Analiza sindroma fragilnog X. Martin-Bell sindrom: znakovi, simptomi i režim liječenja

40-ih godina dvadesetog veka prvi put su opisani naučnici Džejms Martin iz Irske i Engleskinja Džulija Bel kliničku sliku bolesti. Tokom nekog vremena, genetičari su posmatrali porodicu u kojoj je apsolutno normalna zena rođeni su mentalno retardirani dječaci. Prateći porodičnu istoriju, identifikovali smo presedane među muškarcima u prethodnim generacijama. Naučnici su identifikovali uzrok genetske abnormalnosti, a to je bila krhkost distalnog kraka X hromozoma. Vizuelno je uočeno suženje krajeva zbog sekundarne konstrikcije u istanjenom području na Xq27-28 lokusu (fotografija).

Devedesetih godina, citogenetskim pregledom, identifikovan je mutirani gen koji je izazvao sindrom krhkih hromozoma. Naziv patologije uključivao je imena prvih naučnika koji su obratili pažnju na ovu vrstu promjene u genomu. Bolest je naslijeđena i vezana je za spol. Kod dječaka simptomi su jasno izraženi, kod djevojčica se javljaju znatno rjeđe i javljaju se u blažem obliku mentalne retardacije. To je česta anomalija (1:4000), a po učestalosti pojavljivanja zauzima vodeće mjesto među nasljednim patologijama.

Uzroci

Ljudski genotip se sastoji od 46 hromozoma, od kojih dva određuju pol - X, Y. Žene imaju skup od 46 XX, muškarci 46 XY. Ovo objašnjava rijetku manifestaciju bolesti kod djevojčica, kada se kompenzacija javlja iz drugog hromozoma kariotipa. Lanac genetske memorije sastoji se od ponovljenih kombinacija citozin-guanin-guanina (CGG) i sve veće kopije (ekspanzije) razrjeđuju dijelove DNK, uzrokujući Martin-Bell sindrom (MBS). Anomalija se javlja u pozadini mutacije u FMR1, genu odgovornom za kodiranje proteina, glavnog učesnika u formiranju nervni sistem.

Dijelove X hromozoma karakteriziraju četiri kategorije

Država	Trinukleotidni alternacijski indeks	Razvoj bolesti
normalno	29–30	nedostatak SMB
srednji (siva zona)	44–55	rizik od razvoja
premutation	60–200	sindrom se ne razvija, osoba je nosilac slomljenog gena, bolest će se manifestirati u narednim generacijama
potpuni prekid lanca	250–4000	pojava anomalije

Mutacija gena inhibira funkcionalnost proteina uključenog u razvoj djeteta, utječući na njegovu sposobnost učenja i pamćenja novog materijala. Nedostatak enzima utječe na formiranje aksona i sinapsi koji su direktno uključeni u nervne veze; na toj pozadini razvijaju se neurološke abnormalnosti i mentalna retardacija.

Genetska patologija se nasljeđuje ženska linija. Kod muškarca koji ima jedan X hromozom, nakon prenošenja slomljenog gena sa majke, pojava sindroma se javlja u dvanaestom mjesecu života uz naknadnu progresiju. Anomaliju može prenijeti samo na svoju kćer. Kod djevojčice, nedostatak se nadoknađuje drugim hromozomom. Patologija se ne manifestira, u najgorem slučaju je popraćena blagim simptomima. Žena prenosi sindrom krhke X na potomke oba spola i krug se zatvara. Dakle, u okviru istog klana muškarci imaju poremećaje u mentalnom razvoju, dok je ženska polovina potpuno zdrava ili sa manjim odstupanjima.

Karakteristični znakovi patologije

Genetsku bolest prati niz simptoma; svaki je slučaj individualan sa svojim skupom simptoma. MSD se od ostalih neuroloških patologija razlikuje po nizu karakteristika: poremećaj psihoemocionalne percepcije, progresivna mentalna retardacija, devijacija u fizički razvoj. Martin-Bell sindrom kod djece karakteriziraju simptomi koji olakšavaju određivanje oblika genetska mutacija. Novorođenče se odlikuje većom težinom i povećanom veličinom testisa (makroorhidizam), bez hormonalnih abnormalnosti.

Dolazi do smanjenja refleksa sisanja i hvatanja, mišićnog tonusa, a slabo reaguje na vanjske podražaje. Dijete zaostaje za svojim vršnjacima u fizičkom i intelektualnom razvoju. U većini slučajeva rađaju se s urođenim bolestima: srčanim manama, deformitetima zglobova. Stoga djeca sa SMS-om počinju kasno hodati, praktički ne puze, govorna funkcija im je inhibirana, vokabular im je loš, dikcija im je nejasna, au težim slučajevima se manifestuje potpuno odsustvo komunikacijske sposobnosti, dijete ćuti.

Kako Martin-Bell sindrom napreduje, znaci postaju sve izraženiji i sve izraženiji. Kada je psihomotorni razvoj odgođen, pokreti dobijaju hiperkinetička svojstva:

• nasumično mahanje rukama, pljeskanje rukama, drhtanje falanga;
• skakanje u mjestu;
• kružni pokreti tijela, okreti oko svoje ose;
• nekoordiniranost, besmislenost i pompoznost poza.

Psihološke abnormalnosti:

• emocionalna labilnost (reakcija na podražaje ne odgovara dobi);
• nekontrolirano ispoljavanje ljutnje, agresije;
• nerazumna tvrdoglavost, plačljivost, nedostatak pažnje;
• strah od fizičkog kontakta, gomile nepoznatih ljudi, glasnih zvukova;
• simptomi autizma.

Neurološke abnormalnosti karakteristične za sindrom:

• epileptički napadi na pozadini grčeva mišića, privremeni gubitak svijesti;
• nervni tik lokaliziran u donjem dijelu lica i kapaka, uzrokujući izobličenje izraza lica i često treptanje;
• tremor gornjih ekstremiteta;
• hipermobilnost, pacijent nije u mogućnosti da ostane na jednom mjestu duže vrijeme:
• okulomotorni, piramidalni poremećaji.

Sindrom krhkih hromozoma uzrokuje abnormalnosti u fizičkom razvoju; oboljeli dječaci se vizualno razlikuju od zdravih vršnjaka:

• glava velika veličina s konveksnim visokim čelom, to daje licu ovalni oblik;
• nepčani svod je dubok, donja vilica teška;
• uši su okrugle, izbočene, nisko postavljene na lobanji;
• nos je šiljast, kukastog oblika;
• oči širom postavljene, škiljeće.

Fenotip je upotpunjen elastičnošću kože, ravnim stopalima, zakrivljenošću nogu, širokim stopalima i šakama.

Kod svih nositelja slomljenog FMR1 stalna simptomatologija je disfunkcija štitne žlijezde i nadbubrežne žlijezde. Endokrini poremećaji uzrokuju metabolički zatajenje (gojaznost), rano pubertet. Nivo mentalne retardacije kreće se od lagana forma do teškog klinički tok. Najveći procenat pacijenata je u fazi oligofrenije.

Žene imaju visok libido, ali prolaze kroz ranu menopauzu. Jajnici degeneriraju u cistične neoplazme. Kod muškaraca se uočava očigledan makroorhidizam.

Dijagnostički testovi

Određivanje Martin-Bell sindroma uključuje korištenje specifičnih testova za analizu stanja X hromozoma na mjestu Xq27-28. Provodi ga genetičar prema sljedećem algoritmu:

1. Pregled bolesnika, uzimajući u obzir specifične promjene izgleda i hipotoničnost mišićne mase.
2. Glavna metoda u dijagnosticiranju patologije, koja daje 100% rezultate u ranoj fazi klinički razvoj, je citogenetska metoda. Pacijentove ćelije se uzimaju i obrađuju folna kiselina, čime se pokreće proces promjene hromozoma. Ako je anomalija zabilježena na Xq27-28 lakmusu, prisustvo sindroma je van sumnje.
3. U kasnijoj fazi koristi se proučavanje para hromozoma odgovornih za pol (kariotipizacija). Mutacija potvrđuje SMB.
4. Pomoću polilančane reakcije analizira se sastav i struktura trinukleotida.
5. Molekularno genetska studija određuje učestalost ponavljanja CGG.
6. Kod fragilnog X sindroma svi pacijenti imaju isto bioelektrična aktivnost mozga, što omogućava da se dijagnoza potvrdi elektroencefalografijom.

Bolest se može otkriti pomoću ranim fazama trudnoća. Perinatalni pregled se zasniva na ultrazvuku, analizi krvnog seruma žene i biopsiji horionskih resica. Ako se potvrdi genetska abnormalnost fetusa, predlaže se prekid trudnoće, ali u svakom slučaju izbor ostaje na budućoj majci.

Efikasan tretman

Kao i svaka genetska bolest koja je nasljedna, Martin-Bell sindrom se ne može eliminirati. Terapija lijekovima provodi se u kombinaciji s fizioterapijom, u ekstremnim slučajevima se pribjegava hirurška intervencija. Mjere su usmjerene na smanjenje simptoma i osmišljene su za poboljšanje kvalitete života, sprječavanje progresije mentalne retardacije i neuroloških abnormalnosti.

Konzervativne metode

Liječenje genetske abnormalnosti uključuje upotrebu sljedećih lijekova:

• razrjeđivači krvi - Clexane, Plavix;
• sprečavanje epileptičkih napada - "Mazepin";
• nootropno djelovanje - "Piracetam";
• za poboljšanje stanja krvnih sudova i cerebralne cirkulacije - Cerebrolizin, Vinpocetin;
• sedativni (smirujući) učinak - “Seduxen”, “Diazepam”;
• antidepresivi - sertralin, fluoksetin, klomipramin;
• somatsko djelovanje (psihostimulatori) - “Solcoseryl”, “Cavinton”, “Lidaza”;
• neuroleptici - "hlorpromazin", "haloperidol", "periciazin".

IN kompleksna terapija Lijekovi na bazi litija koriste se zajedno sa skupom vitamina koji normaliziraju kognitivne funkcije. Pokušaj liječenja sindroma folnom kiselinom pokazao se nedjelotvornim. Terapija je privremeno poboljšala sposobnosti ponašanja i komunikacije, ali nije usporila proces mentalne degradacije.

Fizioterapija

Kako bi se osigurao konzervativni učinak na manifestacije sindroma, propisan je niz fizioterapeutskih mjera:

• fizioterapija;
• vježbe u bazenu;
• Charcotov tuš;
• blatne kupke s radonom;
• akupunktura (akupunktura);
• hirudoterapija (pijavice za razrjeđivanje krvi);
• opuštanje mišića.

Prikazani su časovi sa logopedom i obuka kod psihoterapeuta.

Hirurško liječenje

Operacija je preporučljiva ako komplikacija Martin-Bell sindroma zahvaća vitalne organe. Operativni zahvat se izvodi kod urođenih srčanih mana, cistične degeneracije jajnika sa rizikom prelaska u malignitet.

Koristi se plastična korekcija čija je svrha uklanjanje fizičkih nedostataka karakterističnih za bolest. Hirurškom metodom udovi se vraćaju u normalu, mijenja se oblik ušiju i eliminira vanjska anomalija genitalnih organa.

Prognoza i prevencija

Genetska krhkost X hromozoma ne stvara veliki problemi sa zdravljem, ako nije komplikovano patologijama intrauterini razvoj. Očekivano trajanje života se ne razlikuje zdravi ljudi. Prognoza za oporavak je nepovoljna. Uz adekvatno simptomatsko liječenje, psihološka korekcija, pomažući osobi da se prilagodi društvu, kvalitet života će se značajno poboljšati, ali će na kraju sindrom dovesti do invaliditeta.

Prevencija bolesti je perinatalni pregled fetusa za ranim fazama. Skrining biološkog materijala pomoći će u identifikaciji mutacije u regiji Xq27-28. U tom slučaju se preporučuje prekid trudnoće. Muškarac ili žena s porodičnom istorijom mutacije FMR1 moraju se podvrgnuti testu prije planiranja djeteta. Ako se potvrdi abnormalnost kod jednog od roditelja, postoje načini da se defekt X hromozoma ispravi na molekularnom nivou i izvrši vantjelesna oplodnja. IVF će omogućiti da se rodi beba sa zdravim genetskim kodom.

X sindrom krhkih hromozoma (Martin-Bell sindrom).

Ovo stanje se javlja u prosjeku kod 1 od 1200 muškaraca i možda 1 od 800 žena. To je najčešći uzrok mentalne retardacije i najčešći je među razne forme mentalna retardacija je odmah iza Downovog sindroma.

Ova bolest je klasifikovana kao monogena, ali obrasci nasljeđivanja ove bolesti su neuobičajeni za X-vezanu osobinu.

U značajnom broju slučajeva, od 20 do 40%, mentalna retardacija kod dječaka prenošena je od majke koja je nosila oštećeni X hromozom. U ovih 20-40% majka nosilac je dobila oštećeni hromozom ne od majke, kao i obično, već od naizgled zdravog oca. Druga neobičnost ove bolesti - takozvani Sherman paradoks - leži u različitim stepenima penetracija mutacije Fragile X sindroma u zavisnosti od mesta nosioca u pedigreu. Konačno, postoji i treća neobičnost. Među ženskim nositeljima mutiranog hromozoma, otprilike jedna trećina je u različitom stepenu zahvaćena bolešću, a osim toga, veća je vjerovatnoća da će djeca takvih oboljelih žena biti pogođena nego djeca intelektualno normalnih žena nosioca. Ove pogođene žene dobijaju oštećeni X hromozom od majke, a ne od oca. Uopšteno govoreći, čini se da je veća vjerovatnoća da će kćeri normalnih muških prenosilaca imati pogođenu djecu nego majke normalnih muških prenosilaca. Zdravi muški prenosioci prenose svoj oštećeni X hromozom na svoje kćeri, koje postaju nosioci, ali su zdrave, ali je velika vjerovatnoća da će sinovi ovih kćeri biti bolesni (Shermanov paradoks).

Pod određenim uslovima kultivisanja ćelija dobijenih od pacijenata sa takvim simptomima, fragment je odvojen od njegovog glavnog dela na distalnom (udaljenom od centromere) kraju dugog kraka X hromozoma (Xq28). Zbog toga je bolest nazvana Fragile X Syndrome. Ovo mjesto na hromozomu se zove FraXA od engleskog, fragile. Ovakvo ponašanje različitih hromozoma prilično je poznato, iako su razlozi za to nejasni. Sva takva mjesta se nazivaju krhkima, a u pitanju je i XA, jer se nalazi na X hromozomu, ali tu ima i drugih krhkih mjesta. Ovaj citogenetski efekat je teško uočiti.

U tom smislu, interesovanje za kloniranje gena bilo je vrlo razumljivo. Fizička izolacija gena odgovornog za ovu patologiju, ostvaren je koordinisanim naporima mnogih grupa. Ispostavilo se da je to gen FMR1. Takođe je utvrđeno da efekat takozvane dinamičke mutacije igra odlučujuću ulogu u nastanku bolesti. Relativno nedavno, identifikovana je nova klasa takozvanih dinamičkih mutacija, ili ekspanzionih mutacija, povezanih sa nestabilnošću u broju trinukleotidnih ponavljanja u funkcionalno značajnim delovima gena. Bolest se razvija samo kada broj ponavljanja na ovim mjestima premaši određeni kritičnom nivou. Nasljeđivanje takvih mutacija razlikuje se od klasičnog mendelovog tipa. Karakterizira ih: različita penetracija u kombinaciji s nepotpunom dominacijom; genomski otisak (razlike u fenotipskim manifestacijama u zavisnosti od toga da li je mutacija primljena od majke ili od oca) i fenomen anticipacije - povećanje težine bolesti u narednim generacijama. Ova vrsta mutacije do sada je pronađena samo kod ljudi i nije zabilježena ni kod jedne vrste sisara ili drugih proučavanih organizama.

Klasičan primjer ekspanzionih mutacija je fragilni X sindrom (FraXA), uzrokovan prisustvom izduženih CGG ponavljanja u 5" netranslatiranom regulatornom području gena FMR 1 (Xq27.3). Kasnije su slične dinamičke mutacije opisane u 7 drugih nasljedne bolesti kontrolirane genima smještenim na različitim hromozomima.

Uzrok štetnog djelovanja nekih “dinamičkih” mutacija je blokada ekspresije gena, odnosno gubitak funkcije (coss-of-function mutacija), dok druge mutacije istog tipa povezane s neurodegenerativnim bolestima dovode do pojave proteinski proizvodi s abnormalnim funkcijama (mutacije poput povećanja funkcije). Za svaku bolest širenja razvijena je vlastita dijagnostička opcija, zasnovana na lančanoj reakciji polimeraze.

Šef
"onkogenetika"

Zhusina
Julia Gennadievna

Diplomirao na Pedijatrijskom fakultetu Voronješke države medicinski univerzitet njima. N.N. Burdenko 2014.

2015. - pripravnički staž iz terapije na Katedri za fakultetsku terapiju VSMU-a im. N.N. Burdenko.

2015 - kurs za sertifikaciju specijalnosti „Hematologija“ u Hematološkom istraživačkom centru u Moskvi.

2015-2016 – terapeut VGKBSMP br.1.

2016. - odobrena tema disertacije na konkurs naučni stepen kandidat medicinskih nauka „proučavanje kliničkog toka bolesti i prognoze kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću sa anemični sindrom" Koautor više od 10 objavljenih radova. Učesnik naučnih i praktičnih konferencija o genetici i onkologiji.

2017. - kurs usavršavanja na temu: „Interpretacija rezultata genetskih studija kod pacijenata sa naslednim oboljenjima“.

Od 2017. godine specijalizacija na specijalnosti „Genetika“ na bazi RMANPO.

Šef
"genetika"

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Kanivets Ilya Vyacheslavovich, genetičar, kandidat medicinskih nauka, šef odjela za genetiku medicinskog genetičkog centra Genomed. Asistent, Katedra za medicinsku genetiku, ruski medicinska akademija kontinuirano stručno obrazovanje.

Diplomirao je na Medicinskom fakultetu Moskovskog državnog medicinskog i stomatološkog univerziteta 2009. godine, a 2011. godine – specijalizaciju „Genetika“ na Katedri za medicinsku genetiku istog univerziteta. 2017. godine odbranio je disertaciju za zvanje doktora medicinskih nauka na temu: Molekularna dijagnostika varijacija broja kopija preseka DNK (CNV) kod dece sa kongenitalnim malformacijama, fenotipskim anomalijama i/ili mentalna retardacija kada se koriste SNP oligonukleotidni mikronizovi visoke gustine"

Od 2011-2017 radio je kao genetičar u Dječijoj kliničkoj bolnici im. N.F. Filatov, naučno savjetodavno odjeljenje Federalne državne budžetske ustanove "Medicinska genetika" naučni centar" Od 2014. godine do danas je šef odeljenja genetike Medicinskog centra Genomed.

Osnovna područja djelatnosti: dijagnostika i zbrinjavanje pacijenata sa nasljednim bolestima i kongenitalnim malformacijama, epilepsija, medicinsko i genetsko savjetovanje porodica u kojima je rođeno dijete sa nasljednom patologijom ili smetnjama u razvoju, prenatalna dijagnostika. Tokom konsultacija analiziraju se klinički podaci i genealogija kako bi se utvrdila klinička hipoteza i potrebna količina genetskog testiranja. Na osnovu rezultata ankete, podaci se tumače, a dobijene informacije objašnjavaju konsultantima.

Jedan je od osnivača projekta „Škola genetike“. Redovno drži prezentacije na konferencijama. Drži predavanja za genetičare, neurologe i akušere-ginekologe, kao i za roditelje pacijenata sa naslednim bolestima. Autor je i koautor više od 20 članaka i recenzija u ruskim i stranim časopisima.

Područje stručnog interesovanja je implementacija savremenih genomskih istraživanja u kliničku praksu i interpretacija njihovih rezultata.

Vrijeme prijema: sri, pet 16-19

Šef
"neurologija"

Sharkov
Artem Aleksejevič

Šarkov Artjom Aleksejevič– neurolog, epileptolog

2012. godine studirao je u okviru međunarodnog programa „Orijentalna medicina“ na Univerzitetu Daegu Haanu u Južnoj Koreji.

Od 2012 - učešće u organizaciji baze podataka i algoritma za interpretaciju genetskih testova xGenCloud (https://www.xgencloud.com/, menadžer projekta - Igor Ugarov)

Godine 2013. diplomirao je na Pedijatrijskom fakultetu Ruskog nacionalnog istraživačkog medicinskog univerziteta po imenu N.I. Pirogov.

Od 2013. do 2015. godine studirao je na kliničkoj specijalizaciji iz neurologije u Federalnoj državnoj budžetskoj ustanovi „Naučni centar za neurologiju“.

Od 2015. godine radi kao neurolog i istraživač u Naučno-istraživačkom kliničkom institutu za pedijatriju po imenu akademika Yu.E. Veltishchev GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov. Radi i kao neurolog i doktor u laboratoriji za video-EEG monitoring na klinici Centra za epileptologiju i neurologiju im. A.A. Kazaryan" i "Centar za epilepsiju".

2015. godine završio je obuku u Italiji u školi “2nd International Residential Course on Drug Resistent Epilepsies, ILAE, 2015”.

2015. napredna obuka - „Klinička i molekularna genetika za lekare“, RDKB, RUSNANO.

2016. godine usavršavanje - „Osnove molekularne genetike“ pod vodstvom bioinformatičara, dr. Konovalova F.A.

Od 2016. godine - šef neurološkog smjera laboratorije Genomed.

2016. godine završio je obuku u Italiji u školi “San Servolo international advanced course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016”.

2016. godine usavršavanje - „Inovativne genetičke tehnologije za doktore“, „Institut za laboratorijsku medicinu“.

2017. – škola „NGS u medicinskoj genetici 2017“, Moskovski državni istraživački centar

Trenutno sprovodi naučna istraživanja u oblasti genetike epilepsije pod rukovodstvom profesora, doktora medicinskih nauka. Belousova E.D. i profesor, doktor medicinskih nauka. Dadali E.L.

Odobrena je tema disertacije za zvanje doktora medicinskih nauka „Kliničke i genetske karakteristike monogenih varijanti ranih epileptičkih encefalopatija“.

Glavna područja djelatnosti su dijagnostika i liječenje epilepsije kod djece i odraslih. Uža specijalizacija – hirurško liječenje epilepsije, genetika epilepsije. Neurogenetika.

Naučne publikacije

Sharkov A., Sharkova I., Golovteev A., Ugarov I. “Optimizacija diferencijalne dijagnoze i interpretacija rezultata genetskog testiranja korištenjem ekspertnog sistema XGenCloud za neke oblike epilepsije.” Medicinska genetika, br. 4, 2015, str. 41.
*
Šarkov A.A., Vorobjov A.N., Troicki A.A., Savkina I.S., Dorofeeva M.Yu., Melikyan A.G., Golovteev A.L. "Operacija epilepsije za multifokalne lezije mozga kod djece s tuberoznom sklerozom." Teze XIV Russian Kongres "INOVATIVNE TEHNOLOGIJE U PEDIJATRIJI I DJEČJOJ HIRURGIJI". Ruski bilten za perinatologiju i pedijatriju, 4, 2015. - str.226-227.
*
Dadali E.L., Belousova E.D., Sharkov A.A. "Molekularno genetski pristupi dijagnostici monogenih idiopatskih i simptomatskih epilepsija." Teza XIV ruskog kongresa "INOVATIVNE TEHNOLOGIJE U PEDIJATRIJI I DJEČJOJ HIRURGIJI." Ruski bilten za perinatologiju i pedijatriju, 4, 2015. - str.221.
*
Šarkov A.A., Dadali E.L., Šarkova I.V. " Rijetka opcija rana epileptička encefalopatija tipa 2 uzrokovana mutacijama gena CDKL5 kod muškog pacijenta.” Konferencija "Epileptologija u sistemu neuronauka". Zbornik materijala sa konferencije: / Uredio: prof. Neznanova N.G., prof. Mikhailova V.A. Sankt Peterburg: 2015. – str. 210-212.
*
Dadali E.L., Sharkov A.A., Kanivets I.V., Gundorova P., Fominykh V.V., Sharkova I.V. Troitsky A.A., Golovteev A.L., Polyakov A.V. Nova alelna varijanta mioklonusne epilepsije tipa 3, uzrokovana mutacijama gena KCTD7 // Medicinska genetika - 2015. - Vol 14. - Broj 9. - str. 44-47
*
Dadali E.L., Sharkova I.V., Sharkov A.A., Akimova I.A. „Kliničke i genetske karakteristike i savremenim metodama dijagnoza nasljednih epilepsija". Zbirka materijala “Molekularno biološke tehnologije u medicinskoj praksi” / Ed. dopisni član RAIN A.B. Maslennikova.- Br. 24.- Novosibirsk: Akademizdat, 2016.- 262: str. 52-63
*
Belousova E.D., Dorofeeva M.Yu., Sharkov A.A. Epilepsija kod tuberozne skleroze. U "Bolesti mozga, medicinske i socijalni aspekti"priredio Gusev E.I., Gekht A.B., Moskva; 2016; str.391-399
*
Dadali E.L., Sharkov A.A., Sharkova I.V., Kanivets I.V., Konovalov F.A., Akimova I.A. Nasljedne bolesti i sindromi praćeni febrilnim napadima: kliničke i genetske karakteristike i dijagnostičke metode. //Ruski časopis dječje neurologije.- T. 11.- br. 2, str. 33- 41. doi: 10.17650/ 2073-8803-2016-11-2-33-41
*
Šarkov A.A., Konovalov F.A., Šarkova I.V., Belousova E.D., Dadali E.L. Molekularno genetski pristupi dijagnostici epileptičkih encefalopatija. Zbirka sažetaka „VI BALTSKI KONGRES O DJEČOJ NEUROLOGIJI” / Urednik profesora Guzeva V.I. Sankt Peterburg, 2016, str. 391
*
Hemisferotomija za epilepsiju otpornu na lijekove kod djece sa bilateralnim oštećenjem mozga Zubkova N.S., Altunina G.E., Zemlyansky M.Yu., Troitsky A.A., Sharkov A.A., Golovteev A.L. Zbirka sažetaka „VI BALTSKI KONGRES O DJEČOJ NEUROLOGIJI” / Urednik profesora Guzeva V.I. Sankt Peterburg, 2016, str. 157.
*
*
Članak: Genetika i diferencirano liječenje ranih epileptičkih encefalopatija. AA. Šarkov*, I.V. Šarkova, E.D. Belousova, E.L. Da jesu. Časopis za neurologiju i psihijatriju, 9, 2016; Vol. 2doi: 10.17116/jnevro 20161169267-73
*
Golovteev A.L., Šarkov A.A., Troicki A.A., Altunina G.E., Zemlyansky M.Yu., Kopačev D.N., Dorofeeva M.Yu. " Operacija epilepsija kod tuberozne skleroze" urednik Dorofeeva M.Yu., Moskva; 2017; str.274
*
Nove međunarodne klasifikacije epilepsija i epileptičkih napada Međunarodne lige protiv epilepsije. Časopis za neurologiju i psihijatriju. C.C. Korsakov. 2017. T. 117. br. 7. str. 99-106

Šef
"Prenatalna dijagnoza"

Kijev
Julia Kirillovna

2011. godine diplomirala je na Moskovskom državnom medicinskom i stomatološkom univerzitetu. A.I. Evdokimova sa diplomom Opšte medicine, specijalizirala je na Odsjeku za medicinsku genetiku istog univerziteta sa diplomom genetike.

2015. godine obavila je pripravnički staž iz akušerstva i ginekologije u Medicinskom zavodu za usavršavanje ljekara Federalne državne budžetske obrazovne ustanove visokog stručnog obrazovanja „MSUPP“

Od 2013. godine obavlja konsultacije u Državnoj budžetskoj ustanovi „Centar za planiranje i reprodukciju porodice“ Odjeljenja za zdravstvo.

Od 2017. godine rukovodilac je smjera “Prenatalna dijagnostika” laboratorije Genomed

Redovno izlaže na konferencijama i seminarima. Drži predavanja za različite doktore specijaliste iz oblasti reprodukcije i prenatalne dijagnostike

Pruža medicinsko i genetsko savjetovanje trudnica o prenatalnoj dijagnostici u cilju sprječavanja rađanja djece sa urođenim malformacijama, kao i porodicama sa vjerovatno nasljednim ili kongenitalna patologija. Interpretira dobijene rezultate DNK dijagnostike.

SPECIJALISTI

Latypov
Arthur Shamilevich

Latypov Artur Shamilevich je doktor genetičar najviše kvalifikacijske kategorije.

Nakon što je 1976. godine diplomirao na medicinskom fakultetu Kazanskog državnog medicinskog instituta, radio je dugi niz godina, prvo kao lekar u ordinaciji medicinske genetike, zatim kao šef medicinsko-genetičkog centra Republičke bolnice Tatarstan, glavni specijalista Ministarstva zdravlja Republike Tatarstan i kao nastavnik na katedrama Kazanskog medicinskog univerziteta.

Autor stariji od 20 godina naučni radovi o problemima reproduktivne i biohemijske genetike, učesnik mnogih domaćih i međunarodnih kongresa i konferencija o problemima medicinske genetike. U praktičan rad centra uveo je metode masovnog skrininga trudnica i novorođenčadi na nasljedne bolesti, izvršio hiljade invazivnih zahvata zbog sumnje na nasljedne bolesti fetusa. različiti datumi trudnoća.

Od 2012. godine radi na Katedri za medicinsku genetiku sa kursom iz prenatalne dijagnostike Ruska akademija postdiplomsko obrazovanje.

Oblast naučnog interesovanja: metaboličke bolesti kod dece, prenatalna dijagnostika.

Radno vrijeme recepcije: srijeda 12-15, sub 10-14

Ljekari dolaze po dogovoru.

Genetičar

Gabelko
Denis Igorevich

Godine 2009. diplomirao je na Medicinskom fakultetu KSMU-a po imenu. S. V. Kurashova (specijalnost "Opća medicina").

Stažiranje na Medicinskoj akademiji za postdiplomsko obrazovanje u Sankt Peterburgu Federalne agencije za zdravstvenu zaštitu i društveni razvoj(specijalnost "Genetika").

Pripravnički staž iz terapije. Primarna prekvalifikacija u specijalnosti" Ultrazvučna dijagnostika" Od 2016. godine zaposlen je na Katedri za osnovne osnove klinička medicina Institut za fundamentalnu medicinu i biologiju.

Oblast stručnih interesovanja: prenatalna dijagnostika, primena savremenog skrininga i dijagnostičke metode za identifikaciju genetske patologije fetusa. Utvrđivanje rizika od recidiva nasljednih bolesti u porodici.

Učesnik naučnih i praktičnih konferencija o genetici i akušerstvu i ginekologiji.

Radno iskustvo 5 godina.

Konsultacije po dogovoru

Ljekari dolaze po dogovoru.

Genetičar

Grishina
Kristina Aleksandrovna

Diplomirala je na Moskovskom državnom medicinskom i stomatološkom univerzitetu 2015. godine sa diplomom Opšte medicine. Iste godine upisala je specijalizaciju 30.08.30 „Genetika“ u Federalnoj državnoj budžetskoj ustanovi „Centar za medicinsko genetiku“.
U Laboratoriju za molekularnu genetiku kompleksno nasljednih bolesti (rukovodilac doktor bioloških nauka A.V. Karpukhin) primljena je u martu 2015. godine u zvanje asistenta. Od septembra 2015. godine premještena je na funkciju istraživač. Autor je i koautor više od 10 članaka i sažetaka o kliničkoj genetici, onkogenetici i molekularnoj onkologiji u ruskim i stranim časopisima. Redovni učesnik konferencija o medicinskoj genetici.

Oblast naučnog i praktičnog interesovanja: medicinsko i genetsko savetovanje pacijenata sa naslednom sindromskom i multifaktorskom patologijom.

Konsultacije sa genetičarom omogućavaju vam da odgovorite na sljedeća pitanja:

Da li su simptomi djeteta znakovi nasljedne bolesti? koja istraživanja su potrebna da bi se utvrdio uzrok definicija tačna prognoza preporuke za provođenje i evaluaciju rezultata prenatalne dijagnostike sve što treba da znate kada planirate porodicu konsultacije prilikom planiranja vantelesne oplodnje konsultacije na licu mjesta i online

učestvovao na naučno-praktičnoj školi „Inovativne genetičke tehnologije za doktore: primena u kliničku praksu“, konferencija Evropskog društva za humanu genetiku (ESHG) i druge konferencije posvećene ljudskoj genetici.

Obavlja medicinsko i genetsko savjetovanje za porodice sa sumnjom na nasljedne ili urođene patologije, uključujući monogene bolesti i hromozomske abnormalnosti, utvrđuje indikacije za laboratorijske genetske studije i tumači rezultate DNK dijagnostike. Konsultuje trudnice o prenatalnoj dijagnostici radi prevencije rađanja djece sa urođenim malformacijama.

Genetičar, akušer-ginekolog, kandidat medicinskih nauka

Kudryavtseva
Elena Vladimirovna

Genetičar, akušer-ginekolog, kandidat medicinskih nauka.

Specijalista iz oblasti reproduktivnog savjetovanja i nasljedne patologije.

Diplomirao na Uralskoj državnoj medicinskoj akademiji 2005.

Specijalizacija iz akušerstva i ginekologije

Pripravnički staž na specijalnosti "Genetika"

Stručna prekvalifikacija u specijalnosti “Ultrazvučna dijagnostika”

Aktivnosti:

• Neplodnost i pobačaj
Vasilisa Yurievna



Diplomirala je na Nižnji Novgorodskoj državnoj medicinskoj akademiji, Medicinski fakultet (specijalnost „Opća medicina“). Diplomirala je na kliničkoj specijalizaciji na FBGNU "MGNC" na smeru genetika. 2014. godine obavila je pripravnički staž na Klinici za materinstvo i djetinjstvo (IRCCS materno infantile Burlo Garofolo, Trst, Italija).

Od 2016. godine radi kao ljekar konsultant u Genomed doo.

Redovno učestvuje u naučnih i praktičnih konferencija po genetici.

Glavne djelatnosti: Savjetovanje o kliničkoj i laboratorijskoj dijagnostici genetske bolesti i interpretaciju rezultata. Zbrinjavanje pacijenata i njihovih porodica sa sumnjom na nasljednu patologiju. Savjetovanje prilikom planiranja trudnoće, kao i tokom trudnoće, o prenatalnoj dijagnostici u cilju sprječavanja rađanja djece sa urođenim patologijama.

Proučavanje polimorfizma ponavljanja CGG u genu FMR1 (povezano s prijenosom premutacija sindroma krhkog X (krhkog X hromozoma))

• Martin-Bell sindrom (fragile X syndrome, fragile X mental retardation syndrome, FraX) je nasljedna bolest koju karakteriziraju fizičke, bihevioralne i emocionalne karakteristike te teškoće u učenju. Ovo stanje pogađa 1 od 4 000 dječaka i 1 od 5 000 do 8 000 djevojčica.
• Ovo stanje nastaje zbog promjena u genu FMR1 (“Fragile X Mental Retardation 1”) i, kao posljedica toga, u istoimenom proteinu mozga, FMRP. Ovaj gen se nalazi na X hromozomu. Djevojčice imaju dvije kopije X hromozoma, a dječaci jedan X i jedan Y. Promjena gena se izražava višestrukim ponavljanjem jednog od dijelova gena (triplet CGG). Većina ljudi ima malo ponavljanja, od 6 do 50 puta, sa prosjekom od 30 - što obično ne uzrokuje krhki X hromozom.
• Sa prosječnim brojem ponavljanja (od 50 do 200 puta) razvoj se kaže kao nositeljsko stanje. premutacije. U tom slučaju gen nastavlja da radi, ne razvija se fragilni X sindrom i mentalna aktivnost ne pati, ali postoji rizik od razvoja neuroloških poremećaja u dobi od 50 godina i rizik od razvoja preranog zatajenja jajnika (rana menopauza (menopauza ) i neplodnost). Ova stanja se nazivaju fragilni sindrom tremora/ataksije povezan sa X (FXTAS) i krhka primarna insuficijencija jajnika povezana sa X (FXPOI).
• Od 40 do 55 ponavljanja je “siva zona” u kojoj se preklapaju normalna varijanta i premutacija.
• Kada je broj ponavljanja previsok, veći od 200, gen postaje oštećen, to se zove puna mutacija. Kod muškaraca, budući da postoji samo jedan X hromozom, razvija se krhki X sindrom. Žena će biti nosilac krhkog X hromozoma. Može doći do manifestacija sindroma, zavisi od aktivnosti gena FMR1.
• Nasljedstvo ovoj državi- X-povezan. Odnosno, od majke do bilo kojeg djeteta, a od oca - samo do kćeri. Veličina sekvence ponavljanja može se povećati tokom nasljeđivanja: na primjer, majka ili otac sa premutacijom mogu imati dijete s potpunom mutacijom. Dakle, ako majka ima premutaciju, ali otac nema mutaciju X hromozoma, tokom svake trudnoće njihovi sinovi imaju 1 prema 2 šanse da će naslijediti defektni gen i razviti fragilni X sindrom. Za kćerku postoji sličan postotak mogućnosti nasljeđivanja defektnog gena.
• Genetsko testiranje omogućava vam da odredite nošenje gena s premutacijom ili potpunom mutacijom. Glavna dijagnostička metoda je PCR (lančana reakcija polimeraze).

Promjene gena FMR1

Naši hromozomi su dugi nizovi DNK koji sadrže gene. Informacije u genu ispisane su u obliku genetskog koda od 4 slova - A, T, G, C. Ova slova označavaju jednostavne komponente DNK. Svaki gen se sastoji od niza “kodnih riječi”, od kojih se svako sastoji od 3 slova. Svaka riječ se naziva trojka. U nekim genima, ove trojke se ponavljaju nekoliko puta. Triplet koji se ponavlja u genu FMR1 sastoji se od tri slova - CGG. Kada broj tripletnih ponavljanja postane prevelik, gen postaje toliko dug da postaje neispravan.

Broj ponavljanja CGG tripleta stvara različite dužine regiona ponavljanja u FMR1 genu.

Dužina ponavljanja.	Uticaj
Kratki gen (6-50 ponavljanja)	Ne utiče
Prosečna dužina (50-200 ponavljanja) Premutacija	Muškarci i žene su nosioci. Može se razviti sindrom ataksije (češće kod muškaraca starijih od 79 godina), kod žena - primarno prerano zatajenje jajnika(kod 20% žena).
Dugi gen (više od 200 ponavljanja) Potpuna mutacija	Muškarci imaju fragilni X sindrom, koji se izražava u zastoju u razvoju, fizičkom, govoru i koordinaciji; problemi u ponašanju i emocionalni problemi, uključujući poremećenu koordinaciju pažnje, poremećaji govora, senzorni problemi, promjene raspoloženja s napadima agresije i depresije. Mogu se razviti epilepsija, problemi sa srcem, ponavljajuće infekcije uha i problemi s očima. Karakteristike izgleda: Velike isturene uši, izduženo lice, veliki testisi, visoko, široko čelo, blago kljunast nos, visoko zakrivljeno nepce i problemi sa vezivno tkivo(ravna stopala, skolioza, hipermobilnost zglobova).
	Ženeće biti nosioci krhkog X hromozoma sa šansom da ovu mutaciju prenesu na svoje potomstvo. Žene obično nemaju tako živopisne manifestacije. Oko 60% ima umjereno mentalno oštećenje; može se primijetiti hiperaktivnost ili, obrnuto, stidljivost. Mogu se uočiti promjene u ponašanju i emocionalnosti slične muškarcima. Varijabilnost u manifestacijama prisustva krhkog X hromozoma objašnjava se sistemom isključivanja ili inaktivacije jednog od dva X hromozoma u ćeliji. To znači da kod žena, kao i kod muškaraca, samo jedan od X hromozoma u ćeliji radi, drugi je neaktivan. Koji radi, a koji ne - slučajni proces. Dakle, polovina ćelija će imati radni X hromozom bez mutacije, a druga polovina će imati mutaciju. Međutim, to je obično dovoljno za normalnu funkciju gena i adekvatnu proizvodnju važnog moždanog proteina, FMRP. Ozbiljnost manifestacija zavisi od udjela ćelija koje nose defektni gen.

Pozadina

Početkom stoljeća naučnici su primijetili prevlast mentalne retardacije kod muškaraca. Po prvi put 1934. godine, J. Martin i Julia Bell opisali su porodicu u kojoj je mentalna retardacija bila naslijeđena prema spolu. U ovoj engleskoj porodici bilo je 11 muškaraca sa mentalnom retardacijom i 2 žene sa blagi stepen mentalna retardacija. Nadalje, opisano je sve više takvih porodica.

Sindrom Martina Bella je naslijeđeni genetski poremećaj povezan s X hromozomom koji dovodi do kašnjenja u razvoju i mentalnih problema i problema u ponašanju. Naziva se i sindromom krhkog X ili sindromom markera X.

Simptomi fragilnog X sindroma javljaju se zbog mutacije gena FMR1.

Martin-Bell je najčešći nasljedni uzrok mentalne retardacije, koji pogađa otprilike 1 od 4.000 do 6.000 muškaraca i 1 od 8.000 do 10.000 žena. Sindrom je povezan s abnormalnostima gena FMR1.

Ova promjena nastaje povećanjem broja ponavljanja trinukleotida citozin-guanin-guanin. Budući da je mutacija X-vezana, muškarci su teže pogođeni nego žene, uglavnom pokazuju mentalnu retardaciju, s karakterističnim fizičkim karakteristikama i promjenama u ponašanju.

Preovlađujuće kliničke manifestacije su izduženo i usko lice sa velikim čelom, istaknutom bradom, velikim, anvertiranim ušima, hipotireozom, strabizmom, hipoplazijom srednje trećine lica i mandibularnom izbočinom.

Moguća koegzistencija sa hiperlaksacijom zglobova (sa povećanom pokretljivošću), jednostranim ili bilateralnim velikim testisima (makrokorhizam).

Najčešće intraoralne anomalije su:

• oštro, rascjepkano nepce,
• prisustvo meziodena,
• hipomineralizacija zuba,
• abrazija okluzalnih površina i reznih ivica,
• povećanje veličine zubnih krunica meziodistalne, cerviko-okluzalne orijentacije, što uzrokuje ozbiljne osteo-dentalne neusklađenosti.

Svaka ćelija u telu ima dva polna hromozoma. Iako žene imaju dva X hromozoma u svakoj ćeliji, muškarci imaju jedan X i jedan Y hromozom.

Fragile X sindrom nastaje zbog mutacije gena FMR1, koji se nalazi na X hromozomu. Zbog ovog defekta, tijelo ne može proizvesti protein koji je neophodan za funkciju živaca. U nekim slučajevima proizvodi manje količine istog proteina.

Iako je ovo stanje vrlo rijetko, muškarci će češće patiti od posljedica ove mutacije. Žene manje pate teški oblici bolesti.

Kliničke karakteristike zavise od stepena mutacije. Osobe s Martin Bellovim sindromom doživljavaju mentalnu retardaciju, autistično ponašanje i hiperaktivnost.

Imaju karakteristične fizičke karakteristike kao što su:

• veliki obim glave,
• dugo lice sa izraženim čelom i vilicom,
• isturene uši,
• slabi zglobovi,
• ravne noge,
• povećani testisi, posebno tokom puberteta.

Da saznate više Dijagnostički znakovi Brugada sindrom na EKG-u

Možda postoji kvar srčani zalistak naziva prolaps mitralne valvule.

Karakteristični simptomi pomažu u dijagnosticiranju stanja, što je potvrđeno genetskim testovima. Liječenje je simptomatsko i uključuje suportivnu njegu, bihevioralne i radne terapije.

Uzroci

Gubitak ili nedostatak proteina FMR1 remeti funkcionisanje nervnog sistema i uzrokuje simptome Martin Bell sindroma.

Ovo je nasljedni poremećaj koji je rezultat mutacije gena FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) koji se nalazi na X hromozomu. Gen FMR1 je neophodan za stvaranje proteina tzv FMRP, što je važno za funkciju nerava.

Neki ljudi imaju potpunu mutaciju i pokazuju karakteristične karakteristike ovog stanja. Drugi imaju neke promjene u genu koje ne proizvode vidljive znakove. Takvi ljudi mogu prenijeti ovo stanje na svoje potomstvo, a da od njega ne pate.

Muškarci imaju samo jedan X hromozom koji prenose svojim kćerima. Dakle, ako čovjek ima sina, on ne nasljeđuje ovu manu od svog oca. Međutim, pošto otac prenosi X hromozom na ćerku (drugi X hromozom će doći od majke), ona će moći da nosi gen, ali neće patiti od ovog stanja. Međutim, postoji velika šansa da će njeno dijete naslijediti i patiti od sindroma Martina Bella.

Simptomi

Fragile X sindrom karakterizira mentalna retardacija, autistično ponašanje, intelektualni deficiti, poteškoće u učenju, emocionalni problemi, socijalna anksioznost uz tešku fizičku izgled.

Znakovi i simptomi ovise o opsegu abnormalnosti gena i razlikuju se od pacijenta do pacijenta. Muškarci obično pate od težeg oblika bolesti. Češće karakterne osobine pojaviti se u adolescencija.

Ovo posebno važi za mentalno oštećenje, karakteristične fizičke karakteristike kod muškaraca koje postaju očigledne tokom puberteta.

Znakovi Martin Bell sindroma:

1. U djetinjstvu i djetinjstvu, djeca pokazuju poremećaje u motoričkim sposobnostima i zakašnjeli razvoj govora. Beba također može doživjeti loš tonus mišića, želučani refluks, povraćanje i nemogućnost da dobije na težini. Obuka toaleta je odgođena.
2. Pacijenti obično imaju niži IQ od normalnog.
3. Pokazujte osobine slične autistima kao što je loš kontakt očima. Oni pate od poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), depresije, stidljivosti, socijalne anksioznosti, emocionalnih problema, nasumičnih napadaja i samopovređivanja. Također mogu biti prisutne karakteristike kao što su opsesivno-kompulzivni poremećaj, poremećaj senzorne integracije ili oboje.
4. Mnogi ljudi su posebno osjetljivi na određene senzorne podražaje, poput glasne buke, jakog svjetla ili osjećaja određene odjeće, što može dovesti do problema u ponašanju.
5. Pacijenti sa Martin Bell sindromom imaju određene abnormalnosti u kostima, mišićima, zglobovima, kao što su ravne noge, konkavna, udubljena prsa, slabi zglobovi, zakrivljena kičma, iščašenje zgloba. Karakteristike lica: Dugo, tanko lice sa istaknutim čelom i vilicom, istaknutim ušima, uvećanim testisima kod muškaraca. Ove karakteristike su uočljivije kod adolescenata i odraslih.
6. Često se opaža prolaps mitralne valvule, defekt srčanog zaliska.

Da saznate više Činjenice o Gilbertovom sindromu: prevencija i liječenje

Tremor, ataksija

I muškarci i žene koji su nosioci su u opasnosti od razvoja tremora i ataksije. Karakteristične karakteristike uključuju drhtanje ruku, nogu, gubitak koordinacije, probleme s ravnotežom, demenciju, smanjen osjećaj, utrnulost, trnce, anksioznost, depresiju, razdražljivost.

Simptomi primarne insuficijencije jajnika (POI)

Žene nositeljice mogu razviti primarnu insuficijenciju jajnika (POI). Kod ovog poremećaja, jajnici prestaju normalno funkcionirati u dobi od 40 godina ili ranije.

Dijagnostika

Defektni gen kod sindroma Martina Bella otkriva se genetskim testiranjem.