdzają jego działania zapobiegawczego wobec wrodzonych wad rozwojowych wywołanych kwasem walproinowym. Należy na bieżąco (również w trzecim trymestrze ciąży) prowadzić specjalną diagnostykę prenatalną, mającą na celu wykrycie ewentualnych wad w budowie cewy nerwowej lub innych wad rozwojowych płodu, obejmującą szczegółowe badanie USG.

Przed porodem. Przed porodem matka powinna przejść badania krzepnięcia, w szczególności liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu i czas krzepnięcia (aPTT).

Ryzyko dla noworodków. Zgłaszano pojedyncze przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży. Ten zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) obniżonym poziomem innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano także rozwój afibrynogenemii, która może być śmiertelna. Ten zespół krwotoczny należy odróżnić od niedoboru witaminy K spowodowanego fenobarbitalem i innymi induktorami mikrosomalnych enzymów wątrobowych.

Dlatego u noworodków, których matki w czasie ciąży stosowały kwas walproinowy, należy wykonać badania krzepnięcia (oznaczenie liczby płytek krwi we krwi obwodowej, stężenia fibrynogenu w osoczu, czynników krzepnięcia i koagulogramu).

Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w trzecim trymestrze ciąży.

Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży.

U noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w ostatnim trymestrze ciąży, może wystąpić zespół odstawienia (w szczególności pojawienie się pobudzenia, drażliwości, wzmożenia odruchów, drżenia, hiperkinezy, zaburzeń). napięcie mięśniowe, drżenie, drgawki i trudności w karmieniu).

Płodność

Ze względu na możliwość wystąpienia bolesnego miesiączkowania, braku miesiączki, policystycznych jajników i wzrostu stężenia testosteronu we krwi, płodność u kobiet może się zmniejszyć. U mężczyzn kwas walproinowy może zmniejszać ruchliwość plemników i upośledzać płodność.

Stwierdzono, że te problemy z płodnością ustępują po zaprzestaniu leczenia.

Okres karmienia piersią. Wydzielanie kwasu walproinowego do mleka kobiecego jest niewielkie, jego stężenie w mleku wynosi 1–10% jego stężenia w surowicy.

Dane kliniczne dotyczące stosowania kwasu walproinowego w okresie karmienia piersią są ograniczone, dlatego nie zaleca się stosowania leku w tym okresie.

Na podstawie danych literaturowych i małych doświadczenie kliniczne można rozważyć karmienie piersią podczas monoterapii Depakine® Chrono, należy jednak wziąć pod uwagę profil skutków ubocznych leku, zwłaszcza powodowanych przez niego zaburzeń hematologicznych.

Skutki uboczne

Aby wskazać częstotliwość rozwoju działania niepożądane(HP) Zastosowana klasyfikacja WHO: bardzo często ≥10%; często ≥1 i

Choroby wrodzone, dziedziczne i genetyczne: ryzyko teratogenności.

Od strony krwi i system limfatyczny: często - niedokrwistość, małopłytkowość; niezbyt często – pancytopenia, leukopenia, neutropenia. Leukopenia i pancytopenia mogą wystąpić z lub bez zahamowania czynności szpiku kostnego. Po odstawieniu leku obraz krwi wraca do normy; rzadko - zaburzenia hematopoezy szpiku kostnego, w tym izolowana aplazja/hipoplazja erytrocytów, agranulocytoza, niedokrwistość makrocytarna, makrocytoza; zmniejszenie zawartości czynników krzepnięcia krwi (przynajmniej jednego), odchylenia od normy parametrów krzepnięcia krwi (takie jak wzrost PT, APTT, czasu trombinowego, INR). Pojawienie się samoistnych wybroczyn i krwawień wskazuje na konieczność odstawienia leku i przeprowadzenia badania.

Dane laboratoryjne i instrumentalne: rzadko - niedobór biotyny/niedobór biotynidazy.

Z układu nerwowego: bardzo często - drżenie; często - zaburzenia pozapiramidowe, osłupienie*, senność, drgawki*, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs; zawroty głowy (po podaniu dożylnym zawroty głowy mogą wystąpić w ciągu kilku minut i samoistnie ustąpić w ciągu kilku minut); niezbyt często - śpiączka*, encefalopatia*, letarg*, odwracalny parkinsonizm, ataksja, parestezje, nasilenie drgawek; rzadko - odwracalna demencja połączona z odwracalnym zanikiem mózgu, zaburzeniami funkcji poznawczych; częstotliwość nieznana – sedacja.

Z narządu słuchu i zaburzeń błędnika: często - odwracalna i nieodwracalna głuchota.

Ze strony narządu wzroku: częstotliwość nieznana - podwójne widzenie.

Z układu oddechowego, klatka piersiowa i śródpiersie: rzadko - wysięk opłucnowy.

Z układu pokarmowego: bardzo często - nudności; często - wymioty, zmiany dziąseł (głównie przerost dziąseł), zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, biegunka, które często występują u niektórych pacjentów na początku leczenia, ale zwykle ustępują po kilku dniach i nie wymagają przerwania terapii (częste reakcje ze strony układ trawienny można osłabić przyjmując lek w trakcie lub po posiłku); rzadko - zapalenie trzustki, czasami - ze skutkiem śmiertelnym (rozwój zapalenia trzustki jest możliwy w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia; w przypadku ostry ból w jamie brzusznej konieczne jest monitorowanie aktywności amylazy w surowicy; częstotliwość nieznana – skurcze brzucha, anoreksja, wzmożony apetyt.

Z nerek i dróg moczowych: niezbyt często – niewydolność nerek; rzadko - moczenie, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, odwracalny zespół Fanconiego (zespół biochemicznych i klinicznych objawów uszkodzenia bliższych kanalików nerkowych z upośledzoną kanalikową resorpcją zwrotną fosforanów, glukozy, aminokwasów i wodorowęglanów), której mechanizm rozwoju jest wciąż niejasny.

Ze skóry i tkanki podskórnej: często - reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka, swędzenie; przemijające (odwracalne) i/lub zależne od dawki patologiczne wypadanie włosów (łysienie), w tym łysienie androgenowe na tle rozwiniętego hiperandrogenizmu, zespół policystycznych jajników (patrz poniżej Z narządów płciowych i gruczołów sutkowych oraz z układu hormonalnego), a także łysienie na tle rozwiniętej niedoczynności tarczycy (patrz poniżej Z układu hormonalnego, Z paznokci i łożyska paznokcia); niezbyt często - obrzęk naczynioruchowy, wysypka, zaburzenia włosów (takie jak wypadanie włosów). normalna struktura włosy, zmiana koloru włosów, nieprawidłowy porost włosów (zanik włosów falowanych i kręconych lub odwrotnie – pojawienie się włosów kręconych u osób z początkowo prostymi włosami); rzadko - toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS).

Od układu mięśniowo-szkieletowego i tkanka łączna: niezbyt często - zmniejszenie BMD, osteopenia, osteoporoza i złamania u pacjentów przyjmujących leki Depakine® przez długi czas. Mechanizm wpływu leków Depakine® na metabolizm tkanka kostna nie zainstalowany; rzadko - toczeń rumieniowaty układowy, rabdomioliza.

Ze strony układu hormonalnego: rzadko - zespół niedostatecznego wydzielania ADH, hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizacja, trądzik, łysienie typu męskiego i/lub zwiększone stężenie androgenów we krwi); rzadko - niedoczynność tarczycy.

Metabolizm i odżywianie: często - hiponatremia, przyrost masy ciała (należy uważnie monitorować przyrost masy ciała, ponieważ przyrost masy ciała jest czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju zespołu policystycznych jajników); rzadko - hiperamonemia (mogą wystąpić przypadki izolowanej i umiarkowanej hiperamonemii bez zmian w wynikach testów czynności wątroby, które nie wymagają przerwania leczenia. Zgłaszano także hiperamonemię, której towarzyszyło pojawienie się objawów neurologicznych (np. rozwój encefalopatii, wymioty , ataksja i inne objawy neurologiczne), co wymagało odstawienia kwasu walproinowego i dodatkowych badań, otyłość.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): rzadko - zespoły mielodysplastyczne.

Od strony naczyń krwionośnych: często - krwawienie i krwotok; rzadko - zapalenie naczyń.

Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu wstrzyknięcia: niezbyt często – hipotermia, łagodne obrzęki obwodowe.

Z wątroby i dróg żółciowych: często - uszkodzenie wątroby: odchylenie od normy wskaźników stanu funkcjonalnego wątroby, takie jak zmniejszenie wskaźnika protrombiny, zwłaszcza w połączeniu ze znacznym spadkiem zawartości fibrynogenu i krzepnięcia krwi czynniki, wzrost stężenia bilirubiny i wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych we krwi; niewydolność wątroby, w wyjątkowych przypadkach – śmiertelna; pacjentów należy monitorować możliwe naruszenia funkcje wątroby.

Z narządów płciowych i gruczołów sutkowych: często - bolesne miesiączkowanie; rzadko - brak miesiączki; rzadko - niepłodność męska, zespół policystycznych jajników; częstotliwość nieznana – nieregularne miesiączki, powiększenie piersi, mlekotok.

Zaburzenia psychiczne: często - stan splątania, omamy, agresywność**, pobudzenie**, zaburzenia uwagi**; depresja (w przypadku łączenia kwasu walproinowego z innymi lekami przeciwdrgawkowymi); rzadko - zaburzenia zachowania**, nadpobudliwość psychomotoryczna**, trudności w uczeniu się**; depresja (w monoterapii kwasem walproinowym).

*Osłupienie i letarg czasami prowadziły do ​​przejściowej śpiączki/encefalopatii i były izolowane lub połączone ze wzrostem liczby napadów drgawkowych podczas leczenia, a także zmniejszały się po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Większość tych przypadków opisano podczas terapii skojarzonej, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu fenobarbitalu lub topiramatu, lub po gwałtownym zwiększeniu dawki kwasu walproinowego.

** Działania niepożądane obserwowane głównie u dzieci i młodzieży.

Interakcje leków

Wpływ kwasu walproinowego na inne leki

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne, benzodiazepiny. Kwas walproinowy może nasilać działanie innych leków psychotropowych, takich jak leki przeciwpsychotyczne, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny; Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego zaleca się uważną kontrolę medyczną i, jeśli to konieczne, dostosowanie dawki.

Preparaty litowe. Kwas walproinowy nie wpływa na stężenie litu w surowicy.

Fenobarbital. Kwas walproinowy zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu (poprzez zmniejszenie jego metabolizmu w wątrobie), w związku z czym może rozwinąć się działanie uspokajające tego ostatniego, zwłaszcza u dzieci. Dlatego zaleca się dokładną obserwację medyczną pacjenta przez pierwsze 15 dni leczenia skojarzonego, z natychmiastowym zmniejszeniem dawki fenobarbitalu w przypadku wystąpienia działania uspokajającego i w razie potrzeby oznaczeniem stężenia fenobarbitalu w osoczu.

Prymidon. Kwas walproinowy zwiększa stężenie prymidonu w osoczu, co powoduje nasilenie działań niepożądanych (w tym sedacji); Na długotrwałe leczenie objawy te znikają. Zaleca się uważne monitorowanie kliniczne pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego, z dostosowaniem dawki prymidonu, jeśli to konieczne.

Fenytoina. Kwas walproinowy zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny w osoczu. Ponadto kwas walproinowy zwiększa stężenie wolnej frakcji fenytoiny z możliwością wystąpienia objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z białek osocza i spowalnia jej metabolizm wątrobowy). Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjenta i oznaczanie stężenia fenytoiny i jej wolnej frakcji we krwi.

Karbamazepina. Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego i karbamazepiny, możliwe jest zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu karbamazepiny w osoczu z objawami przedawkowania. Zgłaszano kliniczne objawy toksyczności karbamazepiny, ponieważ Kwas walproinowy może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne takich pacjentów, szczególnie na początku leczenia skojarzonego, z odpowiednim dostosowaniem dawki karbamazepiny, jeśli to konieczne.

Lamotrygina. Kwas walproinowy spowalnia metabolizm lamotryginy w wątrobie i prawie dwukrotnie zwiększa T1/2 lamotryginy. Ta interakcja może prowadzić do zwiększonej toksyczności lamotryginy, w szczególności do rozwoju ciężkich reakcji skórnych, w tym toksycznej martwicy naskórka. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie kliniczne i, jeśli to konieczne, dostosowanie (zmniejszenie) dawki lamotryginy.

Zydowudyna. Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, powodując zwiększoną toksyczność zydowudyny, zwłaszcza skutki hematologiczne, poprzez hamowanie jej metabolizmu przez kwas walproinowy. Konieczna jest ciągła obserwacja kliniczna i monitorowanie parametrów laboratoryjnych. Należy wykonać badanie krwi, aby wykluczyć rozwój niedokrwistości w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia skojarzonego.

Felbamat. Kwas walproinowy może zmniejszać średni klirens felbamatu o 16%.

Olanzapina. Kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu.

Rufinamid. Kwas walproinowy może powodować zwiększenie stężenia rufinamidu w osoczu. Wzrost ten zależy od stężenia kwasu walproinowego we krwi. Należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, ponieważ w tej populacji działanie leku jest bardziej widoczne.

Propofol Kwas walproinowy może powodować zwiększenie stężenia propofolu w osoczu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu stosowanego jednocześnie z kwasem walproinowym.

Nimodypina (do podawania doustnego i (w drodze ekstrapolacji) roztwór do podawania pozajelitowego). Wzmocnienie hipotensyjnego działania nimodypiny ze względu na fakt, że jednoczesne stosowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć stężenie nimodypiny w osoczu o 50% (z powodu hamowania metabolizmu nimodypiny przez kwas walproinowy).

Temozolomid. Jednoczesne stosowanie temozolomidu i kwasu walproinowego prowadzi do łagodnego, ale statystycznie istotnego zmniejszenia klirensu temozolomidu.

Wpływ innych leków na kwas walproinowy

Leki przeciwpadaczkowe, które mogą indukować enzymy mikrosomalne wątroby (w tym fenytoina, prymidon, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w osoczu. W przypadku terapii skojarzonej dawki kwasu walproinowego należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej i stężenia kwasu walproinowego we krwi.

Stężenie metabolitów kwasu walproinowego w surowicy może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem. Dlatego też pacjentów leczonych tymi dwoma lekami należy uważnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperamonemii niektóre metabolity kwasu walproinowego mogą hamować enzymy cyklu karbamidowego (cyklu mocznikowego).

Aztreonowie. Ryzyko wystąpienia drgawek ze względu na zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi. W trakcie leczenia tym lekiem przeciwbakteryjnym oraz po jego zaprzestaniu konieczna jest obserwacja kliniczna, oznaczenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu i ewentualne dostosowanie dawki leku przeciwdrgawkowego.

Felbamat. Po połączeniu felbamatu i kwasu walproinowego klirens kwasu walproinowego zmniejsza się o 22–50% i odpowiednio zwiększa się stężenie kwasu walproinowego w osoczu. Należy monitorować stężenie kwasu walproinowego w osoczu. Konieczna jest obserwacja kliniczna i monitorowanie parametrów laboratoryjnych, istnieje możliwość dostosowania dawki walproinianu w trakcie leczenia i po odstawieniu felbamatu.

Karbamazepina. Zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu jest możliwe dzięki przyspieszeniu jego metabolizmu w wątrobie przez karbamazepinę. Konieczna jest obserwacja kliniczna, oznaczenie stężeń w osoczu i możliwe jest dostosowanie dawki obu leków przeciwdrgawkowych.

Lamotrygina. Możliwe jest zwiększenie stężenia lamotryginy w osoczu (ze względu na walproinian spowalniający metabolizm lamotryginy w wątrobie). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, wymagane jest monitorowanie kliniczne.

Meflochina. Meflochina przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i sama może powodować drgawki, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu możliwy jest rozwój napadu padaczkowego.

Preparaty z dziurawca zwyczajnego. Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego i preparatów z dziurawca zwyczajnego możliwe jest zmniejszenie przeciwdrgawkowego działania kwasu walproinowego.

Leki silnie i silnie wiążące się z białkami osocza (kwas acetylosalicylowy). W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i leków silnie i silnie wiążących się z białkami osocza (kwasu acetylosalicylowego) możliwe jest zwiększenie stężenia wolnej frakcji kwasu walproinowego.

Pośrednie antykoagulanty, w tym warfaryna i inne pochodne kumaryny. W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i pośrednich leków przeciwzakrzepowych konieczne jest dokładne monitorowanie wartości INR i wskaźnika protrombiny.

Cymetydyna, erytromycyna. Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania cymetydyny lub erytromycyny (w wyniku spowolnienia jej metabolizmu wątrobowego).

Karbapenemy (panipenem, meropenem, imipenem). Zmniejszone stężenie kwasu walproinowego we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z karbapenemami: po 2 dniach wspólnej terapii zaobserwowano 60-100% zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi, co czasami łączono z występowaniem drgawek. Należy unikać jednoczesnego stosowania karbapenemów u pacjentów z wybraną dawką kwasu walproinowego ze względu na ich zdolność do szybkiego i intensywnego zmniejszania stężenia kwasu walproinowego we krwi. Jeżeli nie można uniknąć leczenia karbapenemami, należy dokładnie monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi podczas leczenia karbapenemami i po jego zakończeniu.

Ryfampicyna. Ryfampicyna może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi, co powoduje utratę działania terapeutycznego kwasu walproinowego. Dlatego może zaistnieć konieczność zwiększenia dawki kwasu walproinowego podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny i po jej odstawieniu.

Inhibitory proteazy. Inhibitory proteaz, takie jak lopinawir, rytonawir, stosowane jednocześnie zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w osoczu.

Cholestyramina. Cholestyramina może powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu, jeśli jest podawana jednocześnie.

Inne interakcje

Z topiramatem lub acetazolamidem. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i topiramatu lub acetazolamidu było związane z encefalopatią i (lub) hiperamonemią. Pacjenci przyjmujący te leki jednocześnie z kwasem walproinowym powinni być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii hiperamonemicznej.

Z kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i kwetiapiny może zwiększać ryzyko wystąpienia neutropenii/leukopenii.

Z lekami estrogenowo-progestagenowymi. Kwas walproinowy nie ma zdolności indukowania enzymów wątrobowych, w związku z czym nie zmniejsza skuteczności leków estrogenowo-progestagenowych u kobiet stosujących hormonalne metody antykoncepcji.

Z etanolem i innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi. Stosowany jednocześnie z kwasem walproinowym może nasilić działanie hepatotoksyczne kwasu walproinowego.

Z klonazepamem. Jednoczesne stosowanie klonazepamu z kwasem walproinowym może w pojedynczych przypadkach prowadzić do nasilenia stanu absencji.

Z lekami mielotoksycznymi. W przypadku jednoczesnego stosowania z kwasem walproinowym zwiększa się ryzyko zahamowania hematopoezy szpiku kostnego.

Dawkowanie

Lek przeznaczony wyłącznie dla osób dorosłych i dzieci powyżej 6 roku życia o masie ciała większej niż 17 kg.

Depakine® Chrono to forma o przedłużonym uwalnianiu substancja aktywna. Przedłużone uwalnianie pozwala uniknąć nagłego wzrostu stężenia kwasu walproinowego we krwi po zażyciu leku i utrzymuje stałe stężenie kwasu walproinowego we krwi przez cały dzień przez dłuższy okres czasu.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Depakine® Chrono 300/500 mg można dzielić, aby ułatwić podanie indywidualnie dobranej dawki.

Tabletki należy przyjmować bez ich kruszenia i żucia.

Schemat dawkowania w leczeniu padaczki

Dawkę dobową dobiera indywidualnie lekarz prowadzący.

Należy wybrać minimalną dawkę skuteczną zapobiegającą rozwojowi napadów padaczkowych (szczególnie w czasie ciąży). Dawkę dzienną należy ustalać w zależności od wieku i masy ciała. Zaleca się stopniowe (stopniowe) zwiększanie dawki aż do osiągnięcia minimalnej skutecznej dawki. Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy dawką dobową, stężeniem w osoczu i efektem terapeutycznym. Dlatego optymalną dawkę należy określić przede wszystkim na podstawie odpowiedzi klinicznej. Oznaczenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu może stanowić uzupełnienie monitorowania klinicznego, jeśli padaczka nie jest kontrolowana lub jeśli podejrzewa się działania niepożądane. Terapeutyczny zakres stężeń we krwi wynosi zwykle 40–100 mg/L (300–700 µmol/L).

W przypadku monoterapii dawka początkowa wynosi zwykle 5–10 mg/kg, którą następnie stopniowo zwiększa się co 4–7 dni o 5 mg kwasu walproinowego/kg do dawki wymaganej do uzyskania kontroli napadów padaczkowych.

Średnie dawki dzienne (przy długotrwałym stosowaniu):

• dla dzieci w wieku 6–14 lat (masa ciała 20–30 kg) – 30 mg kwasu walproinowego/kg (600–1200 mg);
• dla młodzieży (masa ciała 40–60 kg) – 25 mg kwasu walproinowego/kg (1000–1500 mg);
• dla dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku (masa ciała 60 kg i więcej) – średnio 20 mg kwasu walproinowego/kg (1200–2100 mg).

Choć dawkę dobową ustala się w zależności od wieku i masy ciała pacjenta, należy ją brać pod uwagę szeroki zasięg indywidualna wrażliwość na walproinian.

Jeśli przy stosowaniu tych dawek nie udaje się opanować padaczki, można je zwiększyć, monitorując stan pacjenta i stężenie kwasu walproinowego we krwi.

W niektórych przypadkach kompletne efekt terapeutyczny kwas walproinowy nie pojawia się natychmiast, ale rozwija się w ciągu 4–6 tygodni. Dlatego nie należy zwiększać dzienna dawka powyżej zalecanej średniej dziennej przed tą datą.

Dawkę dzienną można podzielić na 1-2 dawki, najlepiej podczas posiłków.

W przypadku dobrze kontrolowanej padaczki możliwe jest jednorazowe zastosowanie.

Większość pacjentów, którzy już biorą postać dawkowania Depakine® o przedłużonym uwalnianiu można zmienić na długo działającą postać dawkowania tego leku natychmiast lub w ciągu kilku dni, podczas gdy pacjenci muszą kontynuować przyjmowanie wcześniej wybranej dawki dziennej.

U pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej leki przeciwpadaczkowe, przejście na lek Depakine® Chrono należy przeprowadzać stopniowo, osiągając optymalną dawkę w ciągu około 2 tygodni. W takim przypadku należy natychmiast zmniejszyć dawkę wcześniej przyjętego leku przeciwpadaczkowego, zwłaszcza fenobarbitalu. Jeżeli taki lek zostanie odstawiony, należy go odstawiać stopniowo.

Ponieważ inne leki przeciwpadaczkowe mogą odwracalnie indukować enzymy mikrosomalne wątrobowe, należy monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi przez 4-6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki tych leków przeciwpadaczkowych i w razie konieczności (ze względu na działanie tych leków indukujące metabolizm zmniejsza się), zmniejszyć dzienną dawkę kwasu walproinowego. W przypadku konieczności łączenia kwasu walproinowego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi należy je dodawać stopniowo.

Schemat dawkowania w epizodach maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Dorośli ludzie. Dawkę dobową dobiera indywidualnie lekarz prowadzący.

Preparaty o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować raz lub dwa razy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, aż do osiągnięcia minimalnej dawki terapeutycznej, która daje pożądany efekt kliniczny. Średnia dzienna dawka mieści się w przedziale 1000–2000 mg walproinianu sodu. Pacjenci otrzymujący dawkę dobową większą niż 45 mg/kg/dobę powinni znajdować się pod ścisłym nadzorem lekarza.

Kontynuację leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej należy prowadzić stosując indywidualnie dobraną minimalną skuteczną dawkę.

Dzieci i młodzież. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa leku w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów poniżej 18. roku życia.

Stosowanie leku w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży. Kurację Depakine® Chrono należy rozpoczynać pod nadzorem specjalisty mającego doświadczenie w leczeniu padaczki i choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie należy rozpocząć jedynie wtedy, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub nietolerowane, a stosunek korzyści do ryzyka należy ponownie dokładnie ocenić podczas regularnej oceny leczenia. Zaleca się stosowanie leków Depakine® w monoterapii i w najniższych skutecznych dawkach oraz, jeśli to możliwe, w postaciach dawkowania o przedłużonym uwalnianiu. W czasie ciąży dawkę dobową należy podzielić na co najmniej 2 dawki pojedyncze.

Starsi pacjenci. Chociaż występują zmiany w farmakokinetyce kwasu walproinowego u pacjentów w podeszłym wieku, mają one ograniczone znaczenie kliniczne, a dawkę kwasu walproinowego u pacjentów w podeszłym wieku należy dostosować w zależności od uzyskania kontroli napadów padaczkowych.

Niewydolność nerek i/lub hipoproteinemia. U pacjentów z niewydolnością nerek i/lub hipoproteinemią należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia wolnej (terapeutycznie czynnej) frakcji kwasu walproinowego w surowicy krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę kwasu walproinowego, skupiając się głównie NA obraz kliniczny, a nie od całkowitej zawartości kwasu walproinowego w surowicy krwi (łącznie frakcja wolna i frakcja związana z białkami osocza), aby uniknąć ewentualnych błędów w doborze dawki.

Przedawkować

Objawy: objawy kliniczne ostrego, masywnego przedawkowania zwykle występują w postaci śpiączki z hipotonią mięśni, osłabieniem odruchów, zwężeniem źrenic, depresją oddechową, kwasicą metaboliczną, nadmiernym spadkiem ciśnienia krwi i zapaścią/wstrząsem naczyniowym.

Przypadki zostały opisane nadciśnienie wewnątrzczaszkowe związany z obrzękiem mózgu.

Obecność sodu w preparatach kwasu walproinowego w przypadku przedawkowania może prowadzić do rozwoju hipernatremii.

W przypadku znacznego przedawkowania możliwa jest śmierć, ale zazwyczaj rokowanie w przypadku przedawkowania jest korzystne.

Objawy przedawkowania mogą się różnić i zgłaszano drgawki przy bardzo dużych stężeniach kwasu walproinowego w osoczu.

Leczenie: w szpitalu należy postępować w następujący sposób w przypadku przedawkowania: płukanie żołądka, które jest skuteczne w ciągu 10–12 godzin po zażyciu leku. Może to być zmniejszenie wchłaniania kwasu walproinowego skuteczna technika węgiel aktywny m.in. jego wprowadzenie poprzez sondę nosowo-żołądkową. Wymagane jest monitorowanie stanu układu sercowo-naczyniowego i Układ oddechowy i utrzymanie skutecznej diurezy. Konieczne jest monitorowanie funkcji wątroby i trzustki. W przypadku wystąpienia depresji oddechowej może być konieczna wentylacja mechaniczna. W niektórych przypadkach z powodzeniem stosowano nalokson. W bardzo ciężkich przypadkach masywnego przedawkowania skuteczne są hemodializa i hemoperfuzja.

Środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania Depakine® chrono oraz okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, szczególnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia uszkodzenia wątroby, należy wykonać badania czynności wątroby.

Podobnie jak w przypadku większości leków przeciwpadaczkowych, podczas stosowania kwasu walproinowego, szczególnie na początku leczenia, może wystąpić nieznaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które nie powoduje objawów klinicznych i jest przemijające. U tych pacjentów konieczne jest bardziej szczegółowe badanie parametrów biologicznych, w tym wskaźnika protrombiny, może być konieczne dostosowanie dawki leku i, w razie potrzeby, powtórne badania kliniczne i laboratoryjne.

Przed rozpoczęciem terapii lub przed operacją, a także w przypadku samoistnego wystąpienia krwiaków lub krwawień podskórnych zaleca się określenie czasu krwawienia, ilości elementy kształtowe we krwi obwodowej, w tym w płytkach krwi.

Ciężkie uszkodzenie wątroby

Czynniki predysponujące. Istnieją pojedyncze doniesienia o ciężkim uszkodzeniu wątroby, czasami śmiertelnym. Doświadczenie kliniczne pokazuje, że do grupy ryzyka zaliczają się pacjenci przyjmujący jednocześnie kilka leków przeciwpadaczkowych; niemowlęta i dzieci w wieku poniżej trzech lat z ciężkimi napadami padaczkowymi, szczególnie w przypadku uszkodzenia mózgu, upośledzenia umysłowego i/lub wrodzonych chorób metabolicznych lub zwyrodnieniowych; pacjenci przyjmujący jednocześnie salicylany (ponieważ salicylany są metabolizowane na tym samym szlaku metabolicznym, co kwas walproinowy).

Po 3. roku życia ryzyko uszkodzenia wątroby znacznie maleje i zmniejsza się stopniowo wraz z wiekiem pacjenta. W większości przypadków takie uszkodzenie wątroby występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, najczęściej pomiędzy 2. a 12. tygodniem leczenia i zwykle podczas stosowania kwasu walproinowego w ramach skojarzonej terapii przeciwpadaczkowej.

Objawy podejrzane o uszkodzenie wątroby. W celu wczesnego rozpoznania uszkodzenia wątroby obowiązkowa jest obserwacja kliniczna pacjentów. W szczególności należy zwrócić uwagę na pojawienie się następujących objawów, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz wyżej):

• objawy niespecyficzne, szczególnie te, które pojawiają się nagle, takie jak osłabienie, anoreksja, letarg, senność, którym czasami towarzyszą powtarzające się wymioty i ból brzucha;
• wznowienie napadów u pacjentów z padaczką.

Należy pouczyć pacjentów lub członków ich rodzin (w przypadku stosowania leku u dzieci) o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi wystąpienia któregokolwiek z tych objawów. Pacjentów należy natychmiast poddać badaniom klinicznym i badaniom laboratoryjnym oceniającym czynność wątroby.

Identyfikacja. Definicja testy funkcjonalne badania wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Spośród badań konwencjonalnych najbardziej pouczające są badania odzwierciedlające stan funkcji syntezy białek wątroby, zwłaszcza oznaczenie wskaźnika protrombiny. Potwierdzenie odchylenia od normy wskaźnika protrombiny w kierunku jego spadku, szczególnie w połączeniu z odchyleniami od normy innych parametrów laboratoryjnych (znaczne zmniejszenie zawartości fibrynogenu i czynników krzepnięcia krwi, wzrost stężenia bilirubiny i wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych), a także pojawienie się innych objawów wskazujących na uszkodzenie wątroby (patrz wyżej), wymaga zaprzestania stosowania leku Depakine® Chrono. Ze względów ostrożności, jeśli pacjenci przyjmowali jednocześnie salicylany, należy również zaprzestać ich stosowania.

Zapalenie trzustki. Odnotowano rzadkie przypadki ciężkich postaci zapalenia trzustki u dzieci i dorosłych, które rozwijały się niezależnie od wieku i czasu trwania leczenia. Zaobserwowano kilka przypadków krwotocznego zapalenia trzustki z szybkim postępem choroby od pierwszych objawów do fatalny wynik. Ryzyko rozwoju zapalenia trzustki u dzieci jest zwiększone, a ryzyko to maleje wraz z wiekiem dziecka. Czynnikami ryzyka rozwoju zapalenia trzustki mogą być ciężkie drgawki, zaburzenia neurologiczne lub leczenie przeciwdrgawkowe. Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko śmierci.

Należy natychmiast zbadać pacjentów, u których wystąpi silny ból brzucha, nudności, wymioty i (lub) anoreksja. W przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, zwłaszcza przy zwiększonej aktywności enzymów trzustkowych we krwi, należy przerwać stosowanie kwasu walproinowego i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Dzieci i młodzież, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży

Ostrzeżenie dla pacjentek. W przypadku zajścia w ciążę leki zawierające kwas walproinowy mogą poważnie zaszkodzić nienarodzonemu dziecku. Zawsze trzeba złożyć wniosek skuteczne sposoby antykoncepcja podczas leczenia. Jeżeli kobieta planuje ciążę lub zajdzie w ciążę, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza.

Leku Depakine® Chrono nie należy stosować u dzieci i młodzieży płci żeńskiej, kobiet w wieku rozrodczym i kobiet w ciąży, chyba że alternatywne metody leczenia są nieskuteczne lub nietolerowane. Ograniczenie to wiąże się z wysokim ryzykiem teratogenności oraz zaburzeń rozwoju psychicznego i fizycznego u dzieci narażonych w życiu płodowym na kwas walproinowy. Należy ponownie dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. następujące przypadki: podczas regularnej kontroli leczenia, gdy dziewczynka osiąga dojrzałość płciową oraz w trybie pilnym, jeśli kobieta przyjmująca kwas walproinowy planuje ciążę lub zajdzie w ciążę.

Podczas leczenia kwasem walproinowym kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji i zostać poinformowane o ryzyku związanym ze stosowaniem leku Depakin® Chrono w czasie ciąży. Aby pomóc pacjentce zrozumieć to ryzyko, lekarz przepisujący kwas walproinowy powinien dostarczyć pacjentce wyczerpujących informacji na temat zagrożeń związanych ze stosowaniem leku Depakine Chrono w czasie ciąży. W szczególności lekarz przepisujący kwas walproinowy powinien upewnić się, że pacjent rozumie:

• charakter i wielkość zagrożeń związanych ze stosowaniem kwasu walproinowego w czasie ciąży, w szczególności działania teratogennego, a także zaburzeń rozwoju psychicznego i fizycznego dziecka;
• konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji;
• potrzeba regularnej oceny leczenia;
• konieczność pilnej konsultacji z lekarzem, jeśli podejrzewa, że ​​jest w ciąży lub podejrzewa możliwość zajścia w ciążę. Kobieta planująca ciążę powinna zdecydowanie spróbować, jeśli to możliwe, przejść na leczenie alternatywne, zanim podejmie próbę zajścia w ciążę. Leczenie kwasem walproinowym należy kontynuować dopiero po ponownej ocenie korzyści i ryzyka leczenia przez lekarza doświadczonego w leczeniu padaczki i choroby afektywnej dwubiegunowej.

Myśli i próby samobójcze

Zgłaszano myśli i próby samobójcze u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z niektórych wskazań. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wykazała wzrost o 0,19% ryzyka myśli i prób samobójczych u wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe (w tym wzrost tego ryzyka o 0,24% u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z powodu padaczki). ) w porównaniu z częstością występowania u pacjentów przyjmujących placebo. Mechanizm tego efektu jest nieznany. Dlatego też należy stale monitorować pacjentów przyjmujących Depakine® Chrono pod kątem myśli i prób samobójczych, a w przypadku ich wystąpienia należy zapewnić odpowiednie leczenie. Pacjentom i ich opiekunom zaleca się natychmiastowe zwrócenie się o pomoc lekarską, jeśli u pacjenta wystąpią myśli lub próby samobójcze.

Karbapenemy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania karbapenemów.

Pacjenci z rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą mitochondrialną. Kwas walproinowy może inicjować lub zaostrzać objawy chorób mitochondrialnych u pacjenta spowodowanych mutacjami w mitochondrialnym DNA, a także w genie jądrowym kodującym enzym mitochondrialny POLG. W szczególności u pacjentów z wrodzonymi zespołami neurometabolicznymi spowodowanymi mutacjami w genie kodującym POLG; na przykład u pacjentów z zespołem Alpersa-Huttenlochera stosowanie kwasu walproinowego wiązało się z większą częstością występowania ostrej niewydolności wątroby i zgonów związanych z wątrobą. Choroby wynikające z wad POLG można podejrzewać u pacjentów, u których w rodzinie występowały takie choroby lub występowały objawy sugerujące ich występowanie, m.in. niewyjaśniona encefalopatia, padaczka oporna na leczenie (ogniskowa, miokloniczna), stan padaczkowy, upośledzenie umysłowe i fizyczne, regresja psychoruchowa, aksonalna neuropatia czuciowo-ruchowa , miopatia, ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub powikłana migrena z aurą wzrokową (potyliczną). Zgodnie z nowoczesnym praktyka kliniczna Aby zdiagnozować tego typu choroby należy wykonać badanie w kierunku mutacji w genie POLG.

Paradoksalny wzrost częstotliwości i nasilenia napadów (w tym rozwój stanu padaczkowego) lub pojawienie się nowych typów napadów

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów przyjmujących kwas walproinowy zamiast poprawy wystąpiło odwracalne zwiększenie częstotliwości i nasilenia napadów (w tym rozwój stanu padaczkowego) lub pojawienie się nowych typów napadów. Jeśli napady staną się poważniejsze, pacjenci powinni natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Dzieci (informacje dotyczą postaci dawkowania leku Depakine®, który mogą przyjmować dzieci poniżej 3. roku życia)

U dzieci do 3. roku życia, w przypadku konieczności stosowania leku, zaleca się monoterapię w postaci dawkowania zalecanej dla dzieci. Jednak przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć stosunek potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania kwasu walproinowego do ryzyka uszkodzenia wątroby i rozwoju zapalenia trzustki podczas jego stosowania. U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy unikać jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i salicylanów ze względu na ryzyko toksycznego działania na wątrobę.

Niewydolność nerek

Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki kwasu walproinowego ze względu na zwiększenie stężenia jego wolnej frakcji w surowicy krwi. Jeżeli nie jest możliwe monitorowanie stężenia kwasu walproinowego w osoczu, dawkę leku należy dostosować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta.

Niedobór enzymu cyklu karbamidowego (cykl mocznikowy)

W przypadku podejrzenia enzymatycznego niedoboru cyklu karbamidowego stosowanie kwasu walproinowego jest przeciwwskazane. Opisano kilka przypadków hiperamonemii z otępieniem lub śpiączką u takich pacjentów. W takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia kwasem walproinowym należy przeprowadzić badania metaboliczne. U dzieci z niewyjaśnionymi objawami ze strony przewodu pokarmowego (jadłowstręt, wymioty, przypadki cytolizy), przebytymi w wywiadzie letargiem lub śpiączką, upośledzeniem umysłowym lub w rodzinie zmarłego noworodka lub dziecka należy wykonać badania metaboliczne, w szczególności oznaczenie amonemii przed leczeniem kwasem walproinowym, obecność amoniaku i jego związków we krwi) na czczo i po posiłkach.

Pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym

Choć wykazano, że podczas leczenia Depakin® Chrono dysfunkcja układu odpornościowego zdarza się niezwykle rzadko, to potencjalne korzyści jego stosowania należy porównać z potencjalnym ryzykiem związanym ze stosowaniem leku u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym.

Przybranie na wadze

Pacjentów należy ostrzec o ryzyku zwiększenia masy ciała na początku leczenia i konieczności podjęcia działań, głównie przepisania diety, aby zminimalizować to zjawisko.

Pacjenci z cukrzycą

Biorąc pod uwagę możliwość niekorzystnego działania kwasu walproinowego na trzustkę, podczas stosowania leku u pacjentów z cukrzycą należy uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi. Podczas badania moczu na obecność ciał ketonowych u pacjentów chorych na cukrzycę można uzyskać fałszywie dodatnie wyniki, ponieważ Kwas walproinowy jest wydalany przez nerki, częściowo w postaci ciał ketonowych.

Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)

Badania in vitro wykazały, że w pewnych warunkach doświadczalnych kwas walproinowy stymuluje replikację wirusa HIV. Znaczenie kliniczne tego faktu, jeśli w ogóle istnieje, nie jest znane. Ponadto nie ustalono znaczenia tych danych in vitro dla pacjentów otrzymujących maksymalnie supresyjną terapię przeciwretrowirusową. Jednakże dane te należy wziąć pod uwagę podczas interpretacji wyników ciągłego monitorowania wiremii u pacjentów zakażonych wirusem HIV przyjmujących kwas walproinowy.

Pacjenci z istniejącym niedoborem CBT typu II

Należy ostrzec pacjentów z istniejącym niedoborem CPT typu II o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas stosowania kwasu walproinowego.

Podczas leczenia kwasem walproinowym nie zaleca się spożywania etanolu.

Inne specjalne instrukcje

Obojętna matryca leku Depakine® chrono (lek o przedłużonym uwalnianiu), ze względu na charakter substancji pomocniczych, nie wchłania się w przewodzie pokarmowym; po uwolnieniu substancji czynnych obojętna matryca jest wydalana z kałem.

W 1 tabeli. lek Depakin® chrono 300 mg zawiera 1,2 mmol (27,6 mg) sodu; lek Depakine® chrono 500 mg - 2 mmol (46,1 mg) sodu. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących ścisłą dietę niskosodową.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów pojazdy lub angażować się w inne potencjalnie niebezpieczne działania. Należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia senności, szczególnie w przypadku skojarzonej terapii przeciwdrgawkowej lub podczas łączenia leku Depakine® Chrono z benzodiazepinami.

Biorę to od około 10 lat. Mam 30 lat. Na początku wypadały mi włosy. Mam problem z paznokciami. Urodziła. Piłam w ciąży. Nie narzekam na swoje życie. Bez niego doszło do ataków. Gdy tylko zaczęłam to brać, objawy zniknęły.

Mój syn ma 17 lat. Mieliśmy dużo ataków, prawie dwa lata chodziliśmy do lekarzy. Epileptolog nas nie zdiagnozował. W Moskwie w trybie pilnym zainstalowali kardiowerter, bo tętno osiągnęło 250 uderzeń. Trwa to długo napisać co i jak. Ostatecznie w zeszłym roku pojechaliśmy do I. Czerewaszczenki w Piatigorsku, który przepisał Depakin 500. I teraz od roku żyjemy prawie bez ataków, już nie wierzę, że miną. Występują skutki uboczne: letarg, senność i utrata masy ciała. Życzę wszystkim zdrowia.

Są ludzie, którzy nie chcą brać leków. Ja sam odmówiłem... Ale bardzo kocham życie, daj mi adrenalinę, dużą prędkość, spadochrony, strzelanie. Opowiem Wam to o tych, którzy boją się brać leki. Lepiej brać 50 tabletek dziennie i zasadzić wątrobę i zasadzić cokolwiek, byle te ataki nie wystąpiły. Nie da się żyć pełne życie z tą diagnozą. Dlatego pij to, co ci zalecił lekarz (bardzo ważny jest kompetentny lekarz, pojechałem do Petersburga do jakiejś specjalnej kliniki, której teraz nie pamiętam). Tabletki już biorę z przyjemnością, wezmę wszystko, żeby tylko nie mieć już ataków. I z woli Wszechmogącego już ich nie ma. Pij i pod żadnym pozorem nie rezygnuj natychmiast. Można zmniejszyć dawkę, ale nie można po prostu wziąć tych tabletek i wyrzucić. Prowadzi to również do drgawek. Dla tych, którzy boją się brać pigułki: biorę je już od pięciu lat. Robię co chcę. Żadnych napadów. Stres się zdarza, ale mija, tak jak normalni ludzie zdrowi ludzie. Wyglądam świetnie. Życzę powodzenia i nie bój się brać leków. Uważaj, żeby ich nie wypić.

W wieku 19 lat miałem pierwszy atak. Przepisali mi Depokin Chrono 500. Teraz mam 25 lat. Odkąd go zażywam, nie miałem ani jednego ataku. Lekarz zapewnił mnie, że za trzy lata będę mogła w ogóle nie brać leków, bo prowadzę tryb życia, który nie jest dla mnie. Nie odmawiam sobie niczego, że tak powiem... Kluby, potrafię całymi dniami nie spać. Tak, ataków nie ma, ale nie mogę przestać ich pić. Zmniejszyłam dawkę... Ale nie odstawiłam, bo mój tryb życia nie sprzyja tej diagnozie.

U mojego męża w wieku 65 lat zdiagnozowano epilepsję. Przepisano Depakine. Ataki zmniejszyły się, ale nie zniknęły całkowicie. A przy ciągłym stosowaniu Depakine przez 2 lata zmienił się skład krwi (zmniejszenie liczby płytek krwi i ich charakterystyka) i rozwinęło się krwioplucie. Teraz przebywa na oddziale pulmonologicznym.

Córka ma 12 lat. Miała jeden napad uogólniony, padaczkę czołową. Bierzemy Depakine Chrono 300, 1 tabletka 2 razy. Z pozytywnego napadu nie było, według EEG nie ma epiaktywności. Z negatywnego. wielokrotne nadżerkowo-wrzodziejące zapalenie błony śluzowej żołądka rozwinięte w dolnej części żołądka zakażenie rotawirusem otwiera się krwawienie z żołądka i trzustka ulega zapaleniu. Wątroba jest nadal w normie, ponieważ stale pijemy hepatoprotektory. Teraz będziemy musieli także brać gastroprotektory. Bardzo agresywny wpływ na przewód żołądkowo-jelitowy.

Pod koniec pierwszego miesiąca zaczął się silny ból, nie mogłam nawet spać, miałam trudności z zasypianiem, strasznie się pociłam.
Lekarze przepisali mi brać dwie tabletki przez siedem dni, a następnie trzy tabletki przez dłuższy czas. 16 lat 54 kilogramy 500 miligramów

Moja 9,5-letnia córka przyjmowała Walproinian 300 mg rano i wieczorem przez ostatnie trzy lata. Brałem to też wcześniej, ale w małych dawkach, ale nadal miałem ataki i lekarz zwiększył dawkę. Jest bardzo niska i ma niedowagę. Moja pamięć uległa pogorszeniu, chociaż przed atakami byłam bardzo mądrą dziewczyną. Ciągły ból w nogach, koszmary i mdłości od jedzenia

Przepisaliśmy dziecku 13 lat 500 mg na noc i preparaty cynku, wynik pozytywny, pamięć, zachowanie, myślenie, poprawiły się nasze relacje, sen stał się gładki, schudłam 7 kg, zaczęłam mało jeść.Po badaniu pozytywna dynamika. W pierwszym tygodniu pojawił się ból brzucha, ból w klatce piersiowej i wszystkie skutki uboczne, a potem przeszło.

Cześć. Biorę Depakine Chrono 300 od 7 miesięcy, 2 razy dziennie. Przestała mi miesiączkować, czasami mam zawroty głowy i bardzo często robi mi się gorąco. W ginekologii wszystko w porządku. Powiedzcie mi jak wywołać miesiączkę. Mam 36 lat.

Mam 24 lata, biorę go od 6 lat, w wieku 16 lat miałem jeden atak z utratą przytomności, potem przez długi czas miałem mioklonie rąk i nóg. Dorziovka miała 1000, potem 800, teraz piję 600 na noc, próbując wyrównać EEG.
Już po pierwszym roku stosowania zaczęły mi wypadać włosy, co oczywiście było smutne, ale nie wyłysiałem, dbałem o nie z całych sił i po 6-7 miesiącach wszystko się poprawiło i zaczął rosnąć. Cykl menstruacyjny od początku był zakłócony i nie uległ poprawie, z powodu pojawienia się torbieli przepisano hormony, krótko mówiąc, inny lek. Ręce mi się nie trzęsą, ale pamięć mam bardzo słabą.
Dużo łatwiej jest mi zrozumieć, że jestem trochę powolna (bo są zdrowi ludzie, którzy są dużo wolniejsi) niż obudzić się rano i czekać, aż te drgania we wszystkich partiach ciała.

Dzień dobry, proszę mi powiedzieć, od tygodnia biorę Depakine Chrono 300. Prawie od pierwszych dni ręce zaczęły mi się trochę trząść, pogorszyła się moja uwaga. A od dwóch dni mam wrażenie, że od dłuższego czasu jestem w stanie pozbawienia snu. Jest okej? Przydzielono mnie po odnotowaniu jednego ataku. To było wtedy, gdy piłem dużo kawy i mało spałem. Poszedłem spać o 24:1 w nocy i obudziłem się o 5:30 w dni powszednie. Powiedz mi, czy to normalny stan, kiedy zaczynasz to brać?

Mam 22 lata. Biorę Depakine 300 już od 9 lat, raz dziennie na noc. Bardzo mi się trzęsą ręce. Pamięć się pogarsza. Nastrój często zmienia się o 100 stopni. Mam problemy z paznokciami. Wszystko inne jest w porządku.

A mojej córce przepisano Suxilep 20 w wieku 13 lat. Diagnoza brzmiała: Dziecięca padaczka nieświadomości. Miała zamrożenie, zaniki pamięci trwające 2-3 sekundy lub nawet dłużej. Rok później zaczął się atak epilepsji. Bierze Depakine Chrono, nie ma okresu już od prawie 17 lat. Od roku nie było żadnych ataków. Jej EEG jest doskonałe! W sumie były 2 takie ataki... Może stopniowe odstawianie Depakine normalizuje miesiączkę?

Dzień dobry mój syn ma 22 lata, 11 miesięcy temu miał wypadek z urazem głowy, był w śpiączce, mimo że nie było żadnych drgawek i padaczki, lekarz przepisał Depakine Chrono 500, 250 ml g rano i 500 ml g wieczorem, martwią go wszystkie skutki uboczne....nie ma opakowań...no cóż, jest lekkie podrażnienie, ale nieznaczne, martwię się faktem niepłodności i ogólnie: czy wymienione skutki uboczne znikną po zażyciu tego leku, czy nie??? Z góry dziękuję

Powiedz mi, brałam Depakine 3 razy dziennie. Teraz mam Enkarat Chrono. jak mam to wziąć?

Ogólnie pijemy od 3 lat, epilepsja była, jaka była i razem z Depakine 500, stosując ją, również degradujemy naszą pamięć na pełnych obrotach, nie ma percepcji rzeczywistości, nie, i po prostu jest tak, że dziecko gdzieś, ale nie u nas, często zamyka się w sobie i śpi po prostu w drodze... .. Jak żyć i jak dalej się uczyć Mamy 15 lat, ona nie ma pragnień
I wszyscy mówią, że to taki wiek przejściowy. Każdy by się tak poruszał...

Co wziąć na poprawę pamięci? Przyjmujemy od ponad 10 lat. 1500 dziennie.

Mam 28 lat, miałem kilka ataków utraty przytomności (nie wiem, jak się to poprawnie nazywa). Lekarz przepisał 2,5 tabletki dziennie, a jeśli napady nie powtórzą się w ciągu 3 lat, diagnozę można usunąć. Same tabletki biorę już prawie 3 miesiące, na początku miałam bóle głowy i nudności, przeszło, teraz zaczęły mi wypadać włosy, ale sądząc po instrukcji to efekt tymczasowy. Jako skutki uboczne zauważyłem wzrost masy ciała - staram się mniej jeść i ćwiczyć, wierzę w najlepsze!!

Zacząłem go brać we wrześniu 2014 roku z powodu utraty przytomności (okres dojrzewania). Kazali mi to brać przez około rok. Jeśli to nie pomoże, kolejny rok. A biorę to już 4 miesiące. W okresie jego stosowania przytyłam już 10 kg, choć mam dopiero 17 (!) lat. Według moich rodziców czuję się ospały i mój nastrój drastycznie się zmienia... Biorę 3,5 tabletki dziennie.

Numer rejestracyjny: P N013004/01.
Nazwa handlowa leku: Chronograf Depakine®.
Międzynarodowy nazwa ogólna: kwas walproinowy.
Postać dawkowania: Tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu.

Mieszanina:
1 tabletka Depakine® Chrono w dawce 300 mg zawiera:
Składniki aktywne: walproinian sodu – 199,8 mg, kwas walproinowy – 87,0 mg;
Substancje pomocnicze: metylohydroksypropyloceluloza 4000 mPa.s (hypromeloza) – 105,6 mg, etyloceluloza (20 mPa.s) – 7,2 mg, sacharynian sodu – 6,0 mg, uwodniony koloidalny dwutlenek krzemu – 32,4 m, metylohydroksypropyloceluloza 6 mPa.s (hypromeloza) – 4,8 mg, 30 % dyspersja poliakrylanowa – 16,0 mg, makrogol 6000 – 4,8 mg, talk – 4,8 mg, dwutlenek tytanu – 0,8 mg.
1 tabletka Depakine® Chrono w dawce 500 mg zawiera:
Składniki aktywne: walproinian sodu – 333 mg, kwas walproinowy – 145,0 mg;
Substancje pomocnicze: krzemionka koloidalna bezwodna – 4,0 mg, metylohydroksypropyloceluloza 4000 mPa.s (hypromeloza) – 176,0 mg, etyloceluloza (20 mPa.s) – 12,0 mg, sacharynian sodu – 10,0 mg, uwodniony dwutlenek krzemu koloidalny – 50,0 mg, metylohydroksypropyloceluloza 6 mPa .s (hypromeloza) – 7,2 mg, 30% dyspersja poliakrylanowa – 24,0 mg, makrogol 6000 – 7,2 mg, talk – 7,2 mg, dwutlenek tytanu – 1,2 mg.

Opis: podłużne tabletki powlekane, prawie białe, z linią podziału po obu stronach, bezwonne lub o lekkim zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwpadaczkowy.

Kod ATX: N03AG01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika
Lek przeciwpadaczkowy o działaniu ośrodkowym zwiotczającym mięśnie i uspokajającym.
Wykazuje działanie przeciwpadaczkowe w różnych typach padaczki. Główny mechanizm działania wydaje się być związany z wpływem kwasu walproinowego na układ GABAergiczny: zwiększenie zawartości kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w ośrodkowym system nerwowy(OUN) i aktywację transmisji GABAergicznej.

Farmakokinetyka
Wchłanianie
Biodostępność walproinianu sodu i kwasu walproinowego po podaniu doustnym jest bliska 100%. Podczas przyjmowania tabletek Depakine® Chrono 500 mg w dawce 1000 mg/dobę minimalne stężenie w osoczu (Cmin) wynosi 44,7±9,8 mcg/ml, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 81,6±15,8 mcg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 6,58±2,23 godziny. Stężenie równowagi osiągane jest w ciągu 3-4 dni regularnego stosowania leku.
Średni zakres terapeutyczny stężeń kwasu walproinowego w surowicy wynosi 50-100 mg/l. Jeżeli istnieje uzasadniona potrzeba osiągnięcia wyższych stężeń w osoczu krwi, należy dokładnie rozważyć stosunek oczekiwanej korzyści do ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie zależnych od dawki, gdyż przy stężeniach powyżej 100 mg/l następuje wzrost spodziewane są skutki uboczne, aż do rozwoju zatrucia. Przy stężeniach w osoczu powyżej 150 mg/l konieczne jest zmniejszenie dawki leku.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji zależy od wieku i zwykle wynosi 0,13–0,23 l/kg masy ciała lub u młodych ludzi 0,13–0,19 l/kg masy ciała.
Związek z białkami osocza krwi (głównie albuminami) jest wysoki (90-95%), zależny od dawki i ulega wysyceniu. U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby, zmniejsza się połączenie z białkami osocza krwi. W ciężkiej niewydolności nerek stężenie wolnej (terapeutycznie czynnej) frakcji kwasu walproinowego może wzrosnąć do 8,5-20%.
W przypadku hipoproteinemii całkowite stężenie kwasu walproinowego (wolnego + frakcji związanej z białkami osocza) może się nie zmienić, ale może się zmniejszyć w wyniku zwiększenia metabolizmu wolnej (niezwiązanej z białkami osocza) frakcji kwasu walproinowego.
Kwas walproinowy przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i mózgu. Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 10% odpowiedniego stężenia w surowicy krwi.
Kwas walproinowy przenika do mleka matek karmiących piersią. W stanie osiągnięcia równowagowego stężenia kwasu walproinowego w surowicy krwi jego stężenie w mleku matki waha się od 1% do 10% jego stężenia w surowicy krwi.
Metabolizm
Metabolizm zachodzi w wątrobie poprzez glukuronidację, a także utlenianie beta, omega i omega-1. Zidentyfikowano ponad 20 metabolitów; metabolity po utlenianiu kwasów omega mają działanie hepatotoksyczne.
Kwas walproinowy nie działa indukująco na enzymy wchodzące w skład układu metabolicznego cytochromu a P450: w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, kwas walproinowy nie wpływa zarówno na stopień metabolizmu własnego, jak i stopień metabolizmu innych substancji, np. estrogenów, progestageny i pośrednie antykoagulanty.
Usuwanie
Kwas walproinowy jest wydalany głównie przez nerki po koniugacji z kwasem glukuronowym i beta-oksydacji. Mniej niż 5% kwasu walproinowego jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej.
Klirens osoczowy kwasu walproinowego u pacjentów z padaczką wynosi 12,7 ml/min.
Okres półtrwania wynosi 15-17 godzin. W połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy mikrosomalne wątrobowe, klirens osoczowy kwasu walproinowego wzrasta, a okres półtrwania maleje, a stopień ich zmian zależy od stopnia indukcji enzymów mikrosomalnych wątrobowych przez inne leki przeciwpadaczkowe.
Wartości okresu półtrwania u dzieci powyżej 2 miesiąca życia są zbliżone do tych u dorosłych.
U pacjentów z chorobami wątroby okres półtrwania kwasu walproinowego jest wydłużony.
W przypadku przedawkowania obserwowano wydłużenie okresu półtrwania do 30 godzin.
Hemodializie poddawana jest jedynie wolna frakcja kwasu walproinowego we krwi (10%).
Cechy farmakokinetyki w czasie ciąży
Wraz ze wzrostem objętości dystrybucji kwasu walproinowego w trzecim trymestrze ciąży zwiększa się jego klirens nerkowy i wątrobowy. W tym przypadku, pomimo przyjmowania leku w stałej dawce, możliwe jest zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w surowicy. Ponadto w czasie ciąży może nastąpić zmiana połączenia kwasu walproinowego z białkami osocza krwi, co może prowadzić do zwiększenia zawartości wolnej (terapeutycznie czynnej) frakcji kwasu walproinowego w surowicy krwi.
W porównaniu z postacią dojelitową, postać o przedłużonym uwalnianiu w równoważnych dawkach charakteryzuje się następującymi cechami:
- brak opóźnienia wchłaniania po podaniu;
- przedłużone wchłanianie;
- identyczna biodostępność;
- niższa wartość Cmax (spadek Cmax o około 25%), ale z bardziej stabilną fazą plateau od 4 do 14 godzin po podaniu;
- bardziej liniowa korelacja pomiędzy dawką a stężeniem leku w osoczu.

Wskazania do stosowania

U dorosłych


- Do leczenia i zapobiegania chorobie afektywnej dwubiegunowej.
U dzieci
- Do leczenia scentralizowanych napadów padaczkowych: klinicznych, tonicznych, toniczno-klinicznych, napadów nieświadomości, mioklonicznych, atonicznych; Zespół Lennoxa-Gastauta (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi).
- W leczeniu częściowych napadów padaczkowych: napady częściowe z wtórnym uogólnieniem lub bez niego (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na walproinian, sód, kwas walproinowy, walproinian semisodowy, walpromid lub którykolwiek składnik leku;
- Ostre zapalenie wątroby.
- Przewlekłe zapalenie wątroby.
- Poważna choroba choroby wątroby (zwłaszcza polekowe zapalenie wątroby) w wywiadzie u pacjenta i jego bliskich krewnych.
- Ciężkie uszkodzenie wątroby zakończone zgonem w przypadku stosowania kwasu walproinowego u bliskich krewnych pacjenta.
- Poważne naruszenia funkcje wątroby lub trzustki.
- Porfiria wątrobowa.
- Połączenie z meflochiną.
- Połączenie z dziurawcem zwyczajnym.
- Dzieci poniżej 6 roku życia (ryzyko dostania się tabletek do środka). Drogi oddechowe podczas połykania).

Ostrożnie

Z historią chorób wątroby i trzustki.
- Podczas ciąży.
- W przypadku wrodzonych enzymopatii.
- Gdy hematopoeza szpiku kostnego jest zahamowana (leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość).
- W przypadku niewydolności nerek (wymagane dostosowanie dawki).
- W przypadku hipoproteinemii (patrz punkty „Farmakokinetyka”, „Dawkowanie i sposób podawania”).
- U pacjentów otrzymujących wielokrotne dawki leki przeciwdrgawkowe ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby.
- Podczas przyjmowania leków wywołujących drgawki lub obniżających próg drgawkowy, takich jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, pochodne fenotiazyny, pochodne butyrofenonu, chlorochina, bupropion, tramadol (ryzyko wywołania drgawek).
- Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpsychotycznych, inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), leków przeciwdepresyjnych, benzodiazepin (możliwość nasilenia ich działania).
- Podczas jednoczesnego stosowania fenobarbitalu, prymidonu, fenytoiny, lamotryginy, zydowudyny, felbamatu, kwasu acetylosalicylowego, pośrednich leków przeciwzakrzepowych, cymetydyny, erytromycyny, karbapenemów, ryfampicyny, nimodypiny (ze względu na interakcje farmakokinetyczne na poziomie metabolizmu lub wiązania z białkami osocza, stężenia w osoczu lub tych leki i/lub kwas walproinowy, więcej szczegółów znajduje się w punkcie „Interakcje z innymi lekami”).
- Przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny (ryzyko nasilenia toksycznego działania karbamazepiny i zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu).
- Przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu (ryzyko rozwoju encefalopatii).

Okres ciąży i laktacji

Ciąża
Ryzyko związane z wystąpieniem napadów padaczkowych w czasie ciąży
W czasie ciąży rozwój uogólnionych toniczno-klinicznych napadów padaczkowych, stan padaczkowy z rozwojem niedotlenienia może stwarzać szczególne ryzyko zarówno dla matki, jak i płodu ze względu na możliwość śmierci.
Ryzyko związane ze stosowaniem Depakine® Chrono w czasie ciąży.
Eksperymentalne badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na myszach, szczurach i królikach wykazały, że kwas walproinowy ma działanie teratogenne.
Dostępne dane kliniczne potwierdzają, że u dzieci matek chorych na padaczkę leczonych kwasem walproinowym obserwuje się zwiększoną częstość występowania zaburzeń. rozwój wewnątrzmaciczny różnym stopniu nasilenie (wady cewy nerwowej, deformacje twarzoczaszki, wady kończyn, układu sercowo-naczyniowego, a także liczne wady rozwojowe wewnątrzmaciczne dotyczące różnych układów narządów) w porównaniu z częstością ich występowania, gdy kobiety w ciąży przyjmują niektóre inne leki przeciwpadaczkowe. Dostępne dane sugerują związek pomiędzy prenatalną ekspozycją na kwas walproinowy a ryzykiem opóźnień rozwojowych (zwłaszcza rozwoju języka) u dzieci urodzonych przez matki chore na padaczkę, które przyjmowały kwas walproinowy. Opóźnienie rozwoju często łączy się z wadami rozwojowymi i dysmorfią. Jednakże w przypadku opóźnień rozwojowych u takich dzieci trudno jest dokładnie ustalić związek przyczynowy z kwasem walproinowym ze względu na możliwość jednoczesnego oddziaływania innych czynników, np. niski poziom inteligencja matki lub obojga rodziców; genetyczny, czynniki społeczne, czynniki otoczenie zewnętrzne; niewystarczająca skuteczność leczenia mającego na celu zapobieganie napadom padaczkowym u matki w czasie ciąży.
Zgłaszano także rozwój różnych zaburzeń związanych z podróżowaniem u dzieci narażonych w życiu płodowym na działanie kwasu walproinowego.
Zarówno monoterapia kwasem walproinowym, jak i terapia skojarzona zawierająca kwas walproinowy wiążą się z niekorzystnymi wynikami w ciąży, ale donoszono, że skojarzona terapia przeciwpadaczkowa zawierająca kwas walproinowy wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia niekorzystnych skutków ciąży w porównaniu z jonoterapią kwasem walproinowym.
W związku z powyższym Depakine® Chrono nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie jest to absolutnie konieczne. Jego zastosowanie jest możliwe np. w sytuacjach, gdy inne leki przeciwpadaczkowe są nieskuteczne lub pacjent ich nie toleruje.
Kwestię konieczności stosowania leku Depakine® Chrono lub możliwości odmowy jego stosowania należy rozstrzygnąć przed rozpoczęciem stosowania leku lub rozważyć, czy kobieta przyjmująca Depakine® Chrono planuje zajść w ciążę.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia Depakine® Chrono.
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku i korzyściach związanych ze stosowaniem kwasu walproinowego w czasie ciąży.
Jeżeli kobieta planuje ciążę lub zdiagnozowano u niej ciążę, należy ponownie ocenić zasadność leczenia kwasem walproinowym w zależności od wskazań.
- Jeśli wskazana jest choroba afektywna dwubiegunowa, należy rozważyć przerwanie leczenia kwasem walproinowym.
- Jeżeli wskazana jest padaczka, decyzję o kontynuacji leczenia kwasem walproinowym lub jego przerwaniu podejmuje się po ponownej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Jeżeli po ponownej ocenie bilansu korzyści i ryzyka leczenie Depakine® Chrono mimo to będzie musiało być kontynuowane w czasie ciąży, zaleca się stosowanie go w minimalnej skutecznej dawce dobowej podzielonej na kilka dawek.
Należy zauważyć, że w czasie ciąży zaleca się stosowanie postaci dawkowania leku o powolnym uwalnianiu.
Na miesiąc przed poczęciem i przez 2 miesiące po nim należy włączyć leczenie przeciwpadaczkowe kwas foliowy(w dawce 5 mg na dobę), gdyż może to zminimalizować ryzyko wad cewy nerwowej.
Należy prowadzić stałe specjalne monitorowanie prenatalne w celu wykrycia ewentualnych wad w tworzeniu cewy nerwowej lub innych wad rozwojowych płodu.

Ryzyko dla noworodków
Zgłaszano występowanie pojedynczych przypadków zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży. Ten zespół krwotoczny jest związany z hipofibrynogenemią i może wynikać ze zmniejszenia zawartości czynników krzepnięcia krwi. Zgłaszano także śmiertelną afibrynogenemię. Ten zespół krwotoczny należy odróżnić od niedoboru witaminy K spowodowanego fenobarbitalem i innymi induktorami mikrosomalnych enzymów wątrobowych.
Dlatego u noworodków urodzonych przez matki otrzymujące kwas walproinowy konieczne jest oznaczenie liczby płytek krwi, stężenia fibrynogenu w osoczu, czynników krzepnięcia krwi i koagulogramu.
Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w trzecim trymestrze ciąży.

Okres karmienia piersią
Wydalanie kwasu walproinowego do mleka kobiecego jest niewielkie, jego stężenie w mleku wynosi 1-10% jego stężenia w surowicy.
Bazując na danych literaturowych i niewielkim doświadczeniu klinicznym, w przypadku monoterapii Depakine® Chrono matki mogą planować karmienie piersią, należy jednak wziąć pod uwagę profil skutków ubocznych leku, a zwłaszcza wywoływane przez niego zaburzenia hematologiczne.

Sposób użycia i dawkowanie

Lek przeznaczony wyłącznie dla osób dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia o masie ciała powyżej 17 kg!
Nie zaleca się stosowania tej postaci dawkowania u dzieci poniżej 6. roku życia (ryzyko przedostania się tabletki do dróg oddechowych w przypadku połknięcia)!
Depakine® chrono to wolno uwalniana forma substancji czynnej z grupy leków Depakine®. Powolne uwalnianie pozwala uniknąć nagłego wzrostu stężenia kwasu walproinowego we krwi po zażyciu leku i utrzymuje stałe stężenie kwasu walproinowego we krwi przez dłuższy czas w ciągu dnia.
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Depakine® Chrono 300 mg/500 mg można dzielić, aby ułatwić podanie indywidualnie dobranej dawki.
Tabletki należy przyjmować bez ich kruszenia i żucia.

Schemat dawkowania w leczeniu padaczki

Należy wybrać minimalną dawkę skuteczną zapobiegającą rozwojowi napadów padaczkowych (szczególnie w czasie ciąży). Dawkę dzienną należy ustalać w zależności od wieku i masy ciała. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aż do osiągnięcia minimalnej dawki skutecznej.
Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy dawką dobową, stężeniem w osoczu i efektem terapeutycznym. Dlatego optymalną dawkę należy określić przede wszystkim na podstawie odpowiedzi klinicznej. Oznaczenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu może stanowić uzupełnienie monitorowania klinicznego, jeśli padaczka nie jest kontrolowana lub jeśli podejrzewa się działania niepożądane. Terapeutyczny zakres stężeń we krwi wynosi zwykle 40 - 100 mg/L (300 - 700 µmol/L).
W przypadku monoterapii dawka początkowa wynosi zwykle 5–10 mg kwasu walproinowego na kg masy ciała, którą następnie stopniowo zwiększa się co 4–7 dni w dawce 5 mg kwasu walproinowego na kg masy ciała do dawki wymaganej do uzyskania kontroli padaczki. drgawki.
Średnie dawki dzienne (przy długotrwałym stosowaniu):
- dla dzieci w wieku 6-14 lat (masa ciała 20-30 kg) - 30 mg kwasu walproinowego/kg masy ciała (600-1200 mg);
- dla młodzieży (masa ciała 40-60 kg) - 25 mg kwasu walproinowego/kg masy ciała (1000-1500 mg);
- dla dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku (masa ciała 60 kg i więcej) - średnio 20 mg kwasu walproinowego/kg masy ciała (1200-2100 mg).
Chociaż dawkę dzienną ustala się w zależności od wieku i masy ciała pacjenta; Należy wziąć pod uwagę szeroki zakres indywidualnej wrażliwości na walproinian.
Jeśli przy stosowaniu tych dawek nie udaje się opanować padaczki, można je zwiększyć, monitorując stan pacjenta i stężenie kwasu walproinowego we krwi.
W niektórych przypadkach pełny efekt terapeutyczny kwasu walproinowego nie pojawia się natychmiast, ale rozwija się w ciągu 4-6 tygodni. Dlatego przed tym terminem nie należy zwiększać dawki dobowej powyżej zalecanej średniej dawki dobowej.
Dawkę dzienną można podzielić na 1-2 dawki, najlepiej podczas posiłków.
W przypadku dobrze kontrolowanej padaczki możliwe jest jednorazowe zastosowanie.
Większość pacjentów, którzy już przyjmują postać dawkowania Depakine® o przedłużonym uwalnianiu, może natychmiast lub w ciągu kilku dni przejść na postać dawkowania tego leku o przedłużonym uwalnianiu, przy czym pacjenci powinni kontynuować przyjmowanie wcześniej wybranej dawki dziennej.
W przypadku pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej leki przeciwpadaczkowe, przejście na przyjmowanie Depakin® Chrono należy przeprowadzać stopniowo, osiągając optymalną dawkę leku w ciągu około 2 tygodni. W takim przypadku należy natychmiast zmniejszyć dawkę wcześniej przyjętego leku przeciwpadaczkowego, zwłaszcza fenobarbitalu. Jeżeli wcześniej przyjmowany lek przeciwpadaczkowy zostanie odstawiony, jego odstawianie powinno odbywać się stopniowo.
Ponieważ inne leki przeciwpadaczkowe mogą odwracalnie indukować enzymy mikrosomalne wątrobowe, należy monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi przez 4-6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki tych leków przeciwpadaczkowych i w razie konieczności (ze względu na działanie tych leków indukujące metabolizm zmniejsza się), zmniejszyć dzienną dawkę kwasu walproinowego.
W przypadku konieczności łączenia kwasu walproinowego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi należy je dodawać do leczenia stopniowo (patrz „Interakcje z innymi lekami”).

Schemat dawkowania w epizodach maniakalnych z zaburzenia afektywne dwubiegunowe
Dorośli ludzie
Dawkę dobową dobiera indywidualnie lekarz prowadzący.
Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w studia kliniczne Początkowa dawka 20 mg walproinianu sodu na kg masy ciała również wykazała akceptowalny profil bezpieczeństwa.
Preparaty o powolnym uwalnianiu można przyjmować raz lub dwa razy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, aż do osiągnięcia minimalnej dawki terapeutycznej wywołującej pożądany efekt kliniczny.
Średnia dzienna dawka mieści się w przedziale 1000-2000 mg walproinianu sodu.
Pacjenci otrzymujący dawkę dobową większą niż 45 mg/kg/dobę powinni znajdować się pod ścisłym nadzorem lekarza.
Kontynuację leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej należy prowadzić stosując indywidualnie dobraną minimalną skuteczną dawkę.

Dzieci i młodzież
Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa leku w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów poniżej 18. roku życia.

Stosowanie leku u pacjentów ze specjalnych grup
U pacjentów z niewydolnością nerek i/lub hipoproteinemią należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia wolnej (terapeutycznie czynnej) frakcji kwasu walproinowego w surowicy krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę kwasu walproinowego, koncentrując się na dobór dawki, głównie na obrazie klinicznym, a nie na treść ogólna kwasu walproinowego w surowicy krwi (frakcja wolna i frakcja związana z białkami osocza), aby uniknąć ewentualnych błędów w doborze dawki.

Efekt uboczny

Aby wskazać częstość występowania działań niepożądanych (AR), stosuje się klasyfikację ADR Światowej Organizacji Zdrowia: bardzo często ≥10%; częste ≥1% i<10 %; нечастые ≥0,1 % и <1 %; редкие ≥0,01 % и <0,1 %; очень редкие <0,01 %, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НР).
Choroby wrodzone, dziedziczne i genetyczne
Ryzyko teratogenne (patrz punkt „Ciąża i laktacja”).
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego
Częsty
Trombocytopenia.
Rzadki
Pancytopenia, niedokrwistość, leukopenia, zaburzenia hematopoezy szpiku kostnego, w tym izolowana aplazja czerwonych krwinek; agranulocytoza.
Odnotowano izolowane zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi i wydłużenie czasu protrombinowego, któremu zwykle nie towarzyszą objawy kliniczne, zwłaszcza przy stosowaniu dużych dawek (kwas walproinowy działa hamująco na drugą fazę agregacji płytek krwi).
Zaburzenia układu nerwowego
Nieczęsty
Ataksja.
Bardzo rzadkie
Otępienie połączone z zanikiem mózgu, odwracalne w ciągu kilku tygodni lub miesięcy po odstawieniu leku. Kilka przypadków otępienia i letargu, czasami prowadzących do przejściowej śpiączki/encefalopatii. Można je izolować lub łączyć ze zwiększoną częstością napadów drgawkowych (pomimo leczenia), która maleje po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Przypadki te obserwowano głównie podczas leczenia skojarzonego (szczególnie fenobarbitalem lub topiramatem) lub po gwałtownym zwiększeniu dawki kwasu walproinowego.
Zaburzenia pozapiramidowe, które mogą być nieodwracalne, w tym odwracalny parkinsonizm.
Przejściowe i (lub) zależne od dawki łagodne drżenie postawy i senność.
Hiperamonemia w połączeniu z objawami neurologicznymi (w tym przypadku pacjent wymaga dodatkowego badania) (patrz punkt „Instrukcje specjalne”).
Zaburzenia słuchu i błędnika
Rzadki
Odwracalna lub nieodwracalna głuchota.
Zaburzenia wzroku
Nieznana częstotliwość
Podwójne widzenie, oczopląs, migające „plamy” przed oczami.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Częsty
Na początku leczenia nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, biegunka, które zwykle ustępują po kilku dniach dalszego stosowania leku.
Bardzo rzadkie
Zapalenie trzustki, czasami śmiertelne.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo rzadkie
Moczenie mimowolne.
Istnieje kilka pojedynczych doniesień o rozwoju odwracalnego zespołu Fanconiego, którego mechanizm rozwoju jest nadal niejasny.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Częsty
Łysienie przejściowe lub zależne od dawki.
Bardzo rzadkie
Toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, wysypka.
Zaburzenia metaboliczne i żywieniowe
Częsty
Izolowana i umiarkowana hiperamonemia przy braku zmian w testach czynności wątroby i objawach neurologicznych, co nie wymaga przerwania stosowania leku.
Bardzo rzadkie
Hiponatremia.
Zespół zaburzonego wydzielania hormonu antydiuretycznego.
Zaburzenia naczyniowe
Zapalenie naczyń.
Zaburzenia ogólne
Bardzo rzadkie
Niewielki obrzęk obwodowy.
Zwiększenie masy ciała. Ponieważ otyłość jest czynnikiem ryzyka rozwoju zespołu policystycznych jajników, należy ściśle monitorować pacjentki pod kątem przyrostu masy ciała.
Zaburzenia układu odpornościowego
Obrzęk naczynioruchowy, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS), reakcje alergiczne, takie jak pokrzywka.
Schorzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadki
Uszkodzenie wątroby.
Schorzenia narządów płciowych i piersi
Nieznana częstotliwość
Brak miesiączki i bolesne miesiączkowanie.
Niepłodność męska.
Zaburzenia psychiczne
Nieczęsty
Drażliwość, stan nadpobudliwości, splątanie, szczególnie na początku leczenia.
Rzadki
Zmiany w zachowaniu, nastroju, depresja, uczucie zmęczenia, agresywność, psychoza, niezwykłe pobudzenie, niepokój, dyzartria.
Nieznana częstotliwość
Halucynacje.

Przedawkować

Objawy kliniczne ostrego, masywnego przedawkowania zwykle występują w postaci śpiączki z hipotonią mięśni, osłabieniem odruchów, zwężeniem źrenic, depresją oddechową i kwasicą metaboliczną. Opisano przypadki nadciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu. W przypadku znacznego przedawkowania możliwa jest śmierć, ale zazwyczaj rokowanie w przypadku przedawkowania jest korzystne. Objawy przedawkowania mogą się różnić i zgłaszano drgawki przy bardzo dużych stężeniach kwasu walproinowego w osoczu. Postępowanie doraźne w przypadku przedawkowania w szpitalu powinno obejmować: płukanie żołądka, które przynosi skutek w ciągu 10-12 godzin po zażyciu leku, monitorowanie stanu układu sercowo-naczyniowego i oddechowego oraz utrzymywanie skutecznej diurezy. W niektórych przypadkach z powodzeniem stosowano nalokson. W bardzo ciężkich przypadkach masywnego przedawkowania skuteczne są hemodializa i hemoperfuzja.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Wpływ kwasu walproinowego na inne leki
Neuroleptyki, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki przeciwdepresyjne, benzodiazepiny.
Kwas walproinowy może nasilać działanie innych leków psychotropowych, takich jak leki przeciwpsychotyczne, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny; Dlatego przy równoczesnym stosowaniu leku Depakin® Chrono zaleca się uważny nadzór lekarski i w razie potrzeby dostosowanie dawki.
Preparaty litowe
Kwas walproinowy nie wpływa na stężenie litu w surowicy.
Fenobarbital
Kwas walproinowy zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu (poprzez zmniejszenie jego metabolizmu w wątrobie), w związku z czym może rozwinąć się działanie uspokajające tego ostatniego, zwłaszcza u dzieci. Dlatego zaleca się dokładną obserwację medyczną pacjenta przez pierwsze 15 dni leczenia skojarzonego, z natychmiastowym zmniejszeniem dawki fenobarbitalu w przypadku wystąpienia działania uspokajającego i w razie potrzeby oznaczeniem stężenia fenobarbitalu w osoczu.
Prymidon
Kwas walproinowy zwiększa stężenie prymidonu w osoczu, co powoduje nasilenie działań niepożądanych (takich jak uspokojenie); przy długotrwałym leczeniu objawy te ustępują. Zaleca się uważne monitorowanie kliniczne pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego, z dostosowaniem dawki prymidonu, jeśli to konieczne.
Fenytoina
Kwas walproinowy zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny w osoczu. Ponadto kwas walproinowy zwiększa stężenie wolnej frakcji fenytoiny z możliwością wystąpienia objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z białek osocza i spowalnia jej metabolizm wątrobowy). Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjenta i oznaczanie stężenia fenytoiny i jej wolnej frakcji we krwi.
Karbamazepina
Zgłaszano kliniczne objawy toksyczności karbamazepiny podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i karbamazepiny, ponieważ kwas walproinowy może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zaleca się uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów, szczególnie na początku leczenia skojarzonego, z dostosowaniem, jeśli to konieczne, dawki karbamazepiny.
Lamotrygina
Kwas walproinowy spowalnia metabolizm lamotryginy w wątrobie i prawie dwukrotnie wydłuża okres półtrwania lamotryginy. Ta interakcja może powodować zwiększoną toksyczność lamotryginy, szczególnie ciężkie reakcje skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie kliniczne i, jeśli to konieczne, dostosowanie (zmniejszenie) dawki lamotryginy.
Zydowudyna
Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, powodując zwiększoną toksyczność zydowudyny.
Felbamat
Kwas walproinowy może zmniejszać średni klirens felbamatu o 16%.
Nimodypina (doustnie i przez ekstrapolację roztwór do podawania pozajelitowego)
Zwiększone działanie hipotensyjne nimodypiny ze względu na zwiększenie jej stężenia w osoczu (hamowanie metabolizmu nimodypiny przez kwas walproinowy).
Wpływ innych leków na kwas walproinowy
Leki przeciwpadaczkowe, które mogą indukować enzymy mikrosomalne wątroby (w tym fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszać stężenie kwasu walproinowego w osoczu. W przypadku terapii skojarzonej dawki kwasu walproinowego należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej i stężenia kwasu walproinowego we krwi.
Felbamat
Po połączeniu felbamatu i kwasu walproinowego klirens kwasu walproinowego zmniejsza się o 22–50% i odpowiednio zwiększa się stężenie kwasu walproinowego w osoczu. Należy monitorować stężenie kwasu walproinowego w osoczu.
Meflochina
Meflochina przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i sama może powodować drgawki, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu możliwy jest rozwój napadu padaczkowego.
Preparaty z dziurawca zwyczajnego
Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego i preparatów z dziurawca zwyczajnego możliwe jest zmniejszenie przeciwdrgawkowego działania kwasu walproinowego.
Leki silnie i silnie wiążące się z białkami osocza krwi (kwas acetylosalicylowy)
W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i leków wykazujących wysoki i silny związek z białkami osocza krwi (kwas acetylosalicylowy) możliwe jest zwiększenie stężenia wolnej frakcji kwasu walproinowego.
Pośrednie antykoagulanty
W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i pośrednich leków przeciwzakrzepowych konieczne jest dokładne monitorowanie wskaźnika protrombiny.
Cymetydyna, erytromycyna
Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania cymetydyny lub erytromycyny (w wyniku spowolnienia jej metabolizmu wątrobowego).
Karbapenemy (panipenem, meropenem, imipenem)
Zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z karbapenemami, prowadzące do 60-100% zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego we krwi w ciągu dwóch dni terapii stawowej, co czasami łączone było z występowaniem drgawek . Należy unikać jednoczesnego stosowania karbapenemów u pacjentów z wybraną dawką kwasu walproinowego ze względu na ich zdolność do szybkiego i intensywnego zmniejszania stężenia kwasu walproinowego we krwi. Jeżeli nie można uniknąć leczenia karbapenemami, należy ściśle monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi.
Ryfampicyna
Ryfampina może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi, co prowadzi do utraty efektu terapeutycznego leku Depakine ® Chrono. Dlatego podczas stosowania ryfampicyny może być konieczne zwiększenie dawki Depakine® Chrono.
Inne interakcje
Z topiramatem
Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i topiramatu wiąże się z encefalopatią i (lub) hiperamonemią. Pacjenci otrzymujący jednocześnie te dwa leki powinni być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii hiperamonemicznej.
Z lekami estrogenowo-progestagenowymi
Kwas walproinowy nie ma zdolności indukowania enzymów wątrobowych, w związku z czym kwas walproinowy nie zmniejsza skuteczności leków estrogenowo-progestagenowych u kobiet stosujących hormonalne metody antykoncepcji.
Z etanolem i innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi
Stosowany jednocześnie z kwasem walproinowym może nasilić działanie hepatotoksyczne kwasu walproinowego.
Z klonazepamem
Jednoczesne stosowanie klonazepamu z kwasem walproinowym może w pojedynczych przypadkach prowadzić do nasilenia stanu absencji.
Z lekami mielotoksycznymi
W przypadku jednoczesnego stosowania z kwasem walproinowym zwiększa się ryzyko zahamowania hematopoezy szpiku kostnego.

Specjalne instrukcje

Ciężkie uszkodzenie wątroby
Czynniki predysponujące
Doświadczenie kliniczne pokazuje, że do grupy ryzyka zaliczają się pacjenci otrzymujący jednocześnie wiele leków przeciwpadaczkowych, dzieci do trzeciego roku życia z ciężkimi napadami padaczkowymi, szczególnie w przypadku uszkodzenia mózgu, upośledzenia umysłowego i/lub wrodzonych chorób metabolicznych lub zwyrodnieniowych.
Po ukończeniu trzeciego roku życia ryzyko uszkodzenia wątroby znacznie maleje i zmniejsza się stopniowo wraz z wiekiem pacjenta. W większości przypadków uszkodzenie wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.
Objawy podejrzane o uszkodzenie wątroby
W celu wczesnego rozpoznania uszkodzenia wątroby obowiązkowa jest obserwacja kliniczna pacjentów. W szczególności należy zwrócić uwagę na pojawienie się następujących objawów, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz wyżej):
- objawy niespecyficzne, szczególnie te, które pojawiają się nagle, takie jak osłabienie, jadłowstręt, letarg, senność, którym czasami towarzyszą powtarzające się wymioty i ból brzucha;
- wznowienie napadów u pacjentów z padaczką.
Należy pouczyć pacjentów lub członków ich rodzin (w przypadku stosowania leku u dzieci) o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi wystąpienia któregokolwiek z tych objawów. W przypadku ich wystąpienia należy natychmiast poddać się badaniu klinicznemu i badaniom laboratoryjnym oceniającym czynność wątroby.
Odkrywczy
Badania czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Spośród badań konwencjonalnych najbardziej pouczające są badania odzwierciedlające stan funkcji syntezy białek wątroby, zwłaszcza wskaźnik protrombiny. Potwierdzenie odchyleń od normy wskaźnika protrombiny, szczególnie w połączeniu z odchyleniami od normy innych parametrów laboratoryjnych (znaczne zmniejszenie zawartości fibrynogenu i czynników krzepnięcia krwi, wzrost stężenia bilirubiny i wzrost aktywności transaminaz ) wymaga zaprzestania stosowania leku Depakin® Chrono. W ramach środków ostrożności, jeśli pacjenci jednocześnie otrzymywali salicylany, należy również zaprzestać ich stosowania, ponieważ są one metabolizowane na tym samym szlaku metabolicznym co kwas walproinowy.
Zapalenie trzustki
Ryzyko rozwoju zapalenia trzustki u dzieci jest zwiększone, a ryzyko to maleje wraz z wiekiem dziecka. Ciężkie drgawki, zaburzenia neurologiczne lub leczenie przeciwdrgawkowe mogą być czynnikami ryzyka rozwoju zapalenia trzustki.
Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko śmierci.
Należy natychmiast zbadać pacjentów, u których wystąpi silny ból brzucha, nudności, wymioty i (lub) anoreksja. W przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, zwłaszcza przy zwiększonej aktywności enzymów trzustkowych we krwi, należy przerwać stosowanie kwasu walproinowego i rozpocząć odpowiednie leczenie.
Myśli i próby samobójcze
Zgłaszano myśli lub próby samobójcze u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z niektórych wskazań. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielki wzrost ryzyka myśli i prób samobójczych. Mechanizm tego efektu jest nieznany. Dlatego też pacjentów otrzymujących Depakine® Chrono należy stale monitorować pod kątem myśli lub prób samobójczych, a w przypadku ich wystąpienia należy zapewnić odpowiednie leczenie. Pacjentom i opiekunom zaleca się natychmiastowe podjęcie leczenia
skonsultuj się z lekarzem.
Karbapenemy
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania karbapenemów (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami”).
Kobiety w wieku rozrodczym
Stosując lek u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę i upewnić się, że kobieta stosuje skuteczną metodę antykoncepcji.
Metody monitorowania bezpieczeństwa leczenia Depakin® chrono
Przed rozpoczęciem stosowania leku Depakine® chrono oraz okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, zwłaszcza u pacjentów z ryzykiem wystąpienia uszkodzenia wątroby, należy wykonać badania czynności wątroby. Podobnie jak w przypadku stosowania większości leków przeciwpadaczkowych, szczególnie na początku leczenia może wystąpić nieznaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które nie powoduje objawów klinicznych i jest przemijające. U tych pacjentów konieczne jest bardziej szczegółowe badanie parametrów laboratoryjnych, w tym wskaźnika protrombiny, może być konieczne dostosowanie dawki leku i, jeśli to konieczne, powtórne badania kliniczne i laboratoryjne.
Przed rozpoczęciem leczenia lub w przypadku konieczności operacji, w przypadku samoistnego wystąpienia krwiaków lub krwawień podskórnych zaleca się wykonanie badania hematologicznego krwi (określenie składu leukocytarnego krwi, w tym liczby płytek krwi, czasu krwawienia i koagulogramu) .
Dzieci (informacje dotyczą postaci dawkowania leku Depakine®, który mogą przyjmować dzieci poniżej trzeciego roku życia)
U dzieci do trzeciego roku życia, w przypadku konieczności zastosowania leku, zaleca się stosowanie go w monoterapii oraz w postaci dawkowania zalecanej dla dzieci. Jednak przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć stosunek potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania kwasu walproinowego do ryzyka uszkodzenia wątroby i rozwoju zapalenia trzustki podczas jego stosowania.
U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na ryzyko hepatotoksyczności i krwawienia.
Niewydolność nerek
Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki kwasu walproinowego ze względu na zwiększenie stężenia jego wolnej frakcji w surowicy krwi. Jeżeli nie jest możliwe monitorowanie stężenia kwasu walproinowego w osoczu, dawkę leku należy dostosować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta.
Niedobór enzymu cyklu karbamidowego
W przypadku podejrzenia niedoboru enzymów cyklu karbamidowego nie zaleca się stosowania kwasu walproinowego. Opisano kilka przypadków hiperamonemii z otępieniem lub śpiączką u takich pacjentów. W takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia kwasem walproinowym należy przeprowadzić badania metaboliczne.
U dzieci z niewyjaśnionymi objawami ze strony przewodu pokarmowego (jadłowstręt, wymioty, przypadki cytolizy), w wywiadzie letargiem lub śpiączką, z upośledzeniem umysłowym lub w rodzinie zmarłego noworodka lub dziecka, należy przeprowadzić badania metaboliczne, w szczególności oznaczenie amoniaku (obecność amoniaku i jego związków we krwi) na czczo i po posiłkach.
Pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym
Chociaż wykazano, że podczas leczenia Depakin® Chrono zaburzenia układu odpornościowego występują niezwykle rzadko, potencjalne korzyści wynikające z jego stosowania należy porównać z potencjalnym ryzykiem podczas przepisywania leku pacjentom z toczniem rumieniowatym układowym.
Przybranie na wadze
Na początku leczenia należy ostrzec pacjentów o ryzyku zwiększenia masy ciała i podjąć działania, głównie dietetyczne, aby zminimalizować to zjawisko.
Etanol
Podczas leczenia kwasem walproinowym nie zaleca się spożywania etanolu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub wykonywania innych potencjalnie niebezpiecznych czynności

Należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia senności, szczególnie w przypadku stosowania skojarzonego leczenia przeciwdrgawkowego lub jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego z benzodiazepinami.
W okresie leczenia należy zachować ostrożność i omówić z lekarzem możliwość prowadzenia pojazdów i wykonywania innych potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej koncentracji i szybkości reakcji psychomotorycznych.

Depakine Chrono: instrukcje użytkowania i recenzje

Nazwa łacińska: Depakine chrono

Kod ATX: N03AG01

Substancja aktywna: walproinian sodu + kwas walproinowy (kwas walproinowy + walproinian sodu)

Producent: Sanofi Winthrop-Industrie (Francja)

Aktualizacja opisu i zdjęcia: 21.11.2018

Depakine chrono jest lekiem przeciwpadaczkowym o działaniu ośrodkowym zwiotczającym mięśnie i uspokajającym.

Forma i skład wydania

Depakine Chrono produkowany jest w postaci długo działających tabletek powlekanych: podłużnych, prawie białych, z linią podziału po obu stronach (dawka 500 mg - 30 szt. w butelce polipropylenowej, 1 butelka w opakowaniu kartonowym; dawkowanie 300 mg - 50 szt. w butelce polipropylenowej, 2 butelki w pudełku kartonowym).

1 tabletka zawiera:

• składniki aktywne: kwas walproinowy – 87 i 145 mg, walproinian sodu – 199,8 i 333 mg (odpowiednio dla dawek 300 i 500 mg);
• składniki dodatkowe: etyloceluloza 20 mPa.s, uwodniony koloidalny dwutlenek krzemu, metylohydroksypropyloceluloza 4000 mPa.s (hypromeloza), makrogol 6000, metylohydroksypropyloceluloza 6 mPa.s (hypromeloza), dwutlenek tytanu, sacharynian sodu, talk, 30% dyspersja poliakrylanowa.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Depakine chrono to lek przeciwdrgawkowy, który wykazuje działanie przeciwpadaczkowe wobec wszystkich typów padaczki, a także wykazuje działanie normotymiczne. Główny mechanizm działania jest prawdopodobnie związany z wpływem leku na układ GABAergiczny, poprzez zwiększenie poziomu kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i stymulację transmisji GABAergicznej.

Farmakokinetyka

Biodostępność leku po podaniu doustnym sięga prawie 100%.

Podczas przyjmowania tabletek Depakine Chrono 500 mg w dawce dziennej 1000 mg, minimalne stężenie kwasu walproinowego w osoczu (Cmin) wynosi 44,7±9,8 mcg/ml, a maksymalne (Cmax) wynosi 81,6±15,8 mcg/ml, okres osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 6,58±2,23 godziny. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) w osoczu obserwuje się w ciągu 3-4 dni regularnego stosowania.

Średni zakres terapeutyczny stężeń kwasu walproinowego w surowicy wynosi 50–100 mg/l. W przypadku konieczności osiągnięcia wyższego poziomu zawartości substancji należy dokładnie ocenić stosunek oczekiwanej korzyści do możliwego zagrożenia wystąpieniem działań niepożądanych, zwłaszcza zależnych od dawki. Przy stężeniu kwasu walproinowego we krwi przekraczającym 100 mg/l zwiększa się ryzyko wystąpienia zaburzeń, w tym wystąpienia zatrucia. Jeżeli stężenie leku w osoczu wzrośnie powyżej 150 mg/l, konieczne jest zmniejszenie dawki.

Objętość dystrybucji zależy od wieku i z reguły może wynosić 0,13–0,23 l/kg masy ciała, a u młodych pacjentów – 0,13–0,19 l/kg. Lek charakteryzuje się wysokim (90–95%), zależnym od dawki i ulegającym wysyceniu związkiem z białkami osocza, głównie z albuminami.

Substancja czynna znajduje się w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Jego stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 10% stężenia w surowicy. Transformacja metaboliczna zachodzi w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym oraz omega-, omega1- i beta-oksydację. Odkryto ponad 20 metabolitów, które w wyniku utleniania kwasów omega mają działanie hepatotoksyczne.

Kwas walproinowy przenika do mleka matki w stężeniu 1–10% całkowitego stężenia w surowicy. Lek jest wydalany głównie przez nerki po glukuronidacji i beta-oksydacji, mniej niż 5% jest wydalane w postaci niezmienionej. U pacjentów z padaczką klirens osoczowy leku wynosi 12,7 ml/min, okres półtrwania (T 1/2) wynosi 15–17 godzin.

Lek nie ma zdolności indukowania enzymów należących do rodziny cytochromów P450.

Wskazania do stosowania

• uogólnione napady padaczkowe: toniczne, kloniczne, toniczno-kloniczne, atoniczne, miokloniczne, napady nieświadomości;
• zespół Lennoxa-Gastauta;
• częściowe napady padaczkowe (z wtórnym uogólnieniem lub bez niego).

U dorosłych pacjentów Depakine Chrono stosuje się także w profilaktyce i leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.

Przeciwwskazania

Absolutny:

• ciężkie zaburzenia czynnościowe wątroby lub trzustki;
• ostre/przewlekłe zapalenie wątroby;
• ciężka choroba wątroby (zwłaszcza polekowe zapalenie wątroby), wskazana w wywiadzie indywidualnym lub rodzinnym pacjenta;
• ciężkie patologie wątroby zakończone zgonem w przypadku stosowania kwasu walproinowego u bliskich krewnych;
• porfiria wątrobowa;
• ustalone zaburzenia cyklu karbamidowego (cyklu mocznikowego) ze względu na ryzyko rozwoju hiperamonemii;
• łączne stosowanie z meflochiną, preparatami z dziurawca zwyczajnego;
• wiek do 6 lat;
• zdiagnozowane choroby mitochondrialne spowodowane mutacjami w genie jądrowym kodującym mitochondrialny enzym γ-polimeraza (POLG), w tym zespół Alpersa-Huttenlochera oraz podejrzenia patologii spowodowanych defektami (POLG);
• nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku, a także na walpromid lub walproinian półsodowy.

• wrodzone enzymopatie;
• historia uszkodzeń wątroby i trzustki;
• niewydolność nerek;
• hipoproteinemia;
• hamowanie hematopoezy szpiku kostnego (trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość);
• ciąża;
• jednoczesne stosowanie kilku leków przeciwdrgawkowych (zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby);
• połączenie z lekami przeciwpsychotycznymi, inhibitorami monoaminooksydazy (MAO), lekami przeciwdepresyjnymi, benzodiazepinami;
• jednoczesne stosowanie leków wywołujących drgawki lub obniżających próg drgawkowy, w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny/butyrofenonu, tramadolu, bupropionu, chlorochiny (groźba wystąpienia drgawek);
• skojarzenie z następującymi lekami: lamotrygina, prymidon, fenobarbital, fenytoina, felbamat, zydowudyna, aztreonam, propofol, olanzapina, kwas acetylosalicylowy, karbapenemy, pośrednie leki przeciwzakrzepowe, erytromycyna, cymetydyna, nimodypina, ryfampicyna, rufinamid, rytonawir, lopinawir, cholestyramina, topiramat , acetazolamid, karbamazepina;
• niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II (przy stosowaniu kwasu walproinowego zwiększa się ryzyko rozwoju rabdomiolizy).

Instrukcja stosowania Depakine Chrono: metoda i dawkowanie

Depakine Chrono przeznaczony jest wyłącznie dla osób dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia o masie ciała przekraczającej 17 kg.

Lek przyjmuje się doustnie. Tabletki połyka się bez rozgryzania i kruszenia, jednak aby ułatwić przyjęcie indywidualnie dobranej dawki, można je dzielić. Zaleca się przyjmowanie dawki dziennej w jednej lub dwóch porcjach, najlepiej podczas posiłków.

Podczas stosowania Depakine Chrono, ze względu na powolne uwalnianie substancji czynnej, po podaniu nie występują ostre szczyty poziomu jej zawartości we krwi, a jednolite stężenie leku w osoczu utrzymuje się dłużej przez cały dzień.

Dzienna dawka leku ustalana jest indywidualnie przez lekarza prowadzącego. Aby zapobiec napadom padaczki, Depakine Chrono należy przyjmować w minimalnej skutecznej dawce.

Optymalną dawkę w leczeniu padaczki należy ustalić przede wszystkim na podstawie odpowiedzi klinicznej, ponieważ nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy stężeniem leku w osoczu, dawką dobową a efektem terapeutycznym. Oprócz monitorowania klinicznego można oznaczyć stężenie kwasu walproinowego w osoczu, jeśli podejrzewa się działania niepożądane lub nie można uzyskać kontroli napadów.

Zakres stężeń terapeutycznych leku we krwi wynosi zwykle 40–100 mg/l. Dawkę dobową ustala się biorąc pod uwagę wiek i masę ciała. Podczas prowadzenia monoterapii Depakine Chrono jest zwykle przepisywany w dawce początkowej 5–10 mg/kg, którą następnie stopniowo zwiększa się co 4–7 dni w ilości 5 mg kwasu walproinowego na 1 kg masy ciała, aż do uzyskania najkorzystniejszego osiągnięta zostanie dawka umożliwiająca kontrolę napadów padaczkowych.

• dzieci 6–14 lat (masa ciała 20–30 kg) – 30 mg/kg (600–1200 mg);
• młodzież (masa ciała 40–60 kg) – 25 mg/kg (1000–1500 mg);
• pacjenci dorośli i starsi (masa ciała 60 kg i więcej) – średnio 20 mg/kg (1200–2100 mg).

Ustalając dawkę dobową należy także wziąć pod uwagę indywidualną wrażliwość na walproinian.

Jeśli padaczka nie jest kontrolowana, dawki te można zwiększyć, monitorując stan pacjenta i stężenie leku we krwi. Pełnego efektu terapeutycznego Depakine Chrono czasami nie da się osiągnąć od razu, lecz dopiero po 4-6 tygodniach od rozpoczęcia kuracji. Dlatego przed tym okresem nie należy zwiększać dawki dziennej powyżej dawki zalecanej. W przypadku odpowiednio kontrolowanej padaczki dawkę można przyjmować raz na dobę.

Jeżeli konieczna jest wymiana postaci dawkowania Depakine o przedłużonym uwalnianiu na Depakine Chrono, zwykle można to zrobić natychmiast lub w ciągu kilku dni, kontynuując przyjmowanie wcześniej wybranej dawki dziennej.

Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inne leki przeciwpadaczkowe, powinni stopniowo przechodzić na przyjmowanie Depakine Chrono, osiągając optymalną dawkę kwasu walproinowego w ciągu około 14 dni. W takim przypadku należy natychmiast zmniejszyć dawkę wcześniej przyjmowanego leku, szczególnie jeśli jest to fenobarbital, a odstawienie należy prowadzić stopniowo.

Ponieważ inne leki przeciwpadaczkowe mają zdolność odwracalnej indukcji enzymów mikrosomalnych wątrobowych, po przyjęciu ostatniej dawki należy monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi przez 4-6 tygodni i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę dobową.

Jeśli przepisano leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwdrgawkowymi, należy je rozpoczynać stopniowo.

W leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dorosłych zaleca się przyjmowanie leku w dawce początkowej 750 mg. Ponadto, zgodnie z wynikami badań klinicznych, produkt można stosować w początkowej dawce dziennej wynoszącej 20 mg walproinianu sodu na 1 kg masy ciała. Dawkę początkową należy jak najszybciej zwiększyć do minimalnej dawki skutecznej, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Średnia dzienna dawka może wahać się od 1000 do 2000 mg walproinianu sodu. Jeżeli pacjenci otrzymują Depakine Chrono w dawce przekraczającej 45 mg/kg masy ciała na dobę, wymagają ścisłego nadzoru lekarskiego.

Kontynuując leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, Depakine chrono należy przyjmować w minimalnej, indywidualnie dobranej skutecznej dawce.

Skutki uboczne

• układ krzepnięcia krwi: często - krwotoki i krwawienia; rzadko - obniżenie poziomu czynników krzepnięcia krwi; wydłużenie czasu protrombinowego (PTT), czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT), czasu trombinowego, międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (MHO) (wystąpienie samoistnego krwawienia i wybroczyn wymaga odstawienia leku);
• układ krwiotwórczy: często – małopłytkowość, niedokrwistość; niezbyt często – leukopenia, pancytopenia (z lub bez zahamowania hematopoezy szpiku kostnego), neutropenia (przemijająca po zaprzestaniu stosowania);
• układ nerwowy: bardzo często – drżenie; często – senność, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia pamięci, oczopląs, drgawki*, otępienie*, zaburzenia pozapiramidowe; niezbyt często – parestezje, ataksja, odwracalny parkinsonizm, narastające nasilenie drgawek, letarg*, encefalopatia*, śpiączka*; rzadko - zaburzenia funkcji poznawczych, odwracalna demencja z odwracalnym zanikiem mózgu; z nieznaną częstotliwością – sedacja;
• zaburzenia psychiczne: rzadko - zaburzenia uwagi**, agresywność**, pobudzenie**, splątanie, depresja (w połączeniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi); rzadko – trudności w uczeniu się**, nadpobudliwość psychoruchowa**, zaburzenia zachowania**, depresja (przy monoterapii);
• narządy zmysłów: często – odwracalna/nieodwracalna głuchota; z nieznaną częstością – podwójne widzenie;
• wątroba i drogi żółciowe: często - uszkodzenie wątroby, któremu towarzyszy spadek wskaźnika protrombiny (PTI) (szczególnie w połączeniu z wyraźnym spadkiem poziomu czynników krzepnięcia krwi i fibrynogenu), wzrost stężenia bilirubiny i wzrost w aktywności aminotransferaz wątrobowych we krwi; niewydolność wątroby, w wyjątkowych przypadkach - ze śmiercią;
• układ pokarmowy: bardzo często – nudności; często - przerost i inne zmiany w dziąsłach, wymioty, ból w nadbrzuszu, zapalenie jamy ustnej, biegunka (zwykle występują na początku kursu i ustępują samoistnie po kilku dniach; częstotliwość występowania objawów można zmniejszyć, przyjmując lek w trakcie lub po posiłkach); niezbyt często – zapalenie trzustki, czasami śmiertelne; z nieznaną częstotliwością - zwiększony apetyt, anoreksja, skurcze brzucha;
• układ moczowy: niezbyt często – niewydolność nerek; rzadko - cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, moczenie, odwracalny zespół Fanconiego (wyrażony jako zespół objawów klinicznych i biochemicznych uszkodzenia kanalików nerkowych ze zmianami w kanalikowym wchłanianiu zwrotnym glukozy, fosforanów, wodorowęglanów i aminokwasów);
• układ oddechowy: rzadko - wysięk opłucnowy;
• zaburzenia naczyniowe: rzadko – zapalenie naczyń;
• narządu ruchu i tkanki łącznej: rzadko – osteopenia, zmniejszenie gęstości mineralnej tkanki kostnej, złamania i osteoporoza (przy długotrwałym leczeniu); rzadko – rabdomioliza, toczeń rumieniowaty układowy;
• układ hormonalny: niezbyt często – zespół niedostatecznego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH), hiperandrogenizm (trądzik, wirylizacja, hirsutyzm, łysienie typu męskiego i/lub zwiększone stężenie androgenów we krwi); rzadko – niedoczynność tarczycy;
• układ rozrodczy i gruczoły sutkowe: często – bolesne miesiączkowanie; rzadko - brak miesiączki; rzadko – zespół policystycznych jajników, niepłodność męska; z nieznaną częstotliwością - powiększone gruczoły sutkowe, nieregularne miesiączki, mlekotok;
• układ odpornościowy: często – reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka); niezbyt często – obrzęk naczynioruchowy; rzadko - zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi;
• skóra i tkanka podskórna: często - łysienie przejściowe/dawkozależne (w tym łysienie androgenowe na tle zespołu policystycznych jajników, hiperandrogenizmu, niedoczynności tarczycy), zaburzenia łożyska paznokcia i paznokci; niezbyt często – wysypka, zmiana koloru i/lub zaburzenie normalnej struktury włosów, nieprawidłowy porost włosów (zanik włosów kręconych i falowanych lub pojawienie się loków na początkowo prostych włosach); rzadko - zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy;
• nowotwory łagodne, nieokreślone i złośliwe (w tym torbiele i polipy): rzadko - zespół mielodysplastyczny;
• badania laboratoryjne i instrumentalne: rzadko - niedobór biotynidazy lub niedobór biotyny;
• metabolizm: często – hiponatremia, zwiększenie masy ciała (w profilaktyce konieczna jest korekta diety; należy kontrolować przyrost masy ciała, ponieważ jest to czynnik sprzyjający pojawieniu się zespołu policystycznych jajników); rzadko – otyłość, hiperamonemia z możliwością wystąpienia objawów neurologicznych (w tym ataksja, wymioty, encefalopatia – w tym przypadku konieczne jest przerwanie leczenia);
• zaburzenia ogólne: łagodne obrzęki obwodowe, hipotermia.

* letarg i osłupienie czasami powodowały przejściową śpiączkę/encefalopatię i były izolowane lub występowały wraz ze wzrostem liczby napadów drgawkowych w okresie leczenia, a także zmniejszały się w przypadku anulowania lub zmniejszenia dawki Depakine Chrono; przeważająca część takich reakcji została opisana na tle łącznego stosowania.

**zaburzenia obserwowane głównie u dzieci.

Przedawkować

Objawy ostrego przedawkowania to śpiączka z zwężeniem źrenic, osłabienie odruchów, hipotonia mięśni, znaczny spadek ciśnienia krwi, depresja oddechowa, kwasica metaboliczna i zapaść/wstrząs naczyniowy. Ze względu na obecność chrono sodu w Depakine może wystąpić hipernatremia.

Opisano przypadki nadciśnienia wewnątrzczaszkowego spowodowanego obrzękiem mózgu i drgawkami po zastosowaniu bardzo dużych stężeń kwasu walproinowego w osoczu. Znaczące przedawkowanie może być śmiertelne, jednak w większości przypadków rokowanie jest korzystne.

Stan ten wymaga doraźnej opieki szpitalnej: płukania żołądka (nie później niż 10–12 godzin po przedawkowaniu), przyjęcia węgla aktywowanego, utrzymania skutecznej diurezy, monitorowania wskaźników czynności układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, trzustki i wątroby. W wyjątkowo ciężkich przypadkach zaleca się sztuczną wentylację, hemoperfuzję i hemodializę.

Specjalne instrukcje

Przed zastosowaniem leku lub przed zabiegiem chirurgicznym, a także w przypadku obserwacji samoistnego krwawienia podskórnego lub krwiaków należy oznaczyć liczbę krwinek obwodowych (w tym liczbę płytek krwi) i czas krwawienia.

Przed leczeniem Depakine chrono i okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia należy ocenić wskaźniki czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka. Należy wziąć pod uwagę, że w trakcie terapii, głównie na początku leczenia, może wystąpić izolowany i przemijający wzrost aktywności aminotransferaz, który nie objawia się klinicznie. W przypadku tego naruszenia zaleca się przeprowadzenie szczegółowego badania wskaźników biologicznych, w tym oznaczenie PTI, i, jeśli to konieczne, zmianę dawkowania, a następnie wykonanie powtórnego badania laboratoryjnego.

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o ciężkich (śmiertelnych) przypadkach uszkodzenia wątroby podczas stosowania leku Depakine Chrono. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ​​do grupy zwiększonego ryzyka zaliczają się pacjenci otrzymujący jednocześnie kilka leków przeciwpadaczkowych, dzieci do trzeciego roku życia z ciężką padaczką, a także pacjenci stosujący jednocześnie salicylany. U dzieci powyżej 3. roku życia ryzyko uszkodzenia wątroby jest znacznie zmniejszone, a częstotliwość jego występowania maleje wraz z wiekiem. Powikłanie to obserwuje się zwykle w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, głównie od 2 do 12 tygodni, na tle skojarzonego leczenia przeciwpadaczkowego.

Konieczne jest monitorowanie pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów uszkodzenia wątroby. Należy zwrócić uwagę na rozwój objawów mogących świadczyć o późniejszym wystąpieniu żółtaczki, takich jak anoreksja, osłabienie, senność, letarg, któremu czasami towarzyszą bóle brzucha i powtarzające się wymioty (szczególnie te, które pojawiają się nagle), a także nawrót napadów u pacjentów chorych na padaczkę. W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów należy zgłosić się do lekarza i poddać się badaniu klinicznemu oraz badaniu czynności wątroby.

Aby wykryć dysfunkcję wątroby przed rozpoczęciem kursu i przez pierwsze 6 miesięcy, zaleca się okresowe monitorowanie czynności wątroby, w tym obowiązkowe oznaczanie IPT. W przypadku znacznego obniżenia poziomu protrombiny, fibrynogenu i czynników krzepnięcia krwi, wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny, konieczne jest zaprzestanie stosowania Depakine Chrono. Należy także unikać jednoczesnego stosowania salicylanów, jeśli były one stosowane wcześniej.

Obserwowano przypadki ciężkich postaci zapalenia trzustki u dzieci i dorosłych. Czynniki ryzyka tego powikłania mogą obejmować leczenie przeciwdrgawkowe, zaburzenia neurologiczne i ciężkie drgawki. Ryzyko było najwyższe u małych dzieci, ale zmniejszało się wraz z wiekiem. Niewydolność wątroby w zapaleniu trzustki zwiększała ryzyko śmierci. Pacjenci, u których w trakcie leczenia wystąpią wymioty, jadłowstręt, nudności lub ostry ból brzucha, wymagają natychmiastowego badania lekarskiego. W przypadku rozpoznania zapalenia trzustki, w tym zwiększonej aktywności enzymów trzustkowych, należy przerwać stosowanie leku Depakine Chrono.

Istnieją informacje o występowaniu myśli/prób samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, jednak mechanizm tego efektu nie jest jasny. W związku z tym należy uważnie monitorować pacjentów otrzymujących Depakine Chrono w celu szybkiego wykrycia ewentualnych myśli lub tendencji samobójczych, a jeśli się pojawią, należy natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską.

Ze względu na zagrożenie zespołem policystycznych jajników, brakiem miesiączki, bolesnym miesiączkowaniem oraz wzrostem poziomu testosteronu, u kobiet w trakcie terapii może wystąpić zmniejszenie płodności. U mężczyzn ruchliwość plemników może się pogorszyć, a płodność może się zmniejszyć. Zaburzenia te ustępują samoistnie po zakończeniu leczenia.

U pacjentów z cukrzycą konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi ze względu na możliwy negatywny wpływ leku na trzustkę. Podczas badania ciał ketonowych w moczu można uzyskać fałszywie dodatnie wyniki.

Podczas przyjmowania kwasu walproinowego u niektórych pacjentów może wystąpić odwracalne, paradoksalne zwiększenie nasilenia i częstotliwości napadów padaczkowych lub pojawienie się nowych typów napadów. Jeśli napady się nasilą, należy natychmiast skonsultować się z lekarzem.

U dzieci z upośledzeniem umysłowym lub z niewyjaśnionymi objawami ze strony przewodu pokarmowego (wymioty, jadłowstręt, przypadki cytolizy), letargiem lub śpiączką, a także z wywiadem rodzinnym dotyczącym śmierci noworodka lub dziecka, konieczne jest przeprowadzenie badań przed rozpoczęciem leczenia metabolizmem leków, szczególnie w przypadku amoniaku (na czczo i po posiłkach).

Pacjenci na diecie niskosodowej powinni pamiętać, że tabletka Depakine Chrono 300 mg zawiera 27,6 mg sodu, a tabletka Depakine Chrono 500 mg zawiera 46,1 mg.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i skomplikowanych mechanizmów

Pacjenci prowadzący w trakcie leczenia pojazdy i inny skomplikowany sprzęt, zwłaszcza łącząc Depakine Chrono z benzodiazepinami, muszą liczyć się z ryzykiem wystąpienia senności.

Stosować w czasie ciąży i laktacji

Preparatu Depakine Chrono nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, kobiet w ciąży i dzieci (młodzieży), chyba że inne metody leczenia nie są tolerowane przez pacjentkę lub nie przynoszą pożądanego efektu. Podczas regularnej oceny leczenia należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas stosowania leku stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Planując ciążę (przed poczęciem) należy podjąć wszelkie możliwe działania, aby skierować pacjentkę na odpowiednie leczenie alternatywne.

Wystąpienie uogólnionych napadów padaczkowych toniczno-klonicznych, stanu padaczkowego z rozwojem niedotlenienia w czasie ciąży, ze względu na możliwość zgonu, może stanowić szczególne zagrożenie dla kobiety i płodu.

W eksperymentalnych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję na zwierzętach stwierdzono, że kwas walproinowy ma działanie teratogenne.

Według dostępnych danych klinicznych, u dzieci, których matki przyjmowały w czasie ciąży kwas walproinowy w monoterapii, ryzyko wystąpienia wad wrodzonych było około 3,7/2,3/2,3/1,5 razy większe w porównaniu z podobnym ryzykiem w porównaniu z monoterapią lamotryginą/fenobarbitalem/karbamazepiną/karbamazepiną/ fenytoina, odpowiednio. Ryzyko związane ze stosowaniem kwasu walproinowego wynosiło 10,73% i było wyższe niż ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych w populacji ogólnej, które wynosiło 2–3%. Zagrożenie to jest zależne od dawki, jednak nie da się określić dawki progowej, poniżej której nie ma zagrożenia. Najczęściej stwierdzanymi wadami były wrodzone deformacje twarzoczaszki, wady cewy nerwowej, spodziectwo, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego i kończyn oraz wady innych układów i narządów.

Stwierdzono, że w wyniku wewnątrzmacicznego narażenia na kwas walproinowy mogą wystąpić zaburzenia w rozwoju fizycznym i psychicznym dziecka. W badaniu dzieci z grupy ryzyka wieku przedszkolnego u 30–40% stwierdzono opóźniony wczesny rozwój, upośledzenie pamięci, niższy poziom zdolności intelektualnych i słabą umiejętność mówienia. Ponadto dzieci w wieku 6 lat miały wynik IQ średnio o 7 do 10 punktów niższy w porównaniu z dziećmi narażonymi w życiu płodowym na inne leki przeciwpadaczkowe.

Istnieją ograniczone dane dotyczące długoterminowych wyników wskazujące, że u dzieci, których matki przyjmowały Depakine Chrono w czasie ciąży, występowało zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń ze spektrum autyzmu (w tym autyzmu dziecięcego) i zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).

Czynnikami ryzyka wad rozwojowych płodu są kobiety w ciąży przyjmujące dawki dobowe większe niż 1000 mg (stosowanie mniejszych dawek nie eliminuje tego zagrożenia) oraz skojarzenie kwasu walproinowego z innymi lekami przeciwdrgawkowymi.

W związku z powyższym stosowanie Depakine Chrono w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym jest dozwolone wyłącznie wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne.

W przypadku, gdy kobieta planuje ciążę lub ciąża już wystąpiła, należy pilnie ponownie rozważyć potrzebę leczenia kwasem walproinowym, biorąc pod uwagę wskazania. Podczas leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej lekiem należy rozważyć zaprzestanie jego stosowania. Jeżeli pacjent otrzymuje kwas walproinowy z powodu padaczki, decyzja o kontynuacji lub zaprzestaniu stosowania leku zostaje podjęta po ponownej ocenie stosunku oczekiwanych korzyści do możliwego ryzyka. Jeżeli konieczne jest kontynuowanie leczenia w czasie ciąży, Depakine Chrono przepisywany jest w najmniejszej skutecznej dawce, którą należy podzielić na kilka dawek dziennie. W czasie ciąży preferowane jest przyjmowanie leku o przedłużonym uwalnianiu niż przyjmowanie innych postaci dawkowania.

Oprócz terapii, jeszcze przed rozpoznaniem ciąży, można dodać kwas foliowy w dawce 5 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej (obecnie nie potwierdzono jego działania profilaktycznego). Należy prowadzić ciągłą diagnostykę prenatalną (w tym III trymestr ciąży) w celu wykrycia ewentualnych wad rozwojowych, w tym wad cewy nerwowej. Przed porodem kobieta musi przejść badania krzepliwości krwi, obejmujące liczbę płytek krwi, poziom fibrynogenu i APTT.

Kwas walproinowy przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach (1–10% stężenia w surowicy). Jednak ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania substancji w okresie karmienia piersią, nie zaleca się stosowania Depakine chrono w okresie laktacji.

Używaj w dzieciństwie

U noworodków, których matki otrzymywały kwas walproinowy w czasie ciąży, zgłaszano pojedyncze przypadki zespołu krwotocznego związanego z hipofibrynogenemią, trombocytopenią i (lub) obniżonym poziomem innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano także śmiertelną afibrynogenemię. Dlatego u noworodków z tej grupy ryzyka należy wykonać badania krzepnięcia.

Istnieją dowody na rozwój niedoczynności tarczycy, a gdy matki stosują Depakine Chrono w trzecim trymestrze ciąży – hipoglikemię i zespół odstawienny (trudności z karmieniem, drażliwość, drżenie, wzmożenie odruchów, hiperkinezę, zaburzenia napięcia mięśniowego, drgawki) u noworodków.

Depakine Chrono jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia ze względu na możliwość przedostania się tabletki do dróg oddechowych w przypadku połknięcia. Dzieciom powyżej 6. roku życia lek przepisuje się w średniej dziennej dawce 30 mg/kg.

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności leku w leczeniu epizodów maniakalnych związanych z chorobą afektywną dwubiegunową u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

W przypadku zaburzeń czynności nerek

W przypadku niewydolności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki Depakine Chrono.

Na zaburzenia czynności wątroby

Zażywanie Depakine chrono jest przeciwwskazane w przypadku zaburzeń czynnościowych wątroby.

Stosować w starszym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dostosować w celu zapewnienia skutecznej kontroli napadów padaczkowych.

Interakcje leków

Wpływ kwasu walproinowego na jednocześnie stosowane substancje/leki:

• leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, leki przeciwpsychotyczne, benzodiazepiny i inne leki psychotropowe: ich działanie jest nasilone (w razie potrzeby konieczna jest zmiana dawkowania);
• prymidon: zwiększa się jego stężenie w osoczu, co powoduje nasilenie działań niepożądanych (w tym działanie uspokajające), przy długotrwałym skojarzonym stosowaniu objawy te ustępują, ale może być konieczna modyfikacja dawki;
• preparaty litu: stężenie litu w surowicy nie ulega zmianie;
• karbamazepina: mogą wystąpić kliniczne objawy toksyczności ze względu na zwiększenie zawartości aktywnego metabolitu Depakine chrono w osoczu, z objawami przedawkowania (może być konieczne dostosowanie dawki);
• fenobarbital: zwiększa się poziom leku we krwi, może wystąpić działanie uspokajające, zwłaszcza u dzieci; wymaga uważnego monitorowania przez pierwsze 15 dni leczenia i natychmiastowego zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia sedacji;
• fenytoina: zmniejsza się całkowite stężenie w osoczu, zwiększa się stężenie wolnej frakcji, mogą wystąpić objawy przedawkowania;
• lamotrygina: metabolizm w wątrobie zwalnia, a T1/2 wzrasta prawie 2-krotnie; możliwe nasilenie toksyczności (ciężkie reakcje skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka); Może być konieczne zmniejszenie dawki;
• zydowudyna: zwiększa się stężenie w osoczu, zwiększa się toksyczność (głównie skutki hematologiczne); konieczne jest monitorowanie parametrów laboratoryjnych i stanu, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia skojarzonego;
• olanzapina: zmniejsza się stężenie w osoczu;
• felbamat: zmniejsza się jego średni klirens (o 16%);
• rufinamid: zwiększa się stężenie w osoczu (efekt jest szczególnie wyraźny u dzieci);
• propofol: wzrasta stężenie w osoczu;
• nimodypina: działanie hipotensyjne nasila się w wyniku zwiększenia jej stężenia w osoczu;
• temozolomid: obserwuje się łagodne, ale statystycznie istotne zmniejszenie klirensu.

Wpływ jednocześnie przyjmowanych substancji/leków na kwas walproinowy:

• rytonawir, lopinawir, cholestyramina, ryfampicyna, leki przeciwpadaczkowe prowadzące do indukcji mikrosomalnych enzymów wątrobowych (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, prymidon itp.): zmniejszyć stężenie kwasu walproinowego w osoczu, konieczne jest dostosowanie dawki biorąc pod uwagę odpowiedź kliniczną;
• fenytoina, fenobarbital: wzrasta poziom metabolitów w surowicy, należy monitorować stan w celu wykrycia ewentualnych objawów hiperamonemii;
• aztreonam: ryzyko wystąpienia drgawek wzrasta ze względu na zmniejszenie stężenia leku przeciwpadaczkowego; dawkę należy dostosować w trakcie stosowania aztreonamu i po jego zakończeniu;
• preparaty z dziurawca zwyczajnego: hamują przeciwdrgawkowe działanie leku;
• meflochina: zwiększa się metabolizm kwasu walproinowego i istnieje ryzyko wystąpienia napadu padaczkowego;
• felbamat, cymetydyna, erytromycyna: zwiększają się stężenia w osoczu, może być konieczna zmiana dawki Depakine Chrono w trakcie i po skojarzonym stosowaniu;
• panipenem, meropenem, imipenem (karbapenemy): stężenie kwasu walproinowego zmniejsza się intensywnie i szybko (w ciągu 2 dni spadek może wynosić 60–100%), co może powodować rozwój drgawek; podczas łącznego stosowania i po jego zakończeniu należy monitorować poziom Depakine chrono;
• kwas acetylosalicylowy: wzrasta stężenie wolnej frakcji kwasu walproinowego;
• warfaryna i inne pochodne kumaryny: konieczne jest monitorowanie PTI i INR.

Inne rodzaje interakcji kwasu walproinowego:

• topiramat lub acetazolamid: połączenie to wiąże się z rozwojem encefalopatii i/lub hiperamonemii; konieczne jest dokładne monitorowanie rozwoju objawów tych powikłań;
.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu chronionym przed wilgocią, w temperaturze poniżej 25°C. Trzymać z dala od dzieci!

Okres przydatności do spożycia – 3 lata.