گلوتامیک اسید دپاکین کرونو 500. دپاکین کرونو

در یک بسته تاول 10 عدد؛ در یک جعبه 10 بسته (150 و 500 میلی گرم) یا در یک بسته تاول 20 عدد. 5 بسته در یک جعبه (300 میلی گرم) وجود دارد.

در بطری های 100 میلی لیتری، کامل با یک سرنگ اندازه گیری؛ 1 ست در جعبه

در بطری های 100 میلی لیتری؛ 1 بطری در یک جعبه.

در بطری های پلی اتیلن یا بطری های شیشه ای تیره 50 یا 100 عددی. 1 بطری در یک جعبه مقوایی

شرح فرم دوز

کپسول:کپسول های ژلاتین نرم صورتی مایل به قهوه ای، با پوشش روده ای؛ روی کپسول کتیبه ای با جوهر سیاه "150" ، "300" یا "500" وجود دارد.

شربت برای کودکان:شربت بی رنگ یا کمی مایل به زرد با عطر هلو و طعم شیرین هلو.

قطره برای مصرف خوراکی:محلول بی رنگ یا کمی مایل به زرد.

قرص های پوشش داده شده طولانی رهش:قرص های بیضی شکل، دو محدب سفیدبا بوی وانیل، با روکش فیلم، با خط تقسیم و حکاکی "CC3" (قرص 300 میلی گرم) یا "CC5" (قرص 500 میلی گرم) در یک طرف. در مقطعسفید

فارماکودینامیک

گابا ترانسفراز را مهار می کند و محتوای گابا را در سیستم عصبی مرکزی افزایش می دهد. GABA ترشحات پیش و پس سیناپسی را مهار می کند و در نتیجه از گسترش فعالیت تشنج به سیستم عصبی مرکزی جلوگیری می کند. علاوه بر این، در مکانیسم اثر دارو، تأثیر اسید والپروئیک بر گیرنده های GABA A و همچنین تأثیر بر کانال های سدیم وابسته به ولتاژ نقش مهمی ایفا می کند. بر اساس فرضیه دیگری، آن را در محل گیرنده های پس سیناپسی، شبیه سازی یا افزایش اثر مهاری GABA عمل می کند. یک اثر مستقیم احتمالی بر فعالیت غشاء با تغییر در هدایت پتاسیم همراه است. وضعیت روحی و خلقی بیماران را بهبود می بخشد، فعالیت ضد آریتمی دارد.

فارماکوکینتیک

به سرعت و به طور کامل از دستگاه گوارش جذب می شود، فراهمی زیستی 100٪ است. خوردن باعث کاهش سرعت جذب نمی شود. Cmax بعد از 3-4 ساعت تعیین می شود. غلظت تعادل در روزهای 2-4 درمان به دست می آید (بسته به فواصل دوز). غلظت درمانی در پلاسما 50-150 میلی گرم در لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما 90-95٪ در غلظت های پلاسما تا 50 میلی گرم در لیتر و 80-85٪ در غلظت های 50-100 میلی گرم در لیتر است. با اورمی، هیپوپروتئینمی و سیروز، اتصال پروتئین کاهش می یابد. سطح غلظت مایع مغزی نخاعی با بخش غیر پروتئینی دارو مرتبط است. اسید والپروئیک به سد جفت نفوذ می کند و در شیر مادر دفع می شود. غلظت در شیر مادر 10-1 درصد غلظت پلاسمایی مادر است. این دارو در کبد تحت گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون قرار می گیرد. متابولیت ها و اسید والپروئیک بدون تغییر (1-3٪ از دوز) توسط کلیه ها دفع می شوند، مقادیر کم - با مدفوع و هوای بازدمی. T1/2 در افراد سالم و با تک درمانی - 8-20 ساعت، در صورت ترکیب با القاء کننده آنزیم های متابولیک T1/2 - 6-8 ساعت. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد و بیماران مسن می تواند به طور قابل توجهی طولانی شود.

شکل طولانی مدت با جذب آهسته، کمتر (25%)، اما غلظت پلاسمایی نسبتا پایدارتر بین 4 تا 14 ساعت مشخص می شود.

Depakine Chrono: نشانه ها

صرع با هر منشا؛

تشنج های صرع (از جمله عمومی و جزئی، و همچنین در برابر پس زمینه). بیماری های ارگانیکمغز)؛

اختلالات شخصیت و رفتار مرتبط با صرع؛

تشنج تب در کودکان؛

سندرم شیدایی- افسردگی با دوره دوقطبی که با لیتیوم یا سایر داروها قابل درمان نیست.

Depakine Chrono: موارد منع مصرف

حساسیت مفرط؛

اختلال عملکرد شدید کبد و/یا پانکراس؛

پورفیری؛

ترومبوسیتوپنی شدید؛

دیاتز هموراژیک؛

بارداری (سه ماهه اول)؛

شیردهی;

کودکان زیر 3 سال (قرص).

در دوران بارداری و شیردهی استفاده شود

در طول درمان، بارداری باید محافظت شود.

آزمایشات روی حیوانات اثر تراتوژنیک اسید والپروئیک را نشان داد. بروز نقص لوله عصبی در کودکان متولد شده توسط زنانکسانی که والپروات را در سه ماهه اول بارداری مصرف کرده اند 1-2٪ است. در این راستا، استفاده از آماده سازی اسید فولیک توصیه می شود.

اگر یک زن باردار قبلاً دارو را دریافت کرده است، به دلیل خطر افزایش تشنج، درمان نباید قطع شود. این دارو باید در کمترین دوز مؤثر و اجتناب از ترکیب با سایر داروها استفاده شود داروهای ضد تشنجو در صورت امکان، به طور منظم سطح دارو در پلاسما را کنترل کنید.

در دوران شیردهی، دارو باید با احتیاط مصرف شود. در عین حال، شیردهی امکان پذیر است، زیرا غلظت در شیر از 1-10٪ سطح دارو در پلاسمای خون مادر تجاوز نمی کند.

دستورالعمل استفاده و دوز

داخل.

کپسول: بدون جویدن، بدون توجه به غذا، با مقدار کمی مایع، 2-3 بار در روز.

شربت و قطره: بدون توجه به غذا، با مقدار کمی مایع، 2-3 بار در روز.

قرص: بدون جویدن، بدون توجه به غذا، با مقدار کمی مایع، 1-2 بار در روز.

برای بزرگسالان، دوز اولیه روزانه 600 میلی گرم با افزایش تدریجی دوز هر 3 روز تا حصول اثر بالینی (ناپدید شدن تشنج) است.

برای تک درمانی، دوز اولیه mg/kg/day 15-5 است، سپس دوز به تدریج 5-10 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش می یابد.

میانگین دوز روزانه حدود 1000-2000 میلی گرم در روز است، یعنی. 20-30 میلی گرم بر کیلوگرم در صورت لزوم، دوز به 2500 میلی گرم در روز افزایش می یابد.

حداکثر دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است (در صورت امکان نظارت بر غلظت پلاسمایی تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز می توان آن را افزایش داد).

با درمان ترکیبی - 10-30 میلی گرم / کیلوگرم در روز، و به دنبال آن افزایش دوز 5-10 میلی گرم / کیلوگرم در هفته.

کودکان با وزن بیش از 25 کیلوگرم: دوز اولیه روزانه 300 میلی گرم (صرف نظر از وزن بدن) است که می توان به تدریج تا رسیدن به اثر بالینی (ناپدید شدن تشنج) به 20 تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش داد. دوز اولیه برای تک درمانی 15-5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است، سپس به تدریج 10-5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش می یابد. حداکثر دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است (در صورت امکان نظارت بر غلظت پلاسمایی تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، می توان آن را افزایش داد).

کودکان با وزن 17-25 کیلوگرم (قرص)، 7.5-25 کیلوگرم (کپسول، شربت، قطره): میانگین دوز روزانه برای تک درمانی 15-45 میلی گرم بر کیلوگرم، حداکثر 50 میلی گرم بر کیلوگرم است. با درمان ترکیبی - 30-100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز.

میانگین دوز روزانه - جدول را ببینید.

میانگین دوز روزانه Convulex®

وزن بدن کودک، نوجوان یا بزرگسال، کیلوگرم	دوز، میلی گرم در روز	تعداد کپسول (150 میلی گرم)	تعداد کپسول یا قرص (300 میلی گرم)	تعداد کپسول یا قرص (500 میلی گرم)	مقدار شربت، میلی لیتر	تعداد قطره ها
7,5–14	150–450	1–3			3–9	15–45
14–21	300–600	2–4	1–2		6–12	30–60
21–32	600–900	4–6	2–3		12–18	60–90
32–50	900–1500		3–5	2–3
50–90	1500–2500			3–5

برای بیماران مسن و بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است دوزهای کمتری از دارو تجویز شود (انتخاب دقیق دوز مورد نیاز است).

Depakine Chrono: عوارض جانبی

به طور کلی، Konvulex ® به خوبی توسط بیماران تحمل می شود. عوارض جانبی عمدتاً زمانی امکان پذیر است که سطح دارو در پلاسما بالای 100 میلی گرم در لیتر یا در طول درمان ترکیبی باشد.

از دستگاه گوارش:حالت تهوع، استفراغ، گاسترالژی، بی اشتهایی یا افزایش اشتها، اسهال، هپاتیت؛ به ندرت - یبوست، پانکراتیت، تا صدمات شدید با نتیجه کشنده (در 6 ماه اول درمان، اغلب در هفته های 2-12).

از سمت سیستم عصبی مرکزی:لرزش؛ به ندرت - تغییر در رفتار، خلق و خو یا وضعیت روانی(افسردگی، احساس خستگی، توهم، پرخاشگری، حالت بیش فعالی، روان پریشی، بی قراری غیر معمول، بی قراری حرکتییا تحریک پذیری)، آتاکسی، سرگیجه، خواب آلودگی، سردردانسفالوپاتی، دیزآرتری، بی حالی، اختلال هوشیاری، کما.

از حواس:دوبینی، نیستاگموس، "نقاط" چشمک زن جلوی چشم.

از اندام های خونساز و سیستم هموستاز:کم خونی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، کاهش محتوای فیبرینوژن، تجمع پلاکتی و لخته شدن خون، همراه با طولانی شدن زمان خونریزی، خونریزی پتشیال، کبودی، هماتوم، خونریزی و غیره.

از طرف متابولیسم:کاهش یا افزایش وزن بدن

واکنش های آلرژیک: بثورات پوستی، کهیر، آنژیوادمحساسیت به نور، سندرم استیونز جانسون.

شاخص های آزمایشگاهی:هیپرکراتینینمی، هیپرآمونمی، هیپربیلی روبینمی، افزایش جزئی در فعالیت ترانس آمینازهای "کبدی"، LDH (وابسته به دوز).

از بیرون سیستم غدد درون ریز: دیسمنوره، آمنوره ثانویه، بزرگ شدن سینه، گالاکتوره.

دیگران:ادم محیطی، ریزش مو (معمولاً پس از قطع دارو متوقف می شود).

مصرف بیش از حد

علائم:تهوع، استفراغ، سرگیجه، اسهال، اختلال عملکرد تنفسی، هیپوتونی عضلانی، هیپورفلکسی، میوز، کما.

درمان:شستشوی معده (حداکثر 10-12 ساعت)، قرار ملاقات کربن فعال، همودیالیز، دیورز اجباری، حمایت تنفسی و سیستم قلبی عروقی.

تعامل

تعامل فارماکودینامیک

هنگامی که اسید والپروئیک همزمان با اتانول و سایر داروهای مضعف CNS استفاده می شود، ممکن است افسردگی CNS افزایش یابد. اتانول و سایر داروهای هپاتوتوکسیک احتمال ایجاد آسیب کبدی را افزایش می دهند. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، مهارکننده های MAO، داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهایی که آستانه فعالیت تشنج را کاهش می دهند، اثربخشی اسید والپروئیک را کاهش می دهند.

Convulex ® اثرات را افزایش می دهد، از جمله. عوارض جانبی، سایر داروهای ضد صرع (فنی توئین، لاموتریژین)، داروهای ضد افسردگی، داروهای ضد روان پریشی، آرام بخش ها، باربیتورات ها، مهارکننده های MAO، اتانول. افزودن والپروات به کلونازپام در موارد جداگانه می تواند منجر به افزایش شدت وضعیت غیبت شود.

تعامل فارماکوکینتیک

با مصرف همزمان والپروئیک اسید با باربیتورات ها یا پریمیدون، افزایش غلظت آنها در پلاسمای خون مشاهده می شود. T1/2 لاموتریژین را افزایش می دهد (آنزیم های کبدی را مهار می کند، باعث کاهش سرعت متابولیسم لاموتریژین می شود که در نتیجه T1/2 به 70 ساعت در بزرگسالان و به 45-55 ساعت در کودکان افزایش می یابد). کلیرانس زیدوودین را تا 38% کاهش می دهد در حالی که T1/2 آن تغییر نمی کند.

هنگامی که با سالیسیلات ها ترکیب می شود، افزایش اثرات اسید والپروئیک مشاهده می شود (جابجایی از پروتئین های پلاسما). Konvulex ® اثر عوامل ضد پلاکتی (اسید استیل سالیسیلیک) و ضد انعقادهای غیر مستقیم را افزایش می دهد.

هنگامی که با فنوباربیتال، فنی توئین، کاربامازپین، مفلوکین ترکیب می شود، محتوای والپروئیک اسید در سرم خون کاهش می یابد (تسریع متابولیسم).

فلبامات غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک را 35 تا 50 درصد افزایش می دهد (تنظیم دوز لازم است).

والپروئیک اسید آنزیم های کبدی را القا نمی کند و اثر داروهای ضد بارداری خوراکی را کاهش نمی دهد.

دستورالعمل های ویژه

در طول درمان، توصیه می شود فعالیت ترانس آمینازهای "کبدی"، سطوح بیلی روبین، الگوهای خون محیطی، پلاکت های خون، وضعیت سیستم انعقاد خون، فعالیت آمیلاز را هر 3 ماه یکبار (به ویژه هنگامی که با سایر داروهای ضد صرع ترکیب می شود) کنترل کنید.

در بیمارانی که سایر داروهای ضد صرع دریافت می کنند، انتقال به والپروئیک اسید باید به تدریج انجام شود و پس از 2 هفته به دوز مؤثر بالینی برسد، سپس قطع تدریجی سایر داروهای ضد صرع امکان پذیر است. در بیمارانی که با سایر داروهای ضد صرع درمان نمی شوند، دوز موثر بالینی باید پس از 1 هفته به دست آید.

ریسک توسعه عوارض جانبیاز کبد در طول درمان ترکیبی ضد تشنج و در کودکان افزایش می یابد.

در طول دوره درمان، لازم است از فعالیت های بالقوه فعال خودداری شود گونه های خطرناکفعالیت هایی که نیاز به افزایش تمرکز و سرعت واکنش های روانی حرکتی دارند.

نوشیدنی های حاوی اتانول ممنوع است.

قبل از مداخله جراحیلازم است تحلیل کلیخون (از جمله تعداد پلاکت)، تعیین زمان خونریزی، پارامترهای کواگولوگرام.

اگر علائم شکم "حاد" در طول درمان قبل از آن رخ دهد مداخله جراحیبرای حذف پانکراتیت حاد، تعیین سطح آمیلاز در خون توصیه می شود.

در طول درمان، باید تحریف احتمالی نتایج آزمایش ادرار در دیابت شیرین (به دلیل افزایش محتوای محصولات کتو) و شاخص های عملکرد تیروئید را در نظر گرفت.

در صورت بروز هرگونه عارضه جانبی حاد، باید فوراً با پزشک خود در مورد توصیه به ادامه یا توقف درمان مشورت کنید.

برای کاهش خطر ابتلا به علائم سوء هاضمه، می توان از داروهای ضد اسپاسم و عوامل پوششی استفاده کرد.

قطع ناگهانی مصرف Convulex ® ممکن است منجر به افزایش آن شود تشنج های صرع.

ترکیب و فرم انتشار

Depakine® chrono، 300 میلی گرم

• مواد فعال: والپروات سدیم - 199.8 میلی گرم؛ اسید والپروئیک - 87 میلی گرم؛
• مواد کمکی: متیل هیدروکسی پروپیل سلولز 4000 میلی پاسکال بر ثانیه (هیپروملوز) - 105.6 میلی گرم. اتیل سلولز (20 میلی پاسکال بر ثانیه) - 7.2 میلی گرم؛ ساخارینات سدیم - 6 میلی گرم؛ دی اکسید سیلیکون کلوئیدی هیدراته - 32.4 میلی گرم؛ متیل هیدروکسی پروپیل سلولز 6 میلی پاسکال (هیپروملوز) - 4.8 میلی گرم. 30٪ پراکندگی پلی اکریلات - 16 میلی گرم؛ macrogol 6000 - 4.8 میلی گرم؛ تالک - 4.8 میلی گرم؛ دی اکسید تیتانیوم - 0.8 میلی گرم.

Depakine® chrono، 500 میلی گرم

قرص های روکش دار با اثر طولانی مدت - 1 قرص:

• مواد فعال: والپروات سدیم - 333 میلی گرم؛ اسید والپروئیک - 145 میلی گرم؛
• مواد کمکی: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی بی آب - 4 میلی گرم؛ متیل هیدروکسی پروپیل سلولز 4000 mPas (هیپروملوز) - 176 میلی گرم. اتیل سلولز (20 میلی پاسکال بر ثانیه) - 12 میلی گرم؛ ساخارینات سدیم - 10 میلی گرم؛ دی اکسید سیلیکون کلوئیدی هیدراته - 50 میلی گرم؛ متیل هیدروکسی پروپیل سلولز 6 میلی پاسکال (هیپروملوز) - 7.2 میلی گرم؛ 30٪ پراکندگی پلی آکریلات - 24 میلی گرم؛ macrogol 6000 - 7.2 میلی گرم؛ تالک - 7.2 میلی گرم؛ دی اکسید تیتانیوم - 1.2 میلی گرم.

قرص های پوشش داده شده با رهش طولانی مدت 300 میلی گرم. هر قرص 50 عدد در یک بطری پلی پروپیلن، بسته شده با یک درپوش پلی اتیلن، با یک ماده خشک کن. 2 fl. در یک جعبه مقوایی قرار داده شده است.

قرص های پوشش دار با رهش طولانی مدت 500 میلی گرم. هر عدد 30 قرص در یک بطری پلی پروپیلن، بسته شده با درپوش پلی اتیلن، با یک ماده خشک کن. 1 fl. در یک جعبه مقوایی قرار داده شده است.

شرح فرم دوز

قرص‌های مستطیلی، روکش‌دار، تقریباً سفید رنگ، در دو طرف خط‌کشی شده‌اند.

عمل فارماکولوژیک

ضد صرع، ضد تشنج، نرموتیمیک.

فارماکوکینتیک

جذب

فراهمی زیستی والپروات سدیم و والپروئیک اسید در صورت مصرف خوراکی نزدیک به 100 درصد است.

هنگام مصرف داروی Depakine® chrono 500 میلی گرم با دوز 1000 میلی گرم در روز، Cmin در پلاسما (9.8 ± 44.7) میکروگرم در میلی لیتر است و Cmax در پلاسما (15.8 ± 81.6) میکروگرم در میلی لیتر است. Tmax 2.23±6.58 ساعت است که در عرض 3-4 روز پس از مصرف منظم دارو به دست می آید.

میانگین محدوده درمانی برای غلظت سرمی والپروئیک اسید 50-100 میلی گرم در لیتر است. اگر نیاز موجهی برای دستیابی به غلظت های بالاتر در پلاسمای خون وجود داشته باشد، نسبت سود مورد انتظار و خطر عوارض جانبی، به ویژه عوارض وابسته به دوز، باید به دقت سنجیده شود. در غلظت های بالای 100 میلی گرم در لیتر، افزایش عوارض جانبی از جمله ایجاد مسمومیت انتظار می رود. در غلظت های پلاسمایی بالای 150 میلی گرم در لیتر، کاهش دوز دارو لازم است.

توزیع

Vd به سن بستگی دارد و معمولاً 0.13-0.23 لیتر در کیلوگرم یا در انسان است جوان- 0.13-0.19 لیتر بر کیلوگرم.

اتصال به پروتئین های پلاسما (عمدتاً آلبومین) زیاد (90-95٪)، وابسته به دوز و اشباع است. در بیماران مسن، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و کبدی، ارتباط با پروتئین های پلاسمای خون کاهش می یابد. در نارسایی شدید کلیوی، غلظت بخش آزاد (فعال درمانی) والپروئیک اسید ممکن است به 8.5-20٪ افزایش یابد.

با هیپوپروتئینمی، غلظت کل اسید والپروئیک (آزاد + کسر متصل به پروتئین های پلاسما) ممکن است تغییر نکند، اما ممکن است به دلیل افزایش متابولیسم بخش آزاد (به پروتئین های پلاسما) اسید والپروئیک کاهش یابد.

اسید والپروئیک به مایع مغزی نخاعی و مغز نفوذ می کند. غلظت اسید والپروئیک در مایع مغزی نخاعی 10 درصد غلظت مربوطه در سرم خون است.

اسید والپروئیک به داخل نفوذ می کند شیر مادرمادران شیرده هنگامی که Css اسید والپروئیک در سرم خون به دست می آید، غلظت آن در شیر مادر از 1 تا 10 درصد غلظت آن در سرم خون متغیر است.

متابولیسم

متابولیسم در کبد از طریق گلوکورونیداسیون و همچنین اکسیداسیون بتا، امگا و امگا 1 رخ می دهد. بیش از 20 متابولیت شناسایی شده است.

والپروئیک اسید بر روی آنزیم هایی که بخشی از سیستم متابولیک سیتوکروم P450 هستند اثر القایی ندارد: بر خلاف سایر داروهای ضد صرع، والپروئیک اسید بر میزان متابولیسم خود یا متابولیسم سایر مواد مانند استروژن ها، پروژسترون ها و ... تأثیر نمی گذارد. داروهای ضد انعقاد غیر مستقیم

حذف

اسید والپروئیک عمدتاً پس از کونژوگه با اسید گلوکورونیک و بتا اکسیداسیون توسط کلیه ها دفع می شود. کمتر از 5 درصد والپروئیک اسید بدون تغییر توسط کلیه ها دفع می شود.

کلیرانس پلاسمایی والپروئیک اسید در بیماران مبتلا به صرع 12.7 میلی لیتر در دقیقه است.

T1/2 15-17 ساعت است وقتی با داروهای ضد صرع که آنزیم های میکروزومی کبدی را القا می کنند، ترخیص کالا از گمرک اسید والپروئیک پلاسما افزایش می یابد و T1/2 کاهش می یابد، درجه تغییر آنها به درجه القای آنزیم های میکروزومی کبدی توسط سایر داروهای ضد صرع بستگی دارد. مواد مخدر مقادیر T1/2 در کودکان بالای 2 سال یک ماههنزدیک به بزرگسالان

در بیماران مبتلا به بیماری های کبدی، T1/2 اسید والپروئیک افزایش می یابد. در صورت مصرف بیش از حد، افزایش T1/2 تا 30 ساعت مشاهده شد.

ویژگی های فارماکوکینتیک در دوران بارداری

با افزایش Vd اسید والپروئیک در سه ماهه سوم بارداری، کلیرانس کلیوی و کبدی آن افزایش می یابد. در این حالت با وجود مصرف دارو در دوز ثابت، کاهش غلظت سرمی اسید والپروئیک امکان پذیر است. علاوه بر این، در طول بارداری، ارتباط اسید والپروئیک با پروتئین های پلاسمای خون ممکن است تغییر کند، که می تواند منجر به افزایش محتوای بخش آزاد (از نظر درمانی فعال) اسید والپروئیک در سرم خون شود.

در مقایسه با فرم پوشش داده شده روده، فرم با رهش طولانی در دوزهای معادل با موارد زیر مشخص می شود:

• عدم تأخیر در جذب پس از تجویز؛
• جذب طولانی مدت؛
• فراهمی زیستی یکسان؛
• مقدار Cmax کمتر (تقریباً 25٪ کاهش در Cmax)، اما با فاز فلات پایدارتر از 4 تا 14 ساعت پس از تجویز.
• بیشتر همبستگی خطیبین دوز و غلظت پلاسمایی دارو.

فارماکودینامیک

یک داروی ضد صرع که دارای اثر شل کننده عضلات مرکزی و آرام بخش است.

فعالیت ضد صرع را در انواع مختلفصرع به نظر می رسد مکانیسم اصلی عمل آن با اثر والپروئیک اسید بر سیستم گابا ارژیک مرتبط باشد: افزایش محتوای GABA در سیستم عصبی مرکزی و فعال شدن انتقال گابا.

موارد مصرف

بزرگسالان

• درمان تشنج صرع جزئی: تشنج نسبی با یا بدون تعمیم ثانویه (در تک درمانی یا همراه با سایر داروهای ضد صرع).
• درمان و پیشگیری از اختلالات عاطفی دوقطبی

• درمان تشنج های صرع عمومی: کلونیک، تونیک، تونیک-کلونیک، تشنج های فقدان، میوکلونیک، آتونیک. سندرم Lennox-Gastaut (در تک درمانی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد صرع)؛
• درمان تشنج صرع جزئی: تشنج نسبی با یا بدون تعمیم ثانویه (در تک درمانی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد صرع).

موارد منع مصرف

• حساسیت به والپروات سدیم، والپروئیک اسید، نیمه سدیم والپروات، والپروماید یا هر یک از اجزای دارو؛
• هپاتیت حاد؛
• هپاتیت مزمن؛
• سابقه بیماری شدید کبدی (به ویژه هپاتیت ناشی از دارو) در بیمار و بستگان خونی نزدیک او.
• آسیب شدید کبدی با نتیجه کشنده هنگام استفاده از اسید والپروئیک در بستگان خونی نزدیک بیمار.
• اختلال عملکرد شدید کبد یا پانکراس؛
• پورفیری کبدی؛
• بیماری‌های میتوکندری ایجاد شده ناشی از جهش در ژن هسته‌ای که آنزیم میتوکندری γ-پلیمراز (POLG) را کد می‌کند، به عنوان مثال سندرم Alpers-Huttenlocher و بیماری‌های مشکوک به دلیل نقص (POLG)، در کودکان زیر 2 سال (در مورد استفاده از اشکال دوز دارو Depakine ® که برای استفاده کودکان در نظر گرفته شده است.
• ترکیب با مفلوکین؛
• ترکیب با آماده سازی مخمر سنت جان.
• کودکان زیر 6 سال (خطر ورود قرص ها به دستگاه تنفسی هنگام بلع).

با احتیاط: سابقه بیماری های کبد و پانکراس؛ بارداری؛ آنزیموپاتی های مادرزادی؛ مهار خون سازی مغز استخوان (لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی)؛ نارسایی کلیه (تعدیل دوز مورد نیاز)؛ هیپوپروتئینمی؛ بیمارانی که چندین داروی ضد تشنج مصرف می کنند (به دلیل افزایش خطر آسیب کبدی)؛ استفاده همزمان از داروهایی که باعث تشنج می شوند یا آستانه تشنج را کاهش می دهند، مانند داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، SSRI ها، مشتقات فنوتیازین، مشتقات بوتیروفنون، کلروکین، بوپروپیون، ترامادول (خطر تحریک تشنج). استفاده همزمان از داروهای ضد روان پریشی، مهارکننده های MAO، داروهای ضد افسردگی، بنزودیازپین ها (احتمال تقویت اثرات آنها). استفاده همزمان از فنوباربیتال، پریمیدون، فنی توئین، لاموتریژین، زیدوودین، فلبامات، الانزاپین، پروپوفول، آزترونام، اسید استیل سالیسیلیکداروهای ضد انعقاد غیرمستقیم، سایمتیدین، اریترومایسین، کارباپنم ها، ریفامپیسین، نیمودیپین، روفینامید (به ویژه در کودکان)، مهارکننده های پروتئاز (لوپیناویر، ریتوناویر)، کلستیرامین (به دلیل تداخلات فارماکوکینتیک در سطح متابولیسم پلاسمایی یا ارتباط با آن امکان پذیر است. تغییر غلظت پلاسمایی این داروها و / یا اسید والپروئیک). مصرف همزمان کاربامازپین (خطر تشدید اثرات سمی کاربامازپین و کاهش غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک)، توپیرامات یا استازولامید (خطر ایجاد انسفالوپاتی)؛ کمبود موجود کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز (CPT) نوع II (خطر بالاتر ابتلا به رابدومیولیز هنگام مصرف والپروئیک اسید).

در دوران بارداری و کودکان استفاده شود

Depakine® Chrono نباید در کودکان و نوجوانان دختر، زنان در سنین باروری و زنان باردار استفاده شود، مگر اینکه سایر روش‌های درمانی بی‌اثر باشند یا توسط بیمار قابل تحمل نباشند. هر تلاشی باید انجام شود تا در صورت امکان، بیمار در حال برنامه ریزی برای بارداری به یک درمان جایگزین مناسب قبل از لقاح تبدیل شود.

خطر مرتبط با ایجاد حملات صرع در دوران بارداری. در دوران بارداری، ایجاد تشنج های صرع تونیک-کلونیک ژنرالیزه، وضعیت صرع همراه با ایجاد هیپوکسی ممکن است به دلیل احتمال مرگ، خطر خاصی برای مادر و جنین ایجاد کند.

خطر مرتبط با استفاده از Depakine® Chrono در دوران بارداری. مطالعات تجربی سمیت باروری در موش، موش صحرایی و خرگوش نشان داده است که والپروئیک اسید تراتوژن است.

ناهنجاری های مادرزادی داده‌های بالینی موجود، شیوع بالاتر ناهنجاری‌های جزئی و شدید، به‌ویژه نقایص مادرزادی لوله عصبی، ناهنجاری‌های جمجمه-صورتی، ناهنجاری‌های اندام‌ها و سیستم قلبی عروقی، هیپوسپادیاس و ناهنجاری‌های متعدد را نشان داده‌اند. سیستم های مختلفاندام‌ها، در کودکانی که از مادرانی که در دوران بارداری اسید والپروئیک مصرف کرده‌اند، در مقایسه با دفعات مصرف آن‌ها در هنگام مصرف تعدادی دیگر از داروهای ضد صرع در دوران بارداری. بنابراین، خطر نقایص مادرزادیرشد در کودکان متولد شده از مادران مبتلا به صرع که در طول بارداری تک‌تراپی با اسید والپروئیک دریافت کرده‌اند تقریباً 1.5 بود. 2.3; در مقایسه با تک درمانی با فنی توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال و لاموتریژین به ترتیب 2.3 و 3.7 برابر بیشتر است.

داده‌های یک متاآنالیز که شامل مطالعات ثبتی و کوهورت بود نشان داد که بروز ناهنجاری‌های مادرزادی در کودکان متولد شده از مادران مبتلا به صرع که در دوران بارداری تک‌تراپی با اسید والپروئیک دریافت کرده‌اند، 10.73٪ بود (95٪ CI: 8.16-13. 29). این خطر بیشتر از خطر 2 تا 3 درصد ناهنجاری های مادرزادی عمده در جمعیت عمومی است. این خطر وابسته به دوز است، اما نمی توان دوز آستانه ای تعیین کرد که زیر آن چنین خطری وجود نداشته باشد.

ذهنی و رشد فیزیکی. نشان داده شده است که قرار گرفتن در معرض اسید والپروئیک قبل از تولد ممکن است اثرات نامطلوبی بر رشد ذهنی و جسمی کودکان در معرض تماس داشته باشد. به نظر می رسد این خطر وابسته به دوز باشد، اما تعیین دوز آستانه ای که زیر آن چنین خطری وجود نداشته باشد، امکان پذیر نیست. دوره بارداری دقیق برای خطر ابتلا به این عوارض مشخص نشده است، و خطر در سراسر بارداری ممکن است. مطالعات روی کودکان پیش دبستانی که در داخل رحم در معرض اسید والپروئیک قرار گرفته اند نشان داده است که 30 تا 40 درصد از این کودکان دارای تاخیر در رشد اولیه هستند (از جمله تاخیر در یادگیری راه رفتن و توسعه گفتارو همچنین توانایی های ذهنی پایین، مهارت های زبانی ضعیف (درک گفتار و زبان خود) و مشکلات حافظه.

نمرات ضریب هوش (IQ) اندازه گیری شده در کودکان 6 ساله با سابقه مواجهه قبل از تولد با والپروات به طور متوسط ​​7 تا 10 امتیاز کمتر از کودکانی بود که قبل از تولد در معرض سایر داروهای ضد صرع قرار گرفتند. اگرچه نمی توان نقش سایر عواملی را که می تواند بر رشد فکری کودکان در معرض اسید والپروئیک در رحم تأثیر منفی بگذارد رد کرد، اما واضح است که در چنین کودکانی خطر اختلال هوشی ممکن است مستقل از IQ مادر باشد. داده های مربوط به نتایج بلند مدت محدود است. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد کودکانی که در داخل رحم در معرض اسید والپروئیک قرار می گیرند، به آن مبتلا هستند افزایش خطرایجاد طیفی از اختلالات اوتیسم (تقریباً 3 برابر افزایش خطر)، از جمله اوتیسم دوران کودکی (تقریباً 5 برابر افزایش در خطر). شواهد محدود نشان می دهد که کودکانی که در رحم در معرض اسید والپروئیک قرار می گیرند، احتمال بیشتری برای ابتلا به اختلال کمبود توجه/بیش فعالی دارند.

مونوتراپی با والپروئیک اسید و درمان ترکیبیحاوی والپروئیک اسید با پیامدهای نامطلوب بارداری مرتبط است، اما گزارش شده است که درمان ترکیبی ضد صرع حاوی والپروئیک اسید با پیامدهای نامطلوب بارداری مرتبط است. ریسک بالاپیامد نامطلوب بارداری در مقایسه با تک درمانی با والپروئیک اسید (یعنی خطر ایجاد اختلالات در جنین هنگام استفاده از والپروئیک اسید در تک درمانی کمتر است).

عوامل خطر برای ناهنجاری های جنینی، دوز بیش از 1000 میلی گرم در روز (البته، دوز کمتر این خطر را از بین نمی برد) و ترکیب والپروئیک اسید با سایر داروهای ضد تشنج است.

در رابطه با موارد فوق، داروی Depakine® Chrono نباید در دوران بارداری و در زنان با احتمال باروری استفاده شود مگر اینکه کاملاً ضروری باشد. استفاده از آن فقط در شرایطی امکان پذیر است که سایر داروهای ضد صرع بی اثر باشند یا بیمار آنها را تحمل نکند.

سوال در مورد نیاز به استفاده از داروی Depakine® Chrono یا احتمال امتناع از مصرف آن باید قبل از شروع استفاده از دارو حل شود یا اگر زنی که داروی Depakine® Chrono را مصرف می کند در حال برنامه ریزی بارداری است، بررسی شود.

زنان باید در مورد نیاز به برنامه ریزی بارداری و نظارت بر پیشرفت آن آگاه شوند.

زنان در سنین باروری باید در طول درمان با Depakin® Chrono از روش های موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.

زنان در سنین باروری باید از خطرات و مزایای استفاده از والپروئیک اسید در دوران بارداری مطلع شوند.

اگر زنی در حال برنامه ریزی برای بارداری است یا تشخیص داده شده است که حامله است، نیاز به درمان با اسید والپروئیک بسته به اندیکاسیون باید مجدداً ارزیابی شود (به زیر مراجعه کنید):

• در صورت اندیکاسیون اختلال دوقطبی، قطع درمان با والپروئیک اسید باید در نظر گرفته شود.
• هنگامی که صرع اندیکاسیون دارد، موضوع ادامه درمان با والپروئیک اسید یا قطع آن پس از ارزیابی مجدد نسبت فایده به خطر تصمیم گیری می شود. اگر پس از ارزیابی مجدد تعادل مزایا و خطر، درمان با Depakine® Chrono همچنان باید در دوران بارداری ادامه یابد، توصیه می شود از آن در حداقل دوز موثر روزانه، تقسیم شده به چند دوز استفاده شود. لازم به ذکر است که در دوران بارداری استفاده از اشکال دارویی با رهش طولانی مدت ترجیح داده می شود.

در صورت امکان، حتی قبل از بارداری، باید علاوه بر این، مصرف اسید فولیک (با دوز 5 میلی گرم در روز) را شروع کنید، زیرا اسید فولیک ممکن است خطر نقص لوله عصبی را کاهش دهد. با این حال، داده های موجود در حال حاضر از اثر پیشگیرانه آن در برابر ناهنجاری های مادرزادی ناشی از والپروئیک اسید پشتیبانی نمی کند. تشخیص های ویژه قبل از تولد باید به طور مداوم (از جمله در سه ماهه سوم بارداری) برای شناسایی نقص های احتمالی در تشکیل لوله عصبی یا سایر ناهنجاری های جنین، از جمله سونوگرافی دقیق، انجام شود.

قبل از زایمان. قبل از زایمان، مادر باید تحت آزمایش های انعقادی، به ویژه تعداد پلاکت، غلظت فیبرینوژن و زمان لخته شدن (aPTT) قرار گیرد.

خطر برای نوزادان. موارد جداگانه ای از سندرم هموراژیک در نوزادانی که مادرانشان در دوران بارداری اسید والپروئیک مصرف کرده اند گزارش شده است. این سندرم هموراژیک با ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمی و/یا کاهش سطح سایر عوامل انعقادی همراه است. ایجاد آفیبرینوژنمی که می تواند کشنده باشد نیز گزارش شده است. این سندرم هموراژیکباید از کمبود ویتامین K ناشی از فنوباربیتال و سایر القا کننده های آنزیم های میکروزومی کبدی متمایز شود.

بنابراین در نوزادانی که مادران آنها در دوران بارداری تحت درمان با اسید والپروئیک قرار گرفته اند، باید آزمایشات انعقادی (تعیین تعداد پلاکت در خون محیطی، غلظت فیبرینوژن پلاسما، فاکتورهای انعقادی و کواگولوگرام) انجام شود.

مواردی از هیپوگلیسمی در نوزادانی که مادرانشان اسید والپروئیک در سه ماهه سوم بارداری مصرف کرده اند گزارش شده است.

مواردی از کم کاری تیروئید در نوزادانی که مادرانشان در دوران بارداری اسید والپروئیک مصرف کرده اند گزارش شده است.

در نوزادانی که مادران آنها اسید والپروئیک را در سه ماهه آخر بارداری مصرف کرده اند، ممکن است سندرم ترک (به ویژه ظاهر بیقراری، تحریک پذیری، هیپررفلکسی، لرزش، هیپرکینزی، اختلالات) رخ دهد. تون عضلانی، لرزش، تشنج و مشکل در تغذیه).

باروری

به دلیل احتمال بروز دیسمنوره، آمنوره، تخمدان پلی کیستیک و افزایش غلظت تستوسترون در خون، باروری در زنان کاهش می یابد. در مردان، اسید والپروئیک می تواند تحرک اسپرم را کاهش داده و باروری را مختل کند.

مشخص شده است که این مشکلات باروری پس از قطع درمان قابل برگشت هستند.

دوره شیردهی. دفع اسید والپروئیک در شیر مادر کم است و غلظت آن در شیر 10-1 درصد غلظت سرمی آن است.

اطلاعات بالینی محدودی در مورد استفاده از والپروئیک اسید در دوران شیردهی وجود دارد و بنابراین استفاده از دارو در این دوره توصیه نمی شود.

بر اساس داده های ادبیات و کوچک تجربه بالینی، می توانید شیردهی را در حین تک درمانی با Depakine® Chrono در نظر بگیرید، اما باید مشخصات عوارض جانبی دارو به ویژه اختلالات خونی ناشی از آن را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی

برای نشان دادن فراوانی توسعه واکنش های نامطلوب(HP) طبقه بندی WHO مورد استفاده: بسیار رایج ≥10٪. اغلب ≥1 و

اختلالات مادرزادی، ارثی و ژنتیکی: خطر تراتوژنیک.

از طرف خون و سیستم لنفاوی: اغلب - کم خونی، ترومبوسیتوپنی؛ غیر معمول - پان سیتوپنی، لکوپنی، نوتروپنی. لکوپنی و پان سیتوپنی می تواند با یا بدون افسردگی مغز استخوان رخ دهد. پس از قطع دارو، تصویر خون به حالت عادی باز می گردد. به ندرت - اختلالات خون سازی مغز استخوان، از جمله آپلازی جدا شده / هیپوپلازی گلبول های قرمز، آگرانولوسیتوز، کم خونی ماکروسیتی، ماکروسیتوز. کاهش محتوای فاکتورهای انعقاد خون (حداقل یک)، انحراف از هنجار در پارامترهای انعقاد خون (مانند افزایش PT، APTT، زمان ترومبین، INR). ظهور اکیموز و خونریزی خود به خود نشان دهنده نیاز به قطع دارو و انجام معاینه است.

داده های آزمایشگاهی و ابزاری: به ندرت - کمبود بیوتین/کمبود بیوتینیداز.

از سیستم عصبی: اغلب - لرزش؛ اغلب - اختلالات خارج هرمی، بی حالی*، خواب آلودگی، تشنج*، اختلال حافظه، سردرد، نیستاگموس. سرگیجه (با تزریق داخل وریدی، سرگیجه ممکن است در عرض چند دقیقه رخ دهد و در عرض چند دقیقه خود به خود ناپدید شود). غیر معمول - کما*، انسفالوپاتی*، بی حالی*، پارکینسونیسم برگشت پذیر، آتاکسی، پارستزی، تشدید تشنج. به ندرت - زوال عقل برگشت پذیر همراه با آتروفی برگشت پذیر مغز، اختلالات شناختی. فرکانس ناشناخته - آرام بخش.

از اندام شنوایی و اختلالات لابیرنتی: اغلب - ناشنوایی برگشت پذیر و غیر قابل برگشت.

از طرف اندام بینایی: فرکانس ناشناخته - دوبینی.

از دستگاه تنفسی، قفسه سینهو مدیاستن: به ندرت - افیوژن پلور.

از دستگاه گوارش: اغلب - حالت تهوع. اغلب - استفراغ، تغییرات لثه (عمدتا هیپرپلازی لثه)، استوماتیت، درد اپی گاستر، اسهال، که اغلب در برخی بیماران در ابتدای درمان رخ می دهد، اما معمولاً پس از چند روز ناپدید می شود و نیازی به قطع درمان ندارد (واکنش های مکرر از سیستم گوارشی را می توان با مصرف دارو در حین یا بعد از غذا کاهش داد. به ندرت - پانکراتیت، گاهی اوقات - با نتیجه کشنده (توسعه پانکراتیت در 6 ماه اول درمان امکان پذیر است؛ در صورت درد حاددر شکم، نظارت بر فعالیت آمیلاز سرم ضروری است. فرکانس ناشناخته - گرفتگی عضلات شکم، بی اشتهایی، افزایش اشتها.

از کلیه ها و دستگاه ادراری: غیر معمول - نارسایی کلیه; به ندرت - شب ادراری، نفریت توبولو بینابینی، سندرم فانکونی برگشت پذیر (مجموعه ای از تظاهرات بیوشیمیایی و بالینی آسیب به لوله های کلیوی پروگزیمال با اختلال در جذب مجدد لوله ای فسفات، گلوکز، اسیدهای آمینه و بی کربنات)، که مکانیسم توسعه آن هنوز نامشخص است.

از پوست و بافت های زیر جلدی: اغلب - واکنش های حساسیت مفرط، مانند کهیر، خارش. ریزش موی پاتولوژیک گذرا (برگشت پذیر) و/یا وابسته به دوز (آلوپسی)، از جمله آلوپسی آندروژنتیک در پس زمینه هیپرآندروژنیسم توسعه یافته، سندرم تخمدان پلی کیستیک (به زیر مراجعه کنید از اندام های تناسلی و غدد پستانی و از سیستم غدد درون ریز)، و همچنین آلوپسی در برابر پس زمینه کم کاری تیروئید توسعه یافته (نگاه کنید به زیر از سیستم غدد درون ریز، از ناخن ها و بستر ناخن). غیر معمول - آنژیوادم، راش، اختلالات مو (مانند ساختار عادیمو، تغییر رنگ مو، رشد غیر طبیعی مو (ناپدید شدن موهای موج دار و مجعد یا برعکس - ظهور موهای مجعد در افرادی که در ابتدا موهای صاف دارند). به ندرت - نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز-جانسون، اریتم مولتی فرم، سندرم راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (سندرم DRESS).

از اسکلتی عضلانی و بافت همبند: غیر معمول - کاهش BMD، استئوپنی، پوکی استخوان و شکستگی در بیمارانی که داروهای Depakine® را برای مدت طولانی مصرف می کنند. مکانیسم تأثیر داروهای Depakine® بر متابولیسم بافت استخوانینصب نشده؛ به ندرت - لوپوس اریتماتوز سیستمیک، رابدومیولیز.

از سیستم غدد درون ریز: به ندرت - سندرم ترشح ناکافی ADH، هیپرآندروژنیسم (هیرسوتیسم، ویریلیزاسیون، آکنه، آلوپسی الگوی مردانه و/یا افزایش غلظت آندروژن در خون). به ندرت - کم کاری تیروئید.

متابولیسم و ​​تغذیه: اغلب - هیپوناترمی، افزایش وزن (افزایش وزن باید به دقت کنترل شود، زیرا افزایش وزن عاملی است که در ایجاد سندرم تخمدان پلی کیستیک نقش دارد). به ندرت - هیپرآمونمی (موارد هیپرآمونمی منفرد و متوسط ​​ممکن است بدون تغییر در آزمایشات عملکرد کبد رخ دهد که نیازی به قطع درمان ندارد. هیپرآمونمی نیز گزارش شده است که با ظهور علائم عصبی همراه است (به عنوان مثال، ایجاد انسفالوپاتی، استفراغ ، آتاکسی و دیگران علائم عصبی) که مستلزم قطع والپروئیک اسید و معاینه اضافی، چاقی بود.

تومورهای خوش خیم، بدخیم و نامشخص (از جمله کیست ها و پولیپ ها): به ندرت - سندرم های میلودیسپلاستیک.

از سمت رگ های خونی: اغلب - خونریزی و خونریزی؛ به ندرت - واسکولیت.

اختلالات و تغییرات عمومی در محل تزریق: غیر معمول - هیپوترمی، ادم محیطی خفیف.

از کبد و مجاری صفراوی: اغلب - آسیب کبدی: انحراف از هنجار در شاخص های وضعیت عملکردی کبد، مانند کاهش شاخص پروترومبین، به ویژه در ترکیب با کاهش قابل توجه محتوای فیبرینوژن و انعقاد خون. عوامل، افزایش غلظت بیلی روبین و افزایش فعالیت ترانس آمینازهای کبدی در خون. نارسایی کبد، در موارد استثنایی - کشنده؛ بیماران باید تحت نظر باشند تخلفات احتمالیعملکردهای کبدی

از اندام های تناسلی و غدد پستانی: اغلب - دیسمنوره. به ندرت - آمنوره؛ به ندرت - ناباروری مردانه، سندرم تخمدان پلی کیستیک؛ فرکانس ناشناخته - قاعدگی نامنظم، بزرگ شدن سینه، گالاکتوره.

اختلالات روانی: اغلب - حالت گیجی، توهم، پرخاشگری**، بیقراری**، اختلال توجه**. افسردگی (هنگام ترکیب اسید والپروئیک با سایر داروهای ضد تشنج)؛ به ندرت - اختلالات رفتاری**، بیش فعالی روانی حرکتی**، اختلالات یادگیری**؛ افسردگی (با تک درمانی با اسید والپروئیک).

*بی‌حالی و بی‌حالی گاهی منجر به کما/آنسفالوپاتی گذرا می‌شد و یا جدا می‌شد یا با افزایش تشنج در طول درمان همراه می‌شد و همچنین با قطع دارو یا کاهش دوز آن کاهش می‌یابد. بیشتر این موارد در طول درمان ترکیبی، به ویژه با استفاده همزمان از فنوباربیتال یا توپیرامات، یا پس از افزایش شدید دوز اسید والپروئیک، توصیف شده است.

** عوارض جانبی عمدتاً در بیماران اطفال مشاهده می شود.

تداخلات دارویی

اثر والپروئیک اسید بر سایر داروها

داروهای اعصاب، مهارکننده های MAO، داروهای ضد افسردگی، بنزودیازپین ها. والپروئیک اسید ممکن است اثرات سایر داروهای روانگردان مانند داروهای ضد روان پریشی، مهارکننده های MAO، داروهای ضد افسردگی و بنزودیازپین ها را تقویت کند. بنابراین، هنگام استفاده همزمان با والپروئیک اسید، نظارت دقیق پزشکی و در صورت لزوم تنظیم دوز توصیه می شود.

آماده سازی لیتیوم. اسید والپروئیک بر غلظت لیتیوم سرم تأثیر نمی گذارد.

فنوباربیتال اسید والپروئیک غلظت پلاسمایی فنوباربیتال را افزایش می دهد (با کاهش متابولیسم کبدی آن) و بنابراین ممکن است اثر آرام بخش دومی به ویژه در کودکان ایجاد شود. بنابراین، نظارت دقیق پزشکی بیمار در 15 روز اول درمان ترکیبی با کاهش فوری دوز فنوباربیتال در صورت آرام‌بخشی و در صورت لزوم، تعیین غلظت پلاسمایی فنوباربیتال توصیه می‌شود.

پریمیدون. والپروئیک اسید غلظت پلاسمایی پریمیدون را با افزایش عوارض جانبی (از جمله آرام بخش) افزایش می دهد. در درمان طولانی مدتاین علائم ناپدید می شوند. نظارت بالینی دقیق بیمار، به ویژه در آغاز درمان ترکیبی، با تنظیم دوز پریمیدون در صورت لزوم توصیه می شود.

فنی توئین اسید والپروئیک غلظت کل پلاسمایی فنی توئین را کاهش می دهد. علاوه بر این، اسید والپروئیک غلظت کسر آزاد فنی توئین را با احتمال بروز علائم مصرف بیش از حد افزایش می دهد (اسید والپروئیک فنی توئین را از اتصال به پروتئین های پلاسما جابجا می کند و متابولیسم کبدی آن را کند می کند). بنابراین، نظارت دقیق بالینی بیمار و تعیین غلظت فنی توئین و کسر آزاد آن در خون توصیه می شود.

کاربامازپین با مصرف همزمان والپروئیک اسید و کاربامازپین، افزایش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کاربامازپین با علائم مصرف بیش از حد امکان پذیر است. تظاهرات بالینی سمیت کاربامازپین گزارش شده است زیرا والپروئیک اسید ممکن است اثرات سمی کاربامازپین را تشدید کند. نظارت دقیق بالینی چنین بیمارانی به ویژه هنگام شروع درمان ترکیبی با تنظیم مناسب دوز کاربامازپین در صورت لزوم توصیه می شود.

لاموتریژین. والپروئیک اسید متابولیسم لاموتریژین را در کبد کند می کند و T1/2 لاموتریژین را تقریباً 2 برابر افزایش می دهد. این تداخل ممکن است منجر به افزایش سمیت لاموتریژین، به ویژه ایجاد واکنش های پوستی شدید، از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی شود. بنابراین، نظارت بالینی دقیق و در صورت لزوم تنظیم دوز (کاهش) لاموتریژین توصیه می شود.

زیدوودین. والپروئیک اسید ممکن است غلظت پلاسمایی زیدوودین را افزایش دهد و در نتیجه سمیت زیدوودین به ویژه اثرات خونی را با مهار متابولیسم آن توسط والپروئیک اسید افزایش دهد. مشاهده بالینی مستمر و پایش پارامترهای آزمایشگاهی ضروری است. برای رد کردن بروز کم خونی در طی 2 ماه اول درمان ترکیبی، باید آزمایش خون انجام شود.

فلبامات. والپروئیک اسید ممکن است میانگین کلیرانس فلبامات را تا 16 درصد کاهش دهد.

اولانزاپین اسید والپروئیک ممکن است غلظت پلاسمایی اولانزاپین را کاهش دهد.

روفینامید. اسید والپروئیک ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی روفینامید شود. این افزایش به غلظت اسید والپروئیک در خون بستگی دارد. باید احتیاط کرد، به ویژه در کودکان، زیرا این اثر در این جمعیت بارزتر است.

پروپوفول اسید والپروئیک ممکن است منجر به افزایش غلظت پروپوفول در پلاسما شود. در صورت مصرف همزمان با والپروئیک اسید باید به کاهش دوز پروپوفول توجه کرد.

نیمودیپین (برای تجویز خوراکی و (از طریق برون یابی) محلول برای تجویز تزریقی). تقویت اثر کاهش فشار نیمودیپین به دلیل این واقعیت است که مصرف همزمان نیمودیپین با اسید والپروئیک می تواند غلظت پلاسمایی نیمودیپین را تا 50٪ افزایش دهد (به دلیل مهار متابولیسم نیمودیپین توسط والپروئیک اسید).

تموزولوماید. مصرف همزمان تموزولوماید با اسید والپروئیک منجر به کاهش خفیف اما از نظر آماری معنی دار در کلیرانس تموزولوماید می شود.

اثر سایر داروها بر والپروئیک اسید

داروهای ضد صرع که می توانند آنزیم های میکروزومی کبد را القا کنند (از جمله فنی توئین، پریمیدون، فنوباربیتال، کاربامازپین) غلظت والپروئیک اسید را در پلاسما کاهش می دهند. در صورت درمان ترکیبی، دوزهای والپروئیک اسید باید بسته به پاسخ بالینی و غلظت اسید والپروئیک در خون تنظیم شود.

غلظت سرمی متابولیت های والپروئیک اسید ممکن است در صورت استفاده همزمان با فنی توئین یا فنوباربیتال افزایش یابد. بنابراین، بیمارانی که تحت درمان با این دو دارو هستند باید از نظر علائم و نشانه های هیپرآمونمی به دقت تحت نظر باشند. برخی از متابولیت های اسید والپروئیک می توانند آنزیم های چرخه کاربامید (چرخه اوره) را مهار کنند.

آزترئون ها خطر ابتلا به تشنج به دلیل کاهش غلظت اسید والپروئیک در پلاسمای خون. مشاهدات بالینی، تعیین غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک و تنظیم احتمالی دوز داروی ضد تشنج در طول درمان با این داروی ضد باکتری و پس از قطع آن ضروری است.

فلبامات. هنگامی که فلبامات و والپروئیک اسید ترکیب می شوند، ترخیص کالا از گمرک اسید والپروئیک 22 تا 50٪ کاهش می یابد و بر این اساس، غلظت پلاسما اسید والپروئیک افزایش می یابد. غلظت والپروئیک اسید در پلاسما باید کنترل شود. مشاهده بالینی و نظارت بر پارامترهای آزمایشگاهی ضروری است، تنظیم دوز والپروات در طول درمان و پس از قطع فلبامات ممکن است

کاربامازپین کاهش غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک به دلیل تسریع متابولیسم آن در کبد توسط کاربامازپین امکان پذیر است. مشاهدات بالینی، تعیین غلظت پلاسمایی ضروری است و تنظیم دوز هر دو ضد تشنج امکان پذیر است.

لاموتریژین. افزایش غلظت لاموتریژین در پلاسما امکان پذیر است (به دلیل والپروات که متابولیسم لاموتریژین در کبد را کاهش می دهد). اگر مصرف همزمان این داروها ضروری باشد، نظارت بالینی لازم است.

مفلوکین. مفلوکین متابولیسم اسید والپروئیک را تسریع می کند و خود قادر به ایجاد تشنج است، بنابراین، با استفاده همزمان از آنها، ایجاد تشنج صرع امکان پذیر است.

آماده سازی مخمر سنت جان. با استفاده همزمان از والپروئیک اسید و آماده سازی مخمر سنت جان، ممکن است اثر ضد تشنجی اسید والپروئیک کاهش یابد.

داروهایی که اتصال بالا و قوی به پروتئین های پلاسما دارند (اسید استیل سالیسیلیک). در صورت مصرف همزمان والپروئیک اسید و داروهایی که اتصال زیاد و قوی به پروتئین های پلاسما دارند (اسید استیل سالیسیلیک)، می توان غلظت کسر آزاد والپروئیک اسید را افزایش داد.

داروهای ضد انعقاد غیر مستقیم، از جمله وارفارین و سایر مشتقات کومارین. هنگامی که والپروئیک اسید و داروهای ضد انعقاد غیر مستقیم به طور همزمان استفاده می شوند، نظارت دقیق بر شاخص INR و پروترومبین لازم است.

سایمتیدین، اریترومایسین. غلظت سرمی والپروئیک اسید ممکن است با مصرف همزمان سایمتیدین یا اریترومایسین افزایش یابد (در نتیجه کاهش متابولیسم کبدی).

کارباپنم ها (پانی پنم، مروپنم، ایمی پنم). کاهش غلظت اسید والپروئیک در خون هنگام استفاده همزمان با کارباپنم ها: پس از 2 روز درمان مشترک، کاهش 60-100٪ در غلظت والپروئیک اسید در خون مشاهده شد که گاهی اوقات با بروز تشنج همراه می شد. از مصرف همزمان کارباپنم ها در بیمارانی که دوز والپروئیک اسید دریافت می کنند به دلیل توانایی آنها در کاهش سریع و شدید غلظت والپروئیک اسید در خون باید اجتناب شود. اگر نمی توان از درمان با کارباپنم اجتناب کرد، باید در طول درمان با کارباپنم و پس از قطع آن، نظارت دقیق بر غلظت اسید والپروئیک خون انجام شود.

ریفامپیسین ریفامپیسین ممکن است غلظت والپروئیک اسید در خون را کاهش دهد و در نتیجه اثر درمانی والپروئیک اسید را از دست بدهد. بنابراین ممکن است افزایش دوز والپروئیک اسید در طول مصرف همزمان ریفامپیسین و پس از قطع آن ضروری باشد.

مهارکننده های پروتئاز مهارکننده های پروتئاز، مانند لوپیناویر، ریتوناویر، غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک را در صورت استفاده همزمان کاهش می دهند.

کلستیرامین کلستیرامین ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک در صورت مصرف همزمان شود.

سایر تعاملات

با توپیرامات یا استازولامید. مصرف همزمان والپروئیک اسید و توپیرامات یا استازولامید با انسفالوپاتی و/یا هیپرآمونمی همراه بوده است. بیمارانی که این داروها را همزمان با والپروئیک اسید مصرف می کنند باید از نظر بروز علائم آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک به دقت تحت نظر باشند.

با کوتیاپین مصرف همزمان والپروئیک اسید و کوتیاپین ممکن است خطر ابتلا به نوتروپنی/لکوپنی را افزایش دهد.

با داروهای استروژن پروژسترون. والپروئیک اسید توانایی القای آنزیم های کبدی را ندارد و در نتیجه اثربخشی داروهای استروژن- پروژسترون را در زنان با استفاده از روش های هورمونی پیشگیری از بارداری کاهش نمی دهد.

با اتانول و سایر داروهای بالقوه کبدی. در صورت استفاده همزمان با والپروئیک اسید، اثر کبدی والپروئیک اسید ممکن است افزایش یابد.

با کلونازپام مصرف همزمان کلونازپام با والپروئیک اسید می تواند در موارد جداگانه منجر به افزایش شدت وضعیت غیبت شود.

با داروهای میلوتوکسیک در صورت استفاده همزمان با والپروئیک اسید، خطر سرکوب خون سازی مغز استخوان افزایش می یابد.

دوز

این دارو فقط برای بزرگسالان و کودکان بالای 6 سال با وزن بیش از 17 کیلوگرم در نظر گرفته شده است.

Depakine® Chrono یک فرم انتشار پایدار است ماده فعال. رهش طولانی مدت از افزایش ناگهانی غلظت اسید والپروئیک در خون پس از مصرف دارو جلوگیری می کند و غلظت والپروئیک اسید را در خون در طول روز برای مدت طولانی تری حفظ می کند.

قرص های طولانی رهش Depakine® Chrono 300/500 میلی گرم را می توان برای تسهیل تجویز دوز انتخابی جداگانه تقسیم کرد.

قرص ها بدون خرد کردن یا جویدن مصرف می شوند.

رژیم دوز برای صرع

دوز روزانه به صورت جداگانه توسط پزشک معالج انتخاب می شود.

حداقل دوز موثر برای جلوگیری از ایجاد حملات صرع باید انتخاب شود (به ویژه در دوران بارداری). دوز روزانه باید با توجه به سن و وزن بدن تنظیم شود. افزایش تدریجی (تدریجی) دوز تا رسیدن به حداقل دوز موثر توصیه می شود. هیچ رابطه واضحی بین دوز روزانه، غلظت پلاسما و اثر درمانی ایجاد نشده است. بنابراین، دوز مطلوب باید در درجه اول با پاسخ بالینی تعیین شود. در صورتی که صرع کنترل نشده باشد یا مشکوک به عوارض جانبی باشد، تعیین سطح اسید والپروئیک پلاسما می تواند به عنوان مکملی برای نظارت بالینی عمل کند. محدوده غلظت درمانی خون معمولاً 40-100 میلی گرم در لیتر (300-700 میکرومول در لیتر) است.

برای تک درمانی، دوز اولیه معمولاً 5 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم است که سپس به تدریج هر 4 تا 7 روز با سرعت 5 میلی گرم والپروئیک اسید بر کیلوگرم تا دوز مورد نیاز برای کنترل تشنج افزایش می یابد.

دوزهای متوسط ​​روزانه (با استفاده طولانی مدت):

• برای کودکان 6-14 ساله (وزن بدن 20-30 کیلوگرم) - 30 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم (600-1200 میلی گرم).
• برای نوجوانان (وزن بدن 40-60 کیلوگرم) - 25 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم (1000-1500 میلی گرم).
• برای بزرگسالان و بیماران مسن (وزن بدن 60 کیلوگرم و بالاتر) - به طور متوسط ​​20 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم (1200-2100 میلی گرم).

اگرچه دوز روزانه بسته به سن و وزن بدن بیمار تعیین می شود، اما باید در نظر گرفته شود طیف گسترده ایحساسیت فردی به والپروات

اگر صرع در این دوزها کنترل نشود، می توان آنها را تحت نظارت بر وضعیت بیمار و غلظت اسید والپروئیک در خون افزایش داد.

در برخی موارد کامل است اثر درمانیاسید والپروئیک بلافاصله ظاهر نمی شود، اما در طی 4 تا 6 هفته ایجاد می شود. بنابراین نباید افزایش دهید دوز روزانهبالاتر از میانگین روزانه توصیه شده قبل از این تاریخ.

دوز روزانه را می توان به 1-2 دوز تقسیم کرد، ترجیحا با وعده های غذایی.

یک بار مصرف برای صرع به خوبی کنترل شده امکان پذیر است.

اکثر بیمارانی که در حال حاضر مصرف می کنند فرم دوزدپاکین بدون رهش می تواند فوراً یا طی چند روز به شکل دوز طولانی اثر این دارو تغییر یابد، در حالی که بیماران باید به مصرف دوز روزانه انتخاب شده قبلی ادامه دهند.

برای بیمارانی که قبلاً داروهای ضد صرع مصرف کرده اند، انتقال به مصرف داروی Depakin® Chrono باید به تدریج انجام شود و در عرض تقریباً 2 هفته به دوز مطلوب برسد. در این حالت، دوز داروی ضد صرع که قبلاً مصرف شده بود، به ویژه فنوباربیتال، بلافاصله کاهش می یابد. اگر چنین دارویی قطع شود، قطع آن باید به تدریج انجام شود.

از آنجایی که سایر داروهای ضد صرع می توانند به طور برگشت پذیر آنزیم های میکروزومی کبدی را القا کنند، غلظت والپروئیک اسید در خون باید به مدت 4 تا 6 هفته پس از مصرف آخرین دوز این داروهای ضد صرع و در صورت لزوم (به عنوان اثر القا کننده متابولیسم این داروها کنترل شود. کاهش می یابد)، دوز روزانه والپروئیک اسید را کاهش دهید. در صورت لزوم ترکیب والپروئیک اسید با سایر داروهای ضد صرع باید به تدریج به درمان اضافه شوند.

رژیم دوز برای دوره های شیدایی در اختلالات دوقطبی

بزرگسالان دوز روزانه به صورت جداگانه توسط پزشک معالج انتخاب می شود.

فرمولاسیون با رهش طولانی را می توان یک یا دو بار در روز مصرف کرد. برای دستیابی به حداقل دوز درمانی که اثر بالینی مورد نظر را ایجاد می کند، دوز باید هرچه سریعتر افزایش یابد. میانگین دوز روزانه در محدوده 1000-2000 میلی گرم والپروات سدیم است. بیمارانی که دوز روزانه بالاتر از 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کنند باید تحت نظارت دقیق پزشکی باشند.

ادامه درمان اپیزودهای شیدایی در اختلالات دوقطبی باید با مصرف حداقل دوز موثر انتخاب شده به صورت جداگانه انجام شود.

کودکان و نوجوانان. اثربخشی و ایمنی دارو در درمان دوره های شیدایی در اختلال دوقطبی در بیماران زیر 18 سال مورد ارزیابی قرار نگرفته است.

استفاده از دارو در گروه های خاص بیماران

کودکان و نوجوانان اناث، زنان در سنین باروری و زنان باردار. درمان با Depakine® Chrono باید تحت نظارت یک متخصص با تجربه در درمان صرع و اختلالات دوقطبی شروع شود. درمان را فقط در صورتی باید شروع کرد که سایر درمان ها بی اثر باشند یا تحمل نشوند، و هنگامی که درمان به طور منظم مورد بازبینی قرار می گیرد، تعادل منافع و خطر باید به دقت مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد. ترجیحاً از داروهای Depakine® به صورت تک درمانی و در کمترین دوز مؤثر و در صورت امکان در اشکال دوز طولانی مدت استفاده شود. در دوران بارداری، دوز روزانه باید به حداقل 2 دوز منفرد تقسیم شود.

بیماران مسن. اگرچه تغییراتی در فارماکوکینتیک اسید والپروئیک در بیماران مسن وجود دارد، اما اهمیت بالینی محدودی دارند و دوز والپروئیک اسید در بیماران مسن باید با توجه به کنترل حملات صرع تنظیم شود.

نارسایی کلیه و/یا هیپوپروتئینمی. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا هیپوپروتئینمی، احتمال افزایش غلظت بخش آزاد (فعال درمانی) والپروئیک اسید در سرم خون باید در نظر گرفته شود و در صورت لزوم، دوز والپروئیک اسید را کاهش داد. در تصویر بالینیو نه بر محتوای کل اسید والپروئیک در سرم خون (کسر آزاد و کسر متصل به پروتئین های پلاسما، با هم)، به منظور جلوگیری از اشتباهات احتمالی در انتخاب دوز.

مصرف بیش از حد

علائم: تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد حاد حاد معمولاً به شکل کما همراه با هیپوتونی عضلانی، هیپورفلکسی، میوز، افسردگی تنفسی، اسیدوز متابولیک، کاهش بیش از حد فشار خون و فروپاشی/شوک عروقی رخ می دهد.

موارد شرح داده شده است فشار خون داخل جمجمههمراه با ادم مغزی

وجود سدیم در آماده سازی اسید والپروئیک در صورت مصرف بیش از حد می تواند منجر به ایجاد هیپرناترمی شود.

با مصرف بیش از حد زیاد، مرگ ممکن است، اما معمولاً پیش آگهی برای مصرف بیش از حد مطلوب است.

علائم مصرف بیش از حد ممکن است متفاوت باشد و تشنج در غلظت های بسیار بالای والپروئیک اسید پلاسما گزارش شده است.

درمان: مراقبت های اورژانسی برای مصرف بیش از حد دارو در بیمارستان باید به شرح زیر باشد: شستشوی معده، که در عرض 10-12 ساعت پس از مصرف دارو موثر است. برای کاهش جذب اسید والپروئیک، ممکن است تکنیک موثرکربن فعال، از جمله معرفی آن از طریق لوله بینی معده. نظارت بر وضعیت سیستم قلبی عروقی مورد نیاز است و سیستم تنفسیو حفظ دیورز موثر نظارت بر عملکرد کبد و پانکراس ضروری است. اگر دپرسیون تنفسی رخ دهد، ممکن است نیاز به تهویه مکانیکی باشد. نالوکسان در برخی موارد با موفقیت استفاده شده است. در موارد بسیار شدید مصرف بیش از حد زیاد، همودیالیز و همپرفیوژن موثر بوده است.

موارد احتیاط

قبل از شروع استفاده از Depakine® chrono و به طور دوره ای در طول 6 ماه اول درمان، به ویژه در بیمارانی که در معرض خطر آسیب کبدی هستند، باید آزمایشات عملکرد کبدی انجام شود.

مانند استفاده از اکثر داروهای ضد صرع، هنگام استفاده از اسید والپروئیک، افزایش جزئی در فعالیت آنزیم های کبدی امکان پذیر است، به ویژه در شروع درمان که بدون تظاهرات بالینی رخ می دهد و گذرا است. در این بیماران مطالعه دقیق تری از پارامترهای بیولوژیکی از جمله شاخص پروترومبین ضروری است و ممکن است نیاز به تنظیم دوز دارو و در صورت لزوم معاینات بالینی و آزمایشگاهی مکرر باشد.

قبل از شروع درمان یا قبل از جراحی و همچنین در صورت بروز خودبخودی هماتوم های زیر جلدی یا خونریزی، تعیین زمان و میزان خونریزی توصیه می شود. عناصر شکل گرفتهدر خون محیطی، از جمله پلاکت ها.

آسیب شدید کبدی

عوامل مستعد کننده گزارش های جداگانه ای از آسیب شدید کبدی، گاهی کشنده، گزارش شده است. تجربه بالینی نشان می دهد که گروه خطر شامل بیمارانی است که چندین داروی ضد صرع را به طور همزمان مصرف می کنند. نوزادان و کودکان زیر سه سال با تشنج شدید، به ویژه در شرایط آسیب مغزی، عقب ماندگی ذهنی و/یا بیماری های متابولیک مادرزادی یا دژنراتیو؛ بیمارانی که به طور همزمان سالیسیلات مصرف می کنند (زیرا سالیسیلات ها از طریق همان مسیر متابولیک اسید والپروئیک متابولیزه می شوند).

پس از 3 سالگی، خطر آسیب کبدی به طور قابل توجهی کاهش می یابد و با افزایش سن بیمار به تدریج کاهش می یابد. در بیشتر موارد، چنین آسیب های کبدی در طول 6 ماه اول درمان، اغلب بین هفته های 2 و 12 درمان و معمولاً زمانی که والپروئیک اسید به عنوان بخشی از درمان ترکیبی ضد صرع استفاده می شد، رخ می داد.

علائم مشکوک به آسیب کبدی برای تشخیص زودرس آسیب کبدی، مشاهده بالینی بیماران الزامی است. به طور خاص، باید به علائم زیر توجه کنید، که ممکن است قبل از شروع زردی، به ویژه در بیماران در معرض خطر باشد (به بالا مراجعه کنید):

• علائم غیراختصاصی، به ویژه آنهایی که به طور ناگهانی شروع می شوند، مانند آستنی، بی اشتهایی، بی حالی، خواب آلودگی، که گاهی با استفراغ مکرر و درد شکم همراه است.
• شروع مجدد تشنج در بیماران مبتلا به صرع.

به بیماران یا اعضای خانواده آنها (هنگام استفاده از دارو در کودکان) باید هشدار داده شود که فوراً بروز هر یک از این علائم را به پزشک خود اطلاع دهند. بیماران باید فوراً تحت معاینه بالینی و آزمایشات آزمایشگاهی آزمایشات عملکرد کبد قرار گیرند.

شناسایی. تعریف تست های عملکردیآزمایشات کبدی باید قبل از شروع درمان و سپس به صورت دوره ای در طی 6 ماه اول درمان انجام شود. در میان مطالعات مرسوم، آموزنده ترین مطالعاتی هستند که وضعیت عملکرد پروتئین-سنتتیک کبد، به ویژه تعیین شاخص پروترومبین را منعکس می کنند. تأیید انحراف از هنجار شاخص پروترومبین در جهت کاهش آن، به ویژه در ترکیب با انحراف از هنجار سایر پارامترهای آزمایشگاهی (کاهش قابل توجهی در محتوای فیبرینوژن و فاکتورهای انعقاد خون، افزایش غلظت بیلی روبین و افزایش فعالیت ترانس آمینازهای کبدی، و همچنین بروز سایر علائم نشان دهنده آسیب کبدی (به بالا مراجعه کنید)، نیاز به قطع مصرف داروی Depakine® Chrono دارد. برای احتیاط، اگر بیماران همزمان سالیسیلات مصرف می کردند، مصرف آنها نیز باید قطع شود.

پانکراتیت. موارد نادری از اشکال شدید پانکراتیت در کودکان و بزرگسالان گزارش شده است که بدون توجه به سن و مدت درمان ایجاد شده است. چندین مورد از پانکراتیت هموراژیک با پیشرفت سریع بیماری از اولین علائم تا نتیجه کشنده. کودکان در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند و این خطر با افزایش سن کودک کاهش می یابد. عوامل خطر برای ایجاد پانکراتیت ممکن است شامل تشنج شدید، اختلالات عصبی، یا درمان ضد تشنج باشد. نارسایی کبد همراه با پانکراتیت خطر مرگ را افزایش می دهد.

بیمارانی که درد شدید شکمی، تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی را تجربه می کنند باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند. در صورت تایید تشخیص پانکراتیت، به ویژه با افزایش فعالیت آنزیم های پانکراس در خون، مصرف والپروئیک اسید باید قطع شود و درمان مناسب شروع شود.

کودکان و نوجوانان اناث، زنان در سنین باروری و زنان باردار

هشدار برای بیماران زن اگر حاملگی اتفاق بیفتد، داروهای والپروئیک اسید می تواند آسیب جدی به جنین وارد کند. همیشه نیاز به درخواست است راه های موثرپیشگیری از بارداری در طول درمان اگر زنی قصد بارداری دارد یا باردار می شود، باید فوراً به پزشک خود اطلاع دهد.

Depakine® Chrono نباید در کودکان و نوجوانان دختر، زنان بالقوه باروری و زنان باردار استفاده شود، مگر اینکه درمان های جایگزین بی اثر باشند یا قابل تحمل نباشند. این محدودیت با خطر بالای تراتوژنیسیته و اختلالات رشد ذهنی و جسمی در کودکانی که در داخل رحم در معرض اسید والپروئیک قرار داشتند، مرتبط است. نسبت سود/ریسک باید به دقت مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد. موارد زیر: در طول بررسی منظم درمان، زمانی که یک دختر به بلوغ می رسد و اگر زنی که اسید والپروئیک مصرف می کند در حال برنامه ریزی یا باردار شدن است، به فوریت.

در طول درمان با والپروئیک اسید، زنان در سنین باروری باید از روش های قابل اعتماد پیشگیری از بارداری استفاده کنند و از خطرات مرتبط با مصرف Depakin® Chrono در دوران بارداری مطلع شوند. برای کمک به بیمار در درک این خطرات، پزشک تجویز کننده اسید والپروئیک باید اطلاعات جامعی در مورد خطرات مرتبط با مصرف دپاکین کرونو در دوران بارداری به بیمار ارائه دهد. به ویژه، پزشک تجویز کننده اسید والپروئیک باید اطمینان حاصل کند که بیمار متوجه می شود:

• ماهیت و میزان خطرات استفاده از والپروئیک اسید در دوران بارداری، به ویژه اثرات تراتوژنیک، و همچنین اختلالات رشد ذهنی و جسمی کودک.
• نیاز به استفاده از پیشگیری موثر از بارداری؛
• نیاز به بررسی منظم درمان؛
• در صورت مشکوک بودن به بارداری یا مشکوک بودن به احتمال بارداری، نیاز به مشاوره فوری با پزشک خود. زنی که قصد بارداری دارد، حتماً باید در صورت امکان، قبل از اقدام به بارداری، به درمان جایگزین روی آورد. درمان با والپروئیک اسید تنها پس از ارزیابی مجدد فواید و خطرات درمان توسط پزشک با تجربه در درمان صرع و اختلالات دوقطبی باید ادامه یابد.

افکار و تلاش های خودکشی

افکار و تلاش های خودکشی در بیمارانی که داروهای ضد صرع مصرف می کنند برای برخی نشانه ها گزارش شده است. یک متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده با دارونمای کنترل‌شده داروهای ضدصرع نیز افزایش 0.19 درصدی خطر افکار و تلاش‌های خودکشی را در همه بیمارانی که داروهای ضدصرع مصرف می‌کنند نشان داد (شامل افزایش 0.24 درصدی در این خطر در بیمارانی که داروهای ضدصرع برای صرع مصرف می‌کنند. در مقایسه با فراوانی آنها در بیمارانی که دارونما مصرف می کردند. مکانیسم این اثر ناشناخته است. بنابراین، بیمارانی که Depakine® Chrono مصرف می کنند، باید دائماً از نظر افکار و تلاش های خودکشی تحت نظر باشند و در صورت بروز، درمان مناسب ارائه شود. به بیماران و مراقبان توصیه می شود در صورت تجربه افکار خودکشی یا اقدام به خودکشی، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

کارباپنم ها

مصرف همزمان کارباپنم ها توصیه نمی شود.

بیماران مبتلا به بیماری های ثابت شده یا مشکوک به میتوکندری. اسید والپروئیک می‌تواند تظاهرات بیماری‌های میتوکندریایی بیمار را که در اثر جهش در DNA میتوکندری و همچنین در ژن هسته‌ای که آنزیم میتوکندری POLG را کد می‌کند، آغاز یا تشدید کند. به طور خاص، در بیماران مبتلا به سندرم های نورومتابولیک مادرزادی ناشی از جهش در ژن کد کننده POLG. به عنوان مثال، در بیماران مبتلا به سندرم آلپرز-هاتنلوچر، اسید والپروئیک با بروز نارسایی حاد کبدی و مرگ‌های مرتبط با کبد مرتبط بود. بیماری‌های ناشی از نقص POLG ممکن است در بیماران با سابقه خانوادگی چنین بیماری‌ها یا علائمی که وجود آنها را نشان می‌دهند مشکوک شود، از جمله آنسفالوپاتی غیر قابل توضیح، صرع مقاوم به درمان (کانونی، میوکلونیک)، وضعیت صرع، عقب ماندگی ذهنی و جسمی، رگرسیون روانی حرکتی، نوروپاتی حسی حرکتی آکسونی. میوپاتی، آتاکسی مخچه، افتالمپلژی یا میگرن پیچیده با هاله بینایی (اکسیپیتال). مطابق با مدرن عمل بالینیبرای تشخیص چنین بیماری هایی باید آزمایش جهش در ژن POLG انجام شود.

افزایش متناقض در فراوانی و شدت تشنج (از جمله ایجاد وضعیت صرع) یا ظهور انواع جدید تشنج

مانند سایر داروهای ضد صرع، هنگام مصرف اسید والپروئیک، برخی از بیماران به جای بهبود، افزایش برگشت پذیر در دفعات و شدت تشنج (از جمله ایجاد وضعیت صرع) یا ظهور انواع جدیدی از تشنج را تجربه کردند. اگر تشنج شدیدتر شد، بیماران باید فوراً با پزشک خود مشورت کنند.

کودکان (اطلاعات مربوط به اشکال دارویی Depakine® است که می تواند توسط کودکان زیر 3 سال مصرف شود)

در کودکان زیر 3 سال در صورت لزوم استفاده از دارو، مونوتراپی به شکل دوز توصیه شده برای کودکان توصیه می شود. با این حال، قبل از شروع درمان، باید نسبت فواید بالقوه استفاده از والپروئیک اسید و خطر آسیب کبدی و ایجاد پانکراتیت را هنگام استفاده از آن بسنجید. در کودکان زیر 3 سال، به دلیل خطر مسمومیت کبدی، از مصرف همزمان والپروئیک اسید و سالیسیلات ها باید خودداری شود.

نارسایی کلیه

ممکن است کاهش دوز والپروئیک اسید به دلیل افزایش غلظت کسر آزاد آن در سرم خون ضروری باشد. اگر نظارت بر غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک غیرممکن باشد، دوز دارو باید بر اساس مشاهدات بالینی بیمار تنظیم شود.

کمبود آنزیمی چرخه کاربامید (چرخه اوره)

در صورت مشکوک بودن به کمبود آنزیمی چرخه کاربامید، استفاده از والپروئیک اسید منع مصرف دارد. موارد متعددی از هیپرآمونمی همراه با بی حسی یا کما در چنین بیمارانی شرح داده شده است. در این موارد، قبل از شروع درمان با اسید والپروئیک، مطالعات متابولیک باید انجام شود. در کودکان با علائم گوارشی غیر قابل توضیح (بی اشتهایی، استفراغ، موارد سیتولیز)، سابقه بی حالی یا کما، عقب ماندگی ذهنی، یا سابقه خانوادگی مرگ نوزاد یا کودک، مطالعات متابولیک، به ویژه تعیین آمونیمی، باید انجام شود. قبل از درمان با اسید والپروئیک وجود آمونیاک و ترکیبات آن در خون) با معده خالی و بعد از غذا.

بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک

اگرچه نشان داده شده است که در طول درمان با Depakin® Chrono، اختلال در عملکرد سیستم ایمنی بسیار نادر است، فواید بالقوه استفاده از آن باید با خطرات احتمالی استفاده از دارو در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک مقایسه شود.

افزایش وزن

در ابتدای درمان باید در مورد خطر افزایش وزن به بیماران هشدار داده شود و اقداماتی که عمدتاً تجویز رژیم غذایی است برای به حداقل رساندن این پدیده ضروری است.

بیماران مبتلا به دیابت

با توجه به احتمال اثرات نامطلوب اسید والپروئیک بر لوزالمعده، هنگام استفاده از دارو در بیماران دیابتی، غلظت گلوکز خون باید به دقت کنترل شود. هنگام آزمایش ادرار برای وجود اجسام کتون در بیماران دیابتی، ممکن است نتایج مثبت کاذب به دست آید، زیرا اسید والپروئیک از طریق کلیه ها دفع می شود که بخشی از آن به شکل اجسام کتون است.

بیماران مبتلا به ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)

مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که والپروئیک اسید تکثیر HIV را تحت شرایط آزمایشی خاص تحریک می کند. اهمیت بالینی این واقعیت، در صورت وجود، ناشناخته است. علاوه بر این، اهمیت این داده‌های آزمایشگاهی برای بیمارانی که حداکثر درمان ضدرتروویروسی سرکوب‌کننده دریافت می‌کنند ثابت نشده است. با این حال، این داده ها باید هنگام تفسیر نتایج پایش مداوم بار ویروسی در بیماران آلوده به HIV که والپروئیک اسید مصرف می کنند در نظر گرفته شود.

بیماران مبتلا به کمبود CBT نوع II موجود

هنگام مصرف والپروئیک اسید باید به بیمارانی که کمبود CPT نوع II دارند در مورد افزایش خطر رابدومیولیز هشدار داده شود.

در طول درمان با والپروئیک اسید، مصرف اتانول توصیه نمی شود.

سایر دستورالعمل های خاص

ماتریکس بی اثر دارو Depakine® chrono (داروی رهش طولانی مدت)، به دلیل ماهیت مواد کمکی آن، در دستگاه گوارش جذب نمی شود. پس از آزاد شدن مواد فعال، ماتریکس بی اثر در مدفوع دفع می شود.

در 1 جدول داروی Depakin® chrono 300 mg حاوی 1.2 میلی مول (27.6 میلی گرم) سدیم است. داروی Depakine® chrono 500 میلی گرم - 2 میلی مول (46.1 میلی گرم) سدیم. این امر باید در بیمارانی که رژیم غذایی شدید کم سدیم دارند در نظر گرفته شود.

تاثیر بر توانایی رانندگی وسایل نقلیهیا در سایر فعالیت های بالقوه خطرناک شرکت کنید. به بیماران باید در مورد خطر ابتلا به خواب آلودگی هشدار داده شود، به ویژه در مورد درمان ترکیبی ضد تشنج یا هنگام ترکیب داروی Depakine® Chrono با بنزودیازپین ها.

من حدود 10 سال است که مصرف می کنم. من 30 سالمه. اولش موهام میریخت. من با ناخن هایم مشکل دارم. زایمان کرد. در دوران بارداری مشروب خوردم. من از زندگیم شکایت نمی کنم. بدون او حملاتی صورت می گرفت. به محض شروع مصرف آنها ناپدید شدند.

پسرم 17 ساله است، ما تقریباً دو سال پیش دکترها رفتیم در نهایت در سال گذشته به سراغ چرواشچنکو، در پیاتیگورسک رفتیم عوارض جانبی: بی حالی، خواب آلودگی و کاهش وزن.

افرادی هستند که تمایلی به مصرف دارو ندارند. من خودم قبول نکردم... اما من زندگی را خیلی دوست دارم، آدرنالین بده، سرعت بالا، چتر نجات، تیراندازی. این را به شما می گویم، در مورد کسانی که از مصرف دارو می ترسند. بهتر است روزی 50 قرص بخورید و جگر بکارید و هر چیزی بکارید تا زمانی که این حملات اتفاق نیفتد. زندگی کردن غیر ممکن است زندگی کاملبا این تشخیص بنابراین، آنچه را که دکتر به شما توصیه کرده است، بنوشید (یک دکتر صالح بسیار مهم است، من به سن پترزبورگ به یک کلینیک خاص رفتم که اکنون به یاد ندارم). من در حال حاضر قرص ها را با لذت مصرف می کنم، فقط اگر حملات دیگری نداشته باشم همه چیز را می خورم. و به خواست حق تعالی دیگر نیستند. بنوشید و تحت هیچ شرایطی بلافاصله آن را ترک نکنید. می توانید دوز را کاهش دهید، اما نمی توانید این قرص ها را فقط مصرف کنید و دور بریزید. این نیز منجر به تشنج می شود. برای کسانی که از خوردن قرص می ترسند: الان پنج سال است که آنها را مصرف می کنم. من کاری را که می خواهم انجام می دهم. بدون تشنج استرس اتفاق می افتد، اما مانند افراد عادی می گذرد. افراد سالم. من عالی به نظر میرسم موفق باشید و از مصرف داروهای خود نترسید. مراقب باشید آنها را ننوشید.

در 19 سالگی اولین حمله ام را داشتم. آنها Depokin Chrono 500 را تجویز کردند. اکنون من 25 ساله هستم. از زمان مصرف آن تاکنون حتی یک حمله هم نداشته ام. دکتر تضمین کرد که در عرض سه سال نمی‌توانم اصلاً دارو مصرف نکنم، اما از آنجایی که سبک زندگی‌ای را دنبال می‌کنم که برای من مناسب نیست. من چیزی از خودم انکار نمی کنم، به اصطلاح... باشگاه ها، می توانم روزها بدون خواب بمانم. بله، هیچ حمله ای وجود ندارد، اما من نمی توانم از نوشیدن آنها دست بکشم. من دوز را کاهش دادم ... اما آن را ترک نکردم زیرا سبک زندگی من با این تشخیص مطلوب ترین نیست.

شوهرم در سن 65 سالگی به صرع مبتلا شد. دپاکین تجویز شد. حملات کاهش یافت، اما به طور کامل از بین نرفت. و با استفاده مداوم از دپاکین به مدت 2 سال، ترکیب خون تغییر کرد (کاهش پلاکت ها و ویژگی های آنها) و هموپتیزی ایجاد شد. او اکنون در بخش ریه در بیمارستان بستری است.

دخترم 12 ساله بود، صرع پیشانی داشت، 1 قرص 2 بار مصرف می‌کردیم. گاستریت فرسایشی-زخم در قسمت تحتانی معده ایجاد شده است عفونت روتاویروسباز می شود خونریزی معدهو لوزالمعده ملتهب می شود. کبد هنوز هم طبیعی است.

در پایان ماه اول، درد شدید شروع شد، حتی نمی توانستم بخوابم، به سختی به خواب می رفتم و عرق می کردم.
دکترها برایم تجویز کردند که هفت روز دو عدد قرص و بعد طولانی مدت سه قرص بخورم. 16 ساله 54 کیلوگرم 500 میلی گرم

دختر 9.5 ساله من در سه سال گذشته 300 میلی گرم والپروات را صبح و عصر مصرف کرده است. من هم قبلا مصرف کردم اما در دوزهای کم ولی باز هم حملات داشتم و دکتر دوز را افزایش داد. او بسیار کوتاه قد و کم وزن است. حافظه ام ضعیف شده است، اگرچه قبل از حملات من دختر بسیار باهوشی بودم. درد مداوم در پاها، کابوس و حالت تهوع ناشی از غذا خوردن

ما برای یک کودک 13 ساله 500 میلی گرم در شب و آماده سازی روی تجویز کردیم، نتیجه مثبت بود، حافظه، رفتار، تفکر، روابط ما بهبود یافت، خواب نرم شد، 7 کیلوگرم کاهش یافت، پس از معاینه شروع به خوردن کرد. پویایی مثبت در هفته اول وجود داشت درد در قفسه سینه، و تمام عوارض جانبی برای آن از بین رفت.

سلام. من 7 ماه است که روزی 2 بار دپاکین کرونو 300 مصرف می کنم. قاعدگی من قطع شده است، گاهی اوقات احساس سرگیجه می کنم و در زنان و زایمان همه چیز خوب است.

من 24 ساله هستم، 6 سال است که مصرف می کنم، در سن 16 سالگی یک حمله با از دست دادن هوشیاری داشتم، سپس برای مدت طولانی در دست و پاهایم میوکلونوس داشتم. Dorziovka 1000 بود، سپس 800، اکنون من 600 در شب می نوشم، سعی می کنم EEG را یکسان کنم.
بعد از سال اول مصرف موهام خیلی شروع به ریزش کرد که البته ناراحت کننده بود ولی کچل نشدم با تمام وجودم ازش مراقبت کردم و بعد از 6-7 ماه همه چیز بهتر شد و شروع به رشد کرد سیکل قاعدگی از اول به هم خورد و بهبود نیافت، به دلیل ظاهر شدن کیست، هورمون تجویز شد، خلاصه داروی دیگری. دستانم نمی لرزد اما حافظه ام خیلی بد است.
برای من خیلی راحت تر است که بفهمم کمی کند هستم (زیرا افراد سالمی هستند که سرعتشان بسیار کندتر است) تا اینکه صبح از خواب بیدار شوم و منتظر این انقباضات در تمام قسمت های بدن باشم.

بعد از ظهر بخیر، لطفاً به من بگویید، من اکنون یک هفته است که Depakine Chrono 300 مصرف می کنم، تقریباً از همان روزهای اول که دستانم کمی می لرزند، هوشیاری ام بدتر شده است. و در دو روز گذشته احساس می کردم برای مدت طولانی در حالت محرومیت از خواب بودم. این خوبه؟ آنها پس از ثبت یک حمله به من اختصاص داده شدند. زمانی بود که زیاد قهوه خوردم و کم خوابیدم. من ساعت 24-1 شب می خوابیدم و روزهای هفته ساعت 5:30 بیدار می شدم. به من بگویید، آیا زمانی که آن را شروع می کنید، این حالت طبیعی است؟

من 22 ساله هستم. من الان 9 سال است که شبانه روزی یکبار دپاکین 300 مصرف می کنم. دستام خیلی میلرزه حافظه بدتر می شود. خلق و خوی اغلب 100 درجه تغییر می کند. من با ناخن هایم مشکل دارم. بقیه چیزها خوب است.

و دخترم در سن 13 سالگی Suxilep 20 تجویز شد. تشخیص آن صرع غیبت در دوران کودکی بود. او دچار انجماد، وقفه حافظه 2-3 ثانیه یا حتی بیشتر بود. یک سال بعد، حمله صرع شروع شد. او در حال مصرف دپاکین کرونو است. یک سال است که هیچ حمله ای صورت نگرفته است. EEG او عالی است! در کل 2 تا از این حملات بود.. شاید قطع تدریجی دپاکین باعث عادی شدن قاعدگی بشه؟

ظهر بخیر پسرم 22 سالشه، 11 ماه پیش تصادف کرد با ضربه به سر، در کما بود، علیرغم اینکه تشنج و صرع نداشت، دکتر دپاکین کرونو 500، 250 میلی گرم صبحگاهی تجویز کرد و 500 میلی لیتر گرم غروب نگران همه عوارض ..... بسته بندی نداره...خب یه ذره تحریک داره ولی قابل توجه نیست من نگران ناباروری هستم و به طور کلی : عوارضی که درج شده بعد از مصرف برطرف می شود یا خیر ؟؟؟ پیشاپیش متشکرم

بگو من روزی 3 بار دپاکین میخوردم. الان انکارات کرونو دارم. چگونه باید آن را بگیرم؟

به طور کلی، ما 3 سال است که مشروب می خوریم، و به همراه دپاکین 500، با استفاده از آن، حافظه خود را نیز با سرعت تمام ضعیف می کنیم، هیچ تصوری از واقعیت وجود ندارد، نه، و فقط این است که کودک جایی، اما نه با ما، بیشتر اوقات به درون خود می رود، در حال حرکت می خوابد... .. چگونه زندگی کنیم و چگونه بیشتر مطالعه کنیم ما 15 ساله هستیم، او هیچ آرزویی ندارد.
و همه می گویند که مثل سن انتقالی است. همه اینجوری حرکت میکنن...

برای بهبود حافظه چه باید کرد؟ ما بیش از 10 سال است که می پذیریم. 1500 در روز

من 28 ساله هستم، چندین حمله با از دست دادن هوشیاری داشتم (من نمی دانم به درستی به آنها چه می گویند). پزشک 2.5 قرص در روز تجویز کرده است و اگر تشنج ها در عرض 3 سال عود نکردند، می توان تشخیص را برطرف کرد. من تقریباً 3 ماه است که قرص ها را مصرف می کنم ، ابتدا سردرد و حالت تهوع داشتم ، آنها برطرف شدند ، اکنون موهایم خیلی شروع به ریزش کرده است ، اما با توجه به دستورالعمل ها اینطور است اثر موقت. من افزایش وزن را عوارض جانبی دیدم - سعی می کنم کمتر بخورم و ورزش کنم، به بهترین ها اعتقاد دارم!!

شروع مصرف آن در سپتامبر 2014 به دلیل از دست دادن هوشیاری (نوجوانی). گفتند حدود یک سال مصرف کنم. اگر کمکی نکرد، یک سال دیگر. و الان 4 ماهه دارم مصرف میکنم در طول مدت مصرف، من قبلاً 10 کیلوگرم اضافه کرده ام، اگرچه فقط 17 (!) سال دارم. به گفته پدر و مادرم احساس بی حالی دارم و روحیه ام به شدت تغییر می کند... روزی 3.5 قرص می خورم.

شماره ثبت: P N013004/01.
نام تجاری دارو: Depakine® chrono.
بین المللی نام عمومی: والپروئیک اسید
فرم دوز:قرص های با رهش طولانی مدت.

ترکیب:
1 قرص Depakine® Chrono با دوز 300 میلی گرم حاوی:
مواد فعال:والپروات سدیم - 199.8 میلی گرم، اسید والپروئیک - 87.0 میلی گرم؛
مواد کمکی:متیل هیدروکسی پروپیل سلولز 4000 mPa.s (هیپروملوز) - 105.6 میلی گرم، اتیل سلولز (20 mPa.s) - 7.2 میلی گرم، ساخارینات سدیم - 6.0 میلی گرم، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی هیدراته - 32.4 میلی گرم، متیل پروسلولز پرو 4 30 درصد پراکندگی پلی آکریلات - 16.0 میلی گرم، ماکروگل 6000 - 4.8 میلی گرم، تالک - 4.8 میلی گرم، دی اکسید تیتانیوم - 0.8 میلی گرم.
1 قرص Depakine® Chrono با دوز 500 میلی گرم حاوی:
مواد فعال:والپروات سدیم - 333 میلی گرم، اسید والپروئیک - 145.0 میلی گرم؛
مواد کمکی:دی اکسید سیلیکون کلوئیدی بی آب - 4.0 میلی گرم، متیل هیدروکسی پروپیل سلولز 4000 mPa.s (هیپروملوز) - 176.0 میلی گرم، اتیل سلولز (20 mPa.s) - 12.0 میلی گرم، سدیم ساکارینات - 10.0 میلی گرم هیدروکسی پروپیل دی اکسیدال، دی اکسیدال 0. سلولز 6 mPa.s (هیپروملوز) - 7.2 میلی گرم، 30٪ پراکندگی پلی آکریلات - 24.0 میلی گرم، ماکروگل 6000 - 7.2 میلی گرم، تالک - 7.2 میلی گرم، دی اکسید تیتانیوم - 1.2 میلی گرم.

توضیحات:قرص های مستطیلی، روکش شده با فیلم، تقریباً سفید، در هر دو طرف، بدون بو یا با بوی خفیف.

گروه فارماکوتراپی:داروی ضد صرع

کد ATX: N03AG01.

خواص دارویی

فارماکودینامیک
یک داروی ضد صرع که دارای اثر شل کننده عضلات مرکزی و آرام بخش است.
فعالیت ضد صرع را در انواع مختلف صرع نشان می دهد. به نظر می رسد مکانیسم اصلی اثر مربوط به اثر والپروئیک اسید بر سیستم GABAergic باشد: افزایش محتوای گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) در مرکز سیستم عصبی(CNS) و فعال سازی انتقال GABAergic.

فارماکوکینتیک
جذب
فراهمی زیستی والپروات سدیم و والپروئیک اسید در صورت مصرف خوراکی نزدیک به 100 درصد است. هنگام مصرف قرص Depakine® Chrono 500 mg با دوز 1000 میلی گرم در روز، حداقل غلظت پلاسمایی (Cmin) mcg/ml 9.8±44.7 و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) 81.6±15.8 میکروگرم در میلی لیتر است. زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) 23/2±58/6 ساعت است. غلظت تعادل در عرض 3-4 روز پس از مصرف منظم دارو به دست می آید.
میانگین محدوده درمانی برای غلظت سرمی اسید والپروئیک 50-100 میلی گرم در لیتر است. در صورت نیاز موجه به دستیابی به غلظت های بالاتر در پلاسمای خون، نسبت سود مورد انتظار و خطر عوارض جانبی، به ویژه عوارض وابسته به دوز، باید به دقت سنجیده شود، زیرا در غلظت های بالاتر از 100 میلی گرم در لیتر افزایش می یابد. عوارض جانبی تا ایجاد مسمومیت مورد انتظار است. در غلظت های پلاسمایی بالای 150 میلی گرم در لیتر، کاهش دوز دارو لازم است.
توزیع
حجم توزیع بستگی به سن دارد و معمولاً 0.13-0.23 لیتر بر کیلوگرم وزن بدن یا در افراد جوان 0.13-0.19 لیتر بر کیلوگرم وزن بدن است.
ارتباط با پروتئین های پلاسمای خون (عمدتا با آلبومین) بالا (90-95٪)، وابسته به دوز و اشباع است. در بیماران مسن، بیماران مبتلا به نارسایی کلیه و کبد، ارتباط با پروتئین های پلاسمای خون کاهش می یابد. در نارسایی شدید کلیوی، غلظت بخش آزاد (فعال درمانی) والپروئیک اسید می تواند به 8.5-20٪ افزایش یابد.
با هیپوپروتئینمی، غلظت کل اسید والپروئیک (آزاد + کسر متصل به پروتئین های پلاسما) ممکن است تغییر نکند، اما ممکن است به دلیل افزایش متابولیسم بخش آزاد (به پروتئین های پلاسما) اسید والپروئیک کاهش یابد.
اسید والپروئیک به مایع مغزی نخاعی و مغز نفوذ می کند. غلظت اسید والپروئیک در مایع مغزی نخاعی 10 درصد غلظت مربوطه در سرم خون است.
اسید والپروئیک وارد شیر مادران شیرده می شود. در حالت دستیابی به غلظت تعادلی اسید والپروئیک در سرم خون، غلظت آن در شیر مادر از 1% تا 10% غلظت آن در سرم خون متغیر است.
متابولیسم
متابولیسم در کبد از طریق گلوکورونیداسیون و همچنین اکسیداسیون بتا، امگا و امگا 1 رخ می دهد. بیش از 20 متابولیت شناسایی شده است.
والپروئیک اسید بر روی آنزیم های موجود در سیستم متابولیک سیتوکروم a P450 اثر القایی ندارد: بر خلاف سایر داروهای ضد صرع، والپروئیک اسید بر میزان متابولیسم خود و میزان متابولیسم سایر مواد مانند استروژن ها تأثیر نمی گذارد. پروژسترون ها و داروهای ضد انعقاد غیر مستقیم
حذف
اسید والپروئیک عمدتاً پس از کونژوگه با اسید گلوکورونیک و بتا اکسیداسیون توسط کلیه ها دفع می شود. کمتر از 5 درصد والپروئیک اسید بدون تغییر توسط کلیه ها دفع می شود.
کلیرانس پلاسمایی والپروئیک اسید در بیماران مبتلا به صرع 12.7 میلی لیتر در دقیقه است.
نیمه عمر 15-17 ساعت است. هنگامی که با داروهای ضد صرع که آنزیم های میکروزومی کبدی را القا می کنند، کلیرانس پلاسمایی اسید والپروئیک افزایش می یابد و نیمه عمر کاهش می یابد، درجه تغییر آنها بستگی به درجه القای آنزیم های میکروزومی کبدی توسط سایر داروهای ضد صرع دارد.
مقادیر نیمه عمر در کودکان بالای 2 ماه نزدیک به بزرگسالان است.
در بیماران مبتلا به بیماری کبد، نیمه عمر والپروئیک اسید افزایش می یابد.
در صورت مصرف بیش از حد، افزایش نیمه عمر تا 30 ساعت مشاهده شد.
فقط بخش آزاد والپروئیک اسید در خون (10%) تحت همودیالیز قرار می گیرد.
ویژگی های فارماکوکینتیک در دوران بارداری
با افزایش حجم توزیع والپروئیک اسید در سه ماهه سوم بارداری، کلیرانس کلیوی و کبدی آن افزایش می یابد. در این حالت با وجود مصرف دارو در دوز ثابت، کاهش غلظت سرمی اسید والپروئیک امکان پذیر است. علاوه بر این، در طول بارداری، ارتباط اسید والپروئیک با پروتئین های پلاسمای خون ممکن است تغییر کند، که می تواند منجر به افزایش محتوای بخش آزاد (از نظر درمانی فعال) اسید والپروئیک در سرم خون شود.
در مقایسه با فرم پوشش داده شده روده، فرم با رهش طولانی در دوزهای معادل با موارد زیر مشخص می شود:
- عدم تأخیر در جذب پس از تجویز؛
- جذب طولانی مدت؛
- فراهمی زیستی یکسان؛
- مقدار Cmax کمتر (کاهش Cmax تقریباً 25٪) اما با فاز فلات پایدارتر از 4 تا 14 ساعت پس از تجویز.
- ارتباط خطی تر بین دوز و غلظت دارو در پلاسما.

موارد مصرف

در بزرگسالان


- برای درمان و پیشگیری از اختلالات عاطفی دوقطبی.
در کودکان
- برای درمان تشنج های متمرکز صرع: بالینی، تونیک، تونیک- بالینی، تشنج های غیبت، میوکلونیک، آتونیک. سندرم Lennox-Gastaut (در تک درمانی یا همراه با سایر داروهای ضد صرع).
- برای درمان تشنج های صرع جزئی: تشنج های جزئی با یا بدون ژنرالیزه ثانویه (به صورت تک درمانی یا همراه با سایر داروهای ضد صرع).

موارد منع مصرف

حساسیت به والپروات، سدیم، اسید والپروئیک، نیمه سدیم والپروات، والپروماید یا هر یک از اجزای دارو؛
- هپاتیت حاد
- هپاتیت مزمن
- بیماری های جدیبیماری کبد (به ویژه هپاتیت ناشی از دارو) در تاریخچه بیمار و بستگان خونی نزدیک او.
- آسیب شدید کبدی با عاقبت کشنده هنگام استفاده از اسید والپروئیک در بستگان خونی نزدیک بیمار.
- تخلفات شدیدعملکرد کبد یا پانکراس
- پورفیری کبدی
- ترکیب با مفلوکین.
- ترکیب با مخمر سنت جان.
- کودکان زیر 6 سال (خطر ورود قرص ها دستگاه تنفسیهنگام بلع).

با احتیاط

با سابقه بیماری های کبد و پانکراس.
- در دوران بارداری
- برای آنزیموپاتی های مادرزادی.
- هنگامی که خون سازی مغز استخوان سرکوب می شود (لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی).
- در صورت نارسایی کلیه (تعدیل دوز لازم است).
- برای هیپوپروتئینمی (به بخش "فارماکوکینتیک"، "دوز و نحوه تجویز" مراجعه کنید).
- در بیماران دریافت کننده چندگانه داروهای ضد تشنجبه دلیل افزایش خطر آسیب کبدی.
- هنگام مصرف داروهایی که باعث تشنج می شوند یا آستانه تشنج را کاهش می دهند، مانند داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین، مشتقات فنوتیازین، مشتقات بوتیروفنون، کلروکین، بوپروپیون، ترامادول (خطر تحریک تشنج).
- هنگام مصرف همزمان داروهای ضد روان پریشی، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI)، داروهای ضد افسردگی، بنزودیازپین ها (احتمال تشدید اثرات آنها).
- When taking phenobarbital, primidone, phenytoin, lamotrigine, zidovudine, felbamate, acetylsalicylic acid, indirect anticoagulants, cimetidine, erythromycin, carbapenems, rifampicin, nimodipine simultaneously (due to pharmacokinetic interactions at the level of metabolism or plasma protein binding, plasma concentrations or these داروها و/یا اسید والپروئیک، برای جزئیات بیشتر به بخش «تعامل با سایر داروها» مراجعه کنید).
- با مصرف همزمان کاربامازپین (خطر تشدید اثرات سمی کاربامازپین و کاهش غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک).
- با مصرف همزمان توپیرامات (خطر ایجاد آنسفالوپاتی).

دوران بارداری و شیردهی

بارداری
خطر ابتلا به تشنج های صرع در دوران بارداری
در دوران بارداری، ایجاد تشنج های صرع تونیک-بالینی ژنرالیزه، وضعیت صرع همراه با ایجاد هیپوکسی ممکن است به دلیل احتمال مرگ، خطر خاصی برای مادر و جنین ایجاد کند.
خطر مرتبط با استفاده از Depakine® Chrono در دوران بارداری.
مطالعات تجربی سمیت باروری در موش، موش صحرایی و خرگوش نشان داده است که والپروئیک اسید تراتوژن است.
داده‌های بالینی موجود تأیید می‌کند که کودکان متولد شده از مادران مبتلا به صرع که تحت درمان با اسید والپروئیک قرار گرفته‌اند، افزایش بروز اختلالات دارند. رشد داخل رحمی درجات مختلفشدت (ناهنجاری‌های لوله عصبی، ناهنجاری‌های جمجمه‌صورتی، ناهنجاری‌های اندام‌ها، سیستم قلبی عروقی، و همچنین ناهنجاری‌های متعدد رشد داخل رحمی که بر سیستم‌های مختلف ارگان‌ها تأثیر می‌گذارد) در مقایسه با فراوانی وقوع آن‌ها زمانی که زنان باردار داروهای ضدصرع دیگر مصرف می‌کنند. داده های موجود حاکی از ارتباط بین قرار گرفتن در معرض قبل از تولد با والپروئیک اسید و خطر تأخیر در رشد (به ویژه رشد زبان) در کودکان متولد شده از مادران مبتلا به صرع است که اسید والپروئیک مصرف کرده اند. تأخیر رشد اغلب با نقص رشد و بدشکلی ترکیب می شود. با این حال، در موارد تاخیر رشد در چنین کودکانی، به دلیل احتمال تأثیر همزمان عوامل دیگری مانند: سطح پایینهوش مادر یا هر دو والدین؛ ژنتیکی، عوامل اجتماعی، عوامل محیط خارجی; اثربخشی ناکافی درمان با هدف جلوگیری از تشنج های صرع در مادر در دوران بارداری.
ایجاد اختلالات مختلف سفر نیز در کودکانی که در داخل رحم در معرض اسید والپروئیک قرار دارند گزارش شده است.
هم درمان تک درمانی والپروئیک اسید و هم درمان ترکیبی حاوی والپروئیک اسید با پیامدهای نامطلوب بارداری مرتبط هستند، اما گزارش شده است که درمان ترکیبی ضد صرع حاوی والپروئیک اسید در مقایسه با یونوتراپی اسید والپروئیک با خطر بیشتری برای پیامدهای نامطلوب بارداری مرتبط است.
در رابطه با موارد فوق، Depakine® Chrono نباید در دوران بارداری و در زنان در سنین باروری استفاده شود مگر اینکه کاملاً ضروری باشد. استفاده از آن برای مثال در شرایطی که سایر داروهای ضد صرع بی اثر هستند یا بیمار نمی تواند آنها را تحمل کند امکان پذیر است.
سوال در مورد نیاز به استفاده از داروی Depakine® Chrono یا احتمال امتناع از مصرف آن باید قبل از شروع مصرف دارو حل شود یا اگر زنی که Depakine® Chrono قصد بارداری دارد بررسی شود.
زنان در سنین باروری باید در طول درمان با Depakine® Chrono از روش های موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.
زنان در سنین باروری باید در مورد خطرات و مزایای استفاده از والپروئیک اسید در دوران بارداری مطلع شوند.
اگر زنی در حال برنامه ریزی برای بارداری است یا تشخیص داده شده است که حامله است، نیاز به درمان با اسید والپروئیک بسته به نشانه ها باید دوباره ارزیابی شود.
- در صورت اندیکاسیون اختلال دوقطبی، قطع درمان با والپروئیک اسید باید در نظر گرفته شود.
- در صورت اندیکاسیون صرع، موضوع ادامه درمان با والپروئیک اسید یا قطع آن پس از ارزیابی مجدد نسبت فایده به خطر تصمیم گیری می شود. اگر پس از ارزیابی مجدد تعادل منافع و خطر، درمان با Depakine® Chrono باید در دوران بارداری ادامه یابد، توصیه می شود از آن در حداقل دوز موثر روزانه، تقسیم شده به چند دوز استفاده کنید.
لازم به ذکر است که در دوران بارداری ترجیحاً از اشکال دارویی آهسته رهش دارو استفاده شود.
یک ماه قبل از لقاح و تا 2 ماه بعد از آن باید درمان ضد صرع اضافه شود اسید فولیک(با دوز 5 میلی گرم در روز)، زیرا ممکن است خطر نقص لوله عصبی را به حداقل برساند.
برای شناسایی نقایص احتمالی در تشکیل لوله عصبی یا سایر ناهنجاری‌های جنین باید نظارت دائمی ویژه قبل از تولد انجام شود.

خطر برای نوزادان
ایجاد موارد مجزای سندرم هموراژیک در نوزادانی که مادرانشان در دوران بارداری اسید والپروئیک مصرف کرده اند گزارش شده است. این سندرم هموراژیک با هیپوفیبرینوژنمی همراه است و ممکن است به دلیل کاهش محتوای فاکتورهای انعقاد خون باشد. آفیبرینوژنمی کشنده نیز گزارش شده است. این سندرم هموراژیک باید از کمبود ویتامین K ناشی از فنوباربیتال و سایر القا کننده های آنزیم های میکروزومی کبدی متمایز شود.
بنابراین در نوزادان متولد شده از مادرانی که اسید والپروئیک دریافت می کنند، تعیین تعداد پلاکت در خون، غلظت فیبرینوژن پلاسما، فاکتورهای انعقاد خون و کواگولوگرام ضروری است.
مواردی از هیپوگلیسمی در نوزادانی که مادرانشان اسید والپروئیک در سه ماهه سوم بارداری مصرف کرده اند گزارش شده است.

دوره شیردهی
دفع اسید والپروئیک در شیر مادر کم است، غلظت آن در شیر 10-1 درصد غلظت آن در سرم است.
بر اساس داده‌های ادبیات و تجربیات بالینی کوچک، هنگام تک‌تراپی با داروی Depakine® Chrono، مادران می‌توانند برای شیردهی برنامه‌ریزی کنند، اما نمایه عوارض جانبی دارو، به‌ویژه اختلالات خونی ناشی از آن، باید در نظر گرفته شود.

دستورالعمل استفاده و دوز

این دارو فقط برای بزرگسالان و کودکان بالای 6 سال با وزن بیش از 17 کیلوگرم در نظر گرفته شده است!
این فرم دارویی برای کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شود (خطر ورود قرص به دستگاه تنفسی هنگام بلعیدن)!
Depakine® chrono شکل آهسته رهش ماده فعال از گروه داروهای Depakine® است. رهش آهسته از افزایش ناگهانی غلظت اسید والپروئیک در خون پس از مصرف دارو جلوگیری می کند و غلظت والپروئیک اسید را در خون در طول روز برای مدت طولانی تری حفظ می کند.
قرص های طولانی رهش Depakine® Chrono 300 mg/500 mg را می توان برای تسهیل تجویز دوز انتخابی جداگانه تقسیم کرد.
قرص ها بدون خرد کردن یا جویدن مصرف می شوند.

رژیم دوز برای صرع

حداقل دوز موثر برای جلوگیری از ایجاد حملات صرع باید انتخاب شود (به ویژه در دوران بارداری). دوز روزانه باید با توجه به سن و وزن بدن تنظیم شود. افزایش گام به گام (تدریجی) دوز تا رسیدن به حداقل دوز موثر توصیه می شود.
هیچ رابطه واضحی بین دوز روزانه، غلظت پلاسما و اثر درمانی ایجاد نشده است. بنابراین، دوز مطلوب باید در درجه اول با پاسخ بالینی تعیین شود. در صورتی که صرع کنترل نشده باشد یا مشکوک به عوارض جانبی باشد، تعیین سطح اسید والپروئیک پلاسما می تواند به عنوان مکملی برای نظارت بالینی عمل کند. محدوده غلظت درمانی خون معمولاً 40 - 100 میلی گرم در لیتر (300 - 700 میکرومول در لیتر) است.
برای تک درمانی، دوز اولیه معمولاً 10-5 میلی گرم والپروئیک اسید به ازای هر کیلوگرم وزن بدن است که سپس به تدریج هر 7-4 روز یکبار با سرعت 5 میلی گرم والپروئیک اسید به ازای هر کیلوگرم وزن بدن تا دوز مورد نیاز برای کنترل صرع افزایش می یابد. تشنج
دوزهای متوسط ​​روزانه (با استفاده طولانی مدت):
- برای کودکان 6-14 ساله (وزن بدن 20-30 کیلوگرم) - 30 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم وزن بدن (600-1200 میلی گرم).
- برای نوجوانان (وزن بدن 40-60 کیلوگرم) - 25 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم وزن بدن (1000-1500 میلی گرم).
- برای بزرگسالان و بیماران مسن (وزن بدن 60 کیلوگرم و بالاتر) - به طور متوسط ​​20 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم وزن بدن (1200-2100 میلی گرم).
اگرچه دوز روزانه بسته به سن و وزن بدن بیمار تعیین می شود. طیف وسیعی از حساسیت فردی به والپروات باید در نظر گرفته شود.
اگر صرع در این دوزها کنترل نشود، می توان آنها را تحت نظارت بر وضعیت بیمار و غلظت اسید والپروئیک در خون افزایش داد.
در برخی موارد، اثر درمانی کامل اسید والپروئیک بلافاصله ظاهر نمی شود، اما در عرض 4-6 هفته ایجاد می شود. بنابراین، دوز روزانه نباید بیش از دوز متوسط ​​روزانه توصیه شده قبل از این تاریخ افزایش یابد.
دوز روزانه را می توان به 1-2 دوز تقسیم کرد، ترجیحا با وعده های غذایی.
یک بار مصرف برای صرع به خوبی کنترل شده امکان پذیر است.
اکثر بیمارانی که قبلاً از فرم دوز بدون رهش Depakine® استفاده می‌کنند، می‌توانند فوراً یا در عرض چند روز به شکل دوز طولانی‌رهش این دارو تغییر دهند، در حالی که بیماران باید به مصرف دوز روزانه انتخاب شده قبلی ادامه دهند.
برای بیمارانی که قبلاً داروهای ضد صرع مصرف کرده اند، انتقال به مصرف داروی Depakin® Chrono باید به تدریج انجام شود و در عرض تقریباً 2 هفته به دوز مطلوب دارو برسد. در این حالت، دوز داروی ضد صرع که قبلاً مصرف شده بود، به ویژه فنوباربیتال، بلافاصله کاهش می یابد. اگر یک داروی ضد صرع که قبلاً مصرف شده است قطع شود، قطع آن باید به تدریج انجام شود.
از آنجایی که سایر داروهای ضد صرع می توانند به طور برگشت پذیر آنزیم های میکروزومی کبدی را القا کنند، غلظت اسید والپروئیک در خون باید به مدت 6-4 هفته پس از مصرف آخرین دوز این داروهای ضد صرع و در صورت لزوم (به عنوان اثر القا کننده متابولیسم این داروها کنترل شود. کاهش می یابد)، دوز روزانه والپروئیک اسید را کاهش دهید.
در صورت نیاز به ترکیب اسید والپروئیک با سایر داروهای ضد صرع، آنها باید به تدریج به درمان اضافه شوند (به بخش "تعامل با سایر داروها" مراجعه کنید).

رژیم دوز برای دوره های شیدایی با اختلالات دوقطبی
بزرگسالان
دوز روزانه به صورت جداگانه توسط پزشک معالج انتخاب می شود.
دوز اولیه توصیه شده روزانه 750 میلی گرم است. علاوه بر این، در مطالعات بالینیدوز اولیه 20 میلی گرم والپروات سدیم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن نیز پروفایل ایمنی قابل قبولی را نشان داد.
فرمولاسیون های آهسته رهش را می توان یک یا دو بار در روز مصرف کرد. دوز باید در اسرع وقت تا رسیدن به حداقل دوز درمانی که اثر بالینی مورد نظر را ایجاد می کند افزایش یابد.
میانگین دوز روزانه در محدوده 1000-2000 میلی گرم والپروات سدیم است.
بیمارانی که دوز روزانه بالاتر از 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کنند باید تحت نظارت دقیق پزشکی باشند.
ادامه درمان اپیزودهای شیدایی در اختلالات دوقطبی باید با مصرف حداقل دوز موثر انتخاب شده به صورت جداگانه انجام شود.

کودکان و نوجوانان
اثربخشی و ایمنی دارو در درمان دوره های شیدایی در اختلال دوقطبی در بیماران زیر 18 سال مورد ارزیابی قرار نگرفته است.

استفاده از دارو در بیماران گروه های خاص
در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه و/یا هیپوپروتئینمی، احتمال افزایش غلظت بخش آزاد (فعال درمانی) اسید والپروئیک در سرم خون باید در نظر گرفته شود و در صورت لزوم، دوز والپروئیک اسید را کاهش دهید. انتخاب دوز، عمدتا بر اساس تصویر بالینی، و نه در محتوای کلیاسید والپروئیک در سرم خون (کسر آزاد و کسر متصل به پروتئین های پلاسما) برای جلوگیری از اشتباهات احتمالی در انتخاب دوز.

عوارض جانبی

برای نشان دادن فراوانی عوارض جانبی (ARs)، طبقه بندی سازمان بهداشت جهانی از ADR ها استفاده می شود: بسیار رایج ≥10٪. مکرر ≥1٪ و<10 %; нечастые ≥0,1 % и <1 %; редкие ≥0,01 % и <0,1 %; очень редкие <0,01 %, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НР).
اختلالات مادرزادی، ارثی و ژنتیکی
خطر تراتوژنیک (به بخش "بارداری و شیردهی" مراجعه کنید).
اختلالات خونی و سیستم لنفاوی
مکرر
ترومبوسیتوپنی
نادر
پان سیتوپنی، کم خونی، لکوپنی، اختلالات خون سازی مغز استخوان، از جمله آپلازی گلبول های قرمز جدا شده. آگرانولوسیتوز
کاهش مجزا در سطح فیبرینوژن در خون و افزایش زمان پروترومبین گزارش شده است که معمولاً با تظاهرات بالینی همراه نیست، به ویژه در هنگام استفاده از دوزهای بالا (اسید والپروئیک اثر مهاری بر فاز دوم تجمع پلاکتی دارد).
اختلالات سیستم عصبی
نادر
آتاکسی
بسیار نادر
زوال عقل همراه با آتروفی مغز، در عرض چند هفته یا چند ماه پس از قطع دارو قابل برگشت است. چندین مورد بی‌حالی و بی‌حالی که گاهی به کما/آنسفالوپاتی گذرا منجر می‌شود. آنها را می توان جدا کرد یا با افزایش دفعات تشنج تشنجی (علیرغم درمان) ترکیب کرد که با قطع دارو یا کاهش دوز آن کاهش می یابد. این موارد عمدتاً در طول درمان ترکیبی (به ویژه با فنوباربیتال یا توپیرامات) یا پس از افزایش شدید دوز والپروئیک اسید مشاهده شد.
اختلالات خارج هرمی که ممکن است برگشت ناپذیر باشند، از جمله پارکینسونیسم برگشت پذیر.
لرزش و خواب آلودگی خفیف وضعیتی گذرا و/یا وابسته به دوز.
هیپرآمونمی، همراه با علائم عصبی (در این مورد، بیمار نیاز به معاینه اضافی دارد) (به بخش "دستورالعمل های ویژه" مراجعه کنید).
اختلالات شنوایی و لابیرنت
نادر
ناشنوایی برگشت پذیر یا غیرقابل برگشت.
اختلالات بینایی
فرکانس ناشناخته
دوبینی، نیستاگموس، چشمک زن "نقاط" جلوی چشم.
اختلالات گوارشی
مکرر
در ابتدای درمان حالت تهوع، استفراغ، درد اپی گاستر، اسهال که معمولاً پس از چند روز با ادامه مصرف دارو برطرف می شود.
بسیار نادر
پانکراتیت، گاهی کشنده.
اختلالات کلیه و مجاری ادراری
بسیار نادر
شب ادراری
چندین گزارش جداگانه از ایجاد سندرم فانکونی برگشت پذیر وجود دارد که مکانیسم توسعه آن هنوز نامشخص است.
اختلالات پوست و بافت زیر جلدی
مکرر
آلوپسی گذرا یا وابسته به دوز.
بسیار نادر
نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز جانسون، اریتم مولتی فرم، راش.
اختلالات متابولیک و تغذیه
مکرر
هیپرآمونمی ایزوله و متوسط ​​در صورت عدم تغییر در آزمایشات عملکرد کبد و تظاهرات عصبی که نیازی به قطع دارو ندارد.
بسیار نادر
هیپوناترمی
سندرم اختلال در ترشح هورمون آنتی دیورتیک.
اختلالات عروقی
واسکولیت.
اختلالات عمومی
بسیار نادر
ادم محیطی جزئی.
افزایش وزن بدن. از آنجایی که چاقی یک عامل خطر برای ایجاد سندرم تخمدان پلی کیستیک است، بیماران باید از نظر افزایش وزن به دقت تحت نظر باشند.
اختلالات سیستم ایمنی
آنژیوادم، سندرم فوران دارو همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (سندرم DRESS)، واکنش های آلرژیک مانند کهیر.
اختلالات کبد و مجاری صفراوی
نادر
آسیب کبدی
اختلالات اندام تناسلی و سینه
فرکانس ناشناخته
آمنوره و دیسمنوره.
ناباروری مردان.
اختلالات روانی
نادر
تحریک پذیری، حالت بیش فعالی، گیجی، به ویژه در ابتدای درمان.
نادر
تغییرات در رفتار، خلق و خو، افسردگی، احساس خستگی، پرخاشگری، روان پریشی، بی قراری غیرمعمول، بی قراری، دیس آرتری.
فرکانس ناشناخته
توهمات

مصرف بیش از حد

تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد حاد حاد معمولاً به شکل کما همراه با هیپوتونی عضلانی، هیپورفلکسی، میوز، افسردگی تنفسی و اسیدوز متابولیک رخ می دهد. مواردی از فشار خون داخل جمجمه همراه با ادم مغزی شرح داده شده است. با مصرف بیش از حد زیاد، مرگ ممکن است، اما معمولاً پیش آگهی برای مصرف بیش از حد مطلوب است. علائم مصرف بیش از حد ممکن است متفاوت باشد و تشنج در غلظت های بسیار بالای والپروئیک اسید پلاسما گزارش شده است. مراقبت های اورژانسی در صورت مصرف بیش از حد در بیمارستان باید به شرح زیر باشد: شستشوی معده که طی 10-12 ساعت پس از مصرف دارو موثر است، نظارت بر وضعیت سیستم قلبی عروقی و تنفسی و حفظ دیورز موثر. نالوکسان در برخی موارد با موفقیت استفاده شده است. در موارد بسیار شدید مصرف بیش از حد زیاد، همودیالیز و همپرفیوژن موثر بوده است.

تداخل با سایر داروها و سایر اشکال تداخل

اثر والپروئیک اسید بر سایر داروها
داروهای اعصاب، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs)، داروهای ضد افسردگی، بنزودیازپین ها.
والپروئیک اسید ممکن است اثرات سایر داروهای روانگردان مانند داروهای ضد روان پریشی، مهارکننده های MAO، داروهای ضد افسردگی و بنزودیازپین ها را تقویت کند. بنابراین، هنگام استفاده همزمان با داروی Depakin® Chrono، نظارت دقیق پزشکی و در صورت لزوم تنظیم دوز توصیه می شود.
آماده سازی لیتیوم
اسید والپروئیک بر غلظت لیتیوم سرم تأثیر نمی گذارد.
فنوباربیتال
اسید والپروئیک غلظت پلاسمایی فنوباربیتال را افزایش می دهد (با کاهش متابولیسم کبدی آن) و بنابراین ممکن است اثر آرام بخش دومی به ویژه در کودکان ایجاد شود. بنابراین، نظارت دقیق پزشکی بیمار در 15 روز اول درمان ترکیبی با کاهش فوری دوز فنوباربیتال در صورت آرام‌بخشی و در صورت لزوم، تعیین غلظت پلاسمایی فنوباربیتال توصیه می‌شود.
پریمیدون
اسید والپروئیک غلظت پلاسمایی پریمیدون را با افزایش عوارض جانبی (مانند آرام بخشی) افزایش می دهد. با درمان طولانی مدت این علائم ناپدید می شوند. نظارت بالینی دقیق بیمار، به ویژه در آغاز درمان ترکیبی، با تنظیم دوز پریمیدون در صورت لزوم توصیه می شود.
فنی توئین
اسید والپروئیک غلظت کل پلاسمایی فنی توئین را کاهش می دهد. علاوه بر این، والپروئیک اسید غلظت کسر آزاد فنی توئین را با احتمال بروز علائم مصرف بیش از حد افزایش می دهد (اسید والپروئیک، فنی توئین را از اتصال به پروتئین های پلاسما جابجا می کند و متابولیسم کبدی آن را کند می کند). بنابراین، نظارت دقیق بالینی بیمار و تعیین غلظت فنی توئین و کسر آزاد آن در خون توصیه می شود.
کاربامازپین
تظاهرات بالینی سمیت کاربامازپین با مصرف همزمان والپروئیک اسید و کاربامازپین گزارش شده است، زیرا والپروئیک اسید ممکن است اثرات سمی کاربامازپین را تشدید کند. نظارت بالینی دقیق بر چنین بیمارانی، به ویژه در آغاز درمان ترکیبی، با تنظیم، در صورت لزوم، دوز کاربامازپین توصیه می شود.
لاموتریژین
والپروئیک اسید متابولیسم لاموتریژین را در کبد کند می کند و نیمه عمر لاموتریژین را تقریبا 2 برابر افزایش می دهد. این تداخل ممکن است منجر به افزایش سمیت لاموتریژین، به ویژه واکنش های پوستی شدید از جمله نکرولیز سمی اپیدرمی شود. بنابراین، نظارت بالینی دقیق و در صورت لزوم تنظیم دوز (کاهش) لاموتریژین توصیه می شود.
زیدوودین
والپروئیک اسید ممکن است غلظت پلاسمایی زیدوودین را افزایش دهد و در نتیجه سمیت زیدوودین را افزایش دهد.
فلبامات
والپروئیک اسید ممکن است میانگین کلیرانس فلبامات را تا 16 درصد کاهش دهد.
نیمودیپین (خوراکی و با برون یابی محلول برای تجویز تزریقی)
تقویت اثر کاهش فشار نیمودیپین به دلیل افزایش غلظت پلاسمایی آن (مهار متابولیسم نیمودیپین توسط والپروئیک اسید).
اثر سایر داروها بر والپروئیک اسید
داروهای ضد صرع که می توانند آنزیم های میکروزومی کبد را القا کنند (از جمله فنی توئین، فنوباربیتال، کاربامازپین)کاهش غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک. در صورت درمان ترکیبی، دوزهای والپروئیک اسید باید بسته به پاسخ بالینی و غلظت اسید والپروئیک در خون تنظیم شود.
فلبامات
هنگامی که فلبامات و والپروئیک اسید با هم ترکیب می شوند، کلیرانس والپروئیک اسید 22-50٪ کاهش می یابد و غلظت والپروئیک اسید در پلاسما افزایش می یابد. غلظت والپروئیک اسید در پلاسما باید کنترل شود.
مفلوکین
مفلوکین متابولیسم اسید والپروئیک را تسریع می کند و خود قادر به ایجاد تشنج است، بنابراین، با استفاده همزمان از آنها، ایجاد تشنج صرع امکان پذیر است.
آماده سازی مخمر سنت جان
با استفاده همزمان از والپروئیک اسید و آماده سازی مخمر سنت جان، ممکن است اثر ضد تشنجی اسید والپروئیک کاهش یابد.
داروهایی که اتصال زیاد و قوی به پروتئین های پلاسمای خون دارند (اسید استیل سالیسیلیک)
در صورت مصرف همزمان والپروئیک اسید و داروهایی که ارتباط زیاد و قوی با پروتئین های پلاسمای خون دارند (اسید استیل سالیسیلیک)، می توان غلظت کسر آزاد والپروئیک اسید را افزایش داد.
داروهای ضد انعقاد غیر مستقیم
هنگامی که والپروئیک اسید و داروهای ضد انعقاد غیر مستقیم به طور همزمان استفاده می شوند، نظارت دقیق بر شاخص پروترومبین لازم است.
سایمتیدین، اریترومایسین
غلظت سرمی والپروئیک اسید ممکن است با مصرف همزمان سایمتیدین یا اریترومایسین افزایش یابد (در نتیجه کاهش متابولیسم کبدی).
کارباپنم ها (پانی پنم، مروپنم، ایمی پنم)
کاهش غلظت والپروئیک اسید در خون در صورت مصرف همزمان با کارباپنم ها که منجر به کاهش 60 تا 100 درصدی غلظت والپروئیک اسید در خون طی دو روز پس از درمان مشترک می شود که گاهی اوقات با بروز تشنج همراه می شود. . از مصرف همزمان کارباپنم ها در بیمارانی که دوز والپروئیک اسید دریافت می کنند به دلیل توانایی آنها در کاهش سریع و شدید غلظت والپروئیک اسید در خون باید اجتناب شود. اگر نمی توان از درمان با کارباپنم اجتناب کرد، باید نظارت دقیق بر غلظت والپروئیک اسید در خون انجام شود.
ریفامپیسین
ریفامپین می تواند غلظت والپروئیک اسید را در خون کاهش دهد که منجر به از بین رفتن اثر درمانی داروی Depakine® Chrono می شود. بنابراین، ممکن است افزایش دوز Depakin® Chrono همزمان با استفاده از ریفامپیسین ضروری باشد.
سایر تعاملات
با توپیرامات
مصرف همزمان والپروئیک اسید و توپیرامات با آنسفالوپاتی و/یا هیپرآمونمی همراه است. بیمارانی که این دو دارو را به طور همزمان دریافت می کنند باید از نظر بروز علائم انسفالوپاتی هیپرآمونمیک به دقت تحت نظر باشند.
با داروهای استروژن پروژسترون
والپروئیک اسید توانایی القای آنزیم های کبدی را ندارد و در نتیجه والپروئیک اسید اثربخشی داروهای استروژن- پروژسترون را در زنان با استفاده از روش های هورمونی پیشگیری از بارداری کاهش نمی دهد.
با اتانول و سایر داروهای بالقوه کبدی
در صورت استفاده همزمان با والپروئیک اسید، اثر کبدی والپروئیک اسید ممکن است افزایش یابد.
با کلونازپام
مصرف همزمان کلونازپام با والپروئیک اسید می تواند در موارد جداگانه منجر به افزایش شدت وضعیت غیبت شود.
با داروهای میلوتوکسیک
در صورت استفاده همزمان با والپروئیک اسید، خطر سرکوب خون سازی مغز استخوان افزایش می یابد.

دستورالعمل های ویژه

آسیب شدید کبدی
عوامل مستعد کننده
تجربه بالینی نشان می دهد که بیماران در معرض خطر شامل بیمارانی هستند که همزمان چندین داروی ضد صرع دریافت می کنند، کودکان زیر سه سال با تشنج شدید، به ویژه در حضور آسیب مغزی، عقب ماندگی ذهنی و/یا بیماری های متابولیک مادرزادی یا دژنراتیو.
پس از سه سالگی، خطر آسیب کبدی به میزان قابل توجهی کاهش می یابد و با افزایش سن بیمار به تدریج کاهش می یابد. در بیشتر موارد، آسیب کبدی در طی 6 ماه اول درمان رخ داده است.
علائم مشکوک به آسیب کبدی
برای تشخیص زودرس آسیب کبدی، مشاهده بالینی بیماران الزامی است. به ویژه، باید به ظاهر علائم زیر توجه کنید، که ممکن است قبل از شروع زردی، به ویژه در بیماران در معرض خطر باشد (به بالا مراجعه کنید):
- علائم غیر اختصاصی، به ویژه آنهایی که به طور ناگهانی شروع می شوند، مانند آستنی، بی اشتهایی، بی حالی، خواب آلودگی، که گاهی با استفراغ مکرر و درد شکم همراه است.
- شروع مجدد تشنج در بیماران مبتلا به صرع.
به بیماران یا اعضای خانواده آنها (هنگام استفاده از دارو در کودکان) باید هشدار داده شود که فوراً بروز هر یک از این علائم را به پزشک خود اطلاع دهند. در صورت بروز، بیماران باید فوراً تحت معاینه بالینی و آزمایشات آزمایشگاهی آزمایشات عملکرد کبدی قرار گیرند.
فاش کردن
آزمایشات عملکرد کبد باید قبل از شروع درمان و سپس به صورت دوره ای در طی 6 ماه اول درمان انجام شود. در میان مطالعات مرسوم، آموزنده ترین مطالعاتی هستند که وضعیت عملکرد پروتئین-سنتتیک کبد، به ویژه شاخص پروترومبین را منعکس می کنند. تایید انحراف از هنجار شاخص پروترومبین، به ویژه در ترکیب با انحراف از هنجار سایر پارامترهای آزمایشگاهی (کاهش قابل توجهی در محتوای فیبرینوژن و فاکتورهای انعقاد خون، افزایش غلظت بیلی روبین و افزایش فعالیت ترانس آمیناز). ) نیاز به قطع مصرف داروی Depakine® Chrono دارد. به عنوان یک اقدام احتیاطی، اگر بیماران به طور همزمان سالیسیلات دریافت می کردند، استفاده از آنها نیز باید قطع شود، زیرا آنها از طریق همان مسیر متابولیک اسید والپروئیک متابولیزه می شوند.
پانکراتیت
کودکان در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند و با افزایش سن این خطر کاهش می یابد. تشنج شدید، اختلالات عصبی یا درمان ضد تشنج ممکن است از عوامل خطر برای ایجاد پانکراتیت باشد.
نارسایی کبد همراه با پانکراتیت خطر مرگ را افزایش می دهد.
بیمارانی که درد شدید شکمی، تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی را تجربه می کنند باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند. در صورت تایید تشخیص پانکراتیت، به ویژه با افزایش فعالیت آنزیم های پانکراس در خون، مصرف والپروئیک اسید باید قطع شود و درمان مناسب شروع شود.
افکار و تلاش های خودکشی
افکار یا تلاش های خودکشی در بیمارانی که داروهای ضد صرع دریافت می کنند برای برخی نشانه ها گزارش شده است. یک متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده با دارونمای کنترل‌شده داروهای ضدصرع نیز افزایش اندکی در خطر افکار و تلاش‌های خودکشی نشان داد. مکانیسم این اثر ناشناخته است. بنابراین، بیمارانی که Depakin® chrono دریافت می کنند، باید دائماً از نظر افکار یا اقدام به خودکشی تحت نظر باشند و در صورت بروز، درمان مناسب ارائه شود. به بیماران و مراقبین توصیه می شود فورا
با پزشک مشورت کنید
کارباپنم ها
مصرف همزمان کارباپنم ها توصیه نمی شود (به بخش "تعامل با سایر داروها" مراجعه کنید).
زنان در سنین باروری
هنگام استفاده از دارو در زنان در سنین باروری، لازم است بارداری را کنار گذاشته و مطمئن شوید که زن از روش قابل اعتماد پیشگیری از بارداری استفاده می کند.
روش های نظارت بر ایمنی درمان با Depakin® chrono
قبل از شروع استفاده از داروی Depakine® chrono و به طور دوره ای در طی 6 ماه اول درمان، به ویژه در بیمارانی که در معرض خطر آسیب کبدی هستند، آزمایشات عملکرد کبد باید انجام شود. مانند استفاده از اکثر داروهای ضد صرع، ممکن است افزایش جزئی در فعالیت آنزیم های کبدی به خصوص در شروع درمان وجود داشته باشد که بدون تظاهرات بالینی رخ می دهد و گذرا است. در این بیماران مطالعه دقیق تری از پارامترهای آزمایشگاهی از جمله شاخص پروترومبین ضروری است و ممکن است نیاز به تنظیم دوز دارو و در صورت لزوم معاینات بالینی و آزمایشگاهی مکرر باشد.
قبل از شروع درمان یا در صورت لزوم جراحی، در صورت بروز خود به خود هماتوم زیر جلدی یا خونریزی، انجام آزمایش خون هماتولوژیک (تعیین فرمول لکوسیتی خون شامل تعداد پلاکت ها، زمان خونریزی و کواگولوگرام) توصیه می شود.
کودکان (اطلاعات مربوط به اشکال دارویی Depakine® است که می تواند توسط کودکان زیر سه سال مصرف شود)
در کودکان زیر سه سال در صورت نیاز به مصرف دارو، مصرف آن به صورت تک درمانی و به شکل دوز توصیه شده برای کودکان توصیه می شود. با این حال، قبل از شروع درمان، باید نسبت فواید بالقوه استفاده از والپروئیک اسید و خطر آسیب کبدی و ایجاد پانکراتیت را هنگام استفاده از آن بسنجید.
در کودکان زیر 3 سال به دلیل خطر سمیت کبدی و خونریزی از مصرف همزمان سالیسیلات ها خودداری شود.
نارسایی کلیه
ممکن است کاهش دوز والپروئیک اسید به دلیل افزایش غلظت کسر آزاد آن در سرم خون ضروری باشد. اگر نظارت بر غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک غیرممکن باشد، دوز دارو باید بر اساس مشاهدات بالینی بیمار تنظیم شود.
کمبود آنزیم چرخه کاربامید
در صورت مشکوک بودن به کمبود آنزیم های چرخه کاربامید، استفاده از والپروئیک اسید توصیه نمی شود. موارد متعددی از هیپرآمونمی همراه با بی حسی یا کما در چنین بیمارانی شرح داده شده است. در این موارد، قبل از شروع درمان با اسید والپروئیک، مطالعات متابولیک باید انجام شود.
در کودکان با علائم گوارشی غیر قابل توضیح (بی اشتهایی، استفراغ، موارد سیتولیز)، سابقه بی حالی یا کما، با عقب ماندگی ذهنی، یا سابقه خانوادگی مرگ نوزاد یا کودک، مطالعات متابولیک، به ویژه تعیین آمونیمی (وجود) آمونیاک و ترکیبات آن در خون) با معده خالی و بعد از غذا.
بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک
اگرچه نشان داده شده است که در طول درمان با Depakin® Chrono، اختلال در عملکرد سیستم ایمنی بسیار نادر است، مزایای بالقوه استفاده از آن باید با خطرات احتمالی هنگام تجویز دارو برای بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک مقایسه شود.
افزایش وزن
در ابتدای درمان باید به بیماران در مورد خطر افزایش وزن هشدار داده شود و اقداماتی به ویژه رژیم غذایی برای به حداقل رساندن این پدیده انجام شود.
اتانول
در طول درمان با والپروئیک اسید، مصرف اتانول توصیه نمی شود.

تأثیر بر توانایی رانندگی وسایل نقلیه یا شرکت در سایر فعالیت های بالقوه خطرناک

به بیماران باید در مورد خطر خواب آلودگی هشدار داده شود، به ویژه هنگام دریافت درمان ترکیبی ضد تشنج یا زمانی که والپروئیک اسید با بنزودیازپین ها ترکیب می شود.
در طول دوره درمان، باید مراقب باشید و با پزشک خود در مورد امکان رانندگی وسایل نقلیه و شرکت در سایر فعالیت های بالقوه خطرناک که نیاز به افزایش تمرکز و سرعت واکنش های روانی حرکتی دارند، صحبت کنید.

Depakine Chrono: دستورالعمل استفاده و بررسی

نام لاتین:دپاکین کرونو

کد ATX: N03AG01

ماده فعال:والپروات سدیم + اسید والپروئیک (اسید والپروئیک + والپروات سدیم)

سازنده: Sanofi Winthrop-Industrie (فرانسه)

به روز رسانی توضیحات و عکس: 21.11.2018

دپاکین کرونو یک داروی ضد صرع است که دارای اثر شل کننده عضلات مرکزی و آرام بخش است.

فرم انتشار و ترکیب

دپاکین کرونو به شکل قرص‌های با اثر طولانی‌مدت روکش‌دار تولید می‌شود: مستطیلی، تقریباً سفید، با خط خطی در دو طرف (دوز 500 میلی‌گرم - 30 عدد در یک بطری پلی‌پروپیلن، 1 بطری در بسته‌بندی مقوایی؛ مقدار مصرف 300 میلی گرم - 50 عدد در یک بطری پلی پروپیلن، 2 بطری در یک جعبه مقوایی).

1 قرص حاوی:

• مواد فعال: والپروئیک اسید - 87 و 145 میلی گرم، والپروات سدیم - 199.8 و 333 میلی گرم (به ترتیب برای دوزهای 300 و 500 میلی گرم).
• اجزای اضافی: اتیل سلولز 20 میلی پاسکال، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی هیدراته، متیل هیدروکسی پروپیل سلولز 4000 میلی پاسکال (هیپروملوز)، ماکروگل 6000، متیل هیدروکسی پروپیل سلولز 6 میلی پاسکال (هیپروملوز، دی اکسید سدیم سوتالات 0 درصد، دی اکسید سدیم سوتالیک، دی اکسید سدیم 3 درصد، دی اکسید سدیم.

خواص دارویی

فارماکودینامیک

دپاکین کرونو یک ضد تشنج است که فعالیت ضد صرع را در برابر انواع صرع نشان می دهد و همچنین دارای اثر نوروتیمیک است. مکانیسم اصلی اثر احتمالاً مربوط به اثر دارو بر سیستم گابا ارژیک است، از طریق افزایش سطح اسید گاما آمینوبوتیریک (GABA) در سیستم عصبی مرکزی (CNS) و تحریک انتقال گابا.

فارماکوکینتیک

فراهمی زیستی دارو پس از مصرف خوراکی تقریباً به 100٪ می رسد.

هنگام مصرف قرص دپاکین کرونو 500 میلی گرم در دوز روزانه 1000 میلی گرم، حداقل غلظت پلاسمایی (Cmin) اسید والپروئیک 44.7±9.8 میکروگرم در میلی لیتر و حداکثر (Cmax) 81.6±15.8 میکروگرم در میلی لیتر است، دوره رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) 2.23±6.58 ساعت است. غلظت حالت پایدار (Css) در پلاسما طی 3-4 روز استفاده منظم مشاهده می شود.

میانگین محدوده درمانی برای غلظت سرمی اسید والپروئیک 50-100 میلی گرم در لیتر است. در صورت نیاز به دستیابی به سطح بالاتری از محتوای ماده، لازم است نسبت سود مورد انتظار و تهدید احتمالی عوارض جانبی، به ویژه موارد وابسته به دوز، به دقت ارزیابی شود. در غلظت والپروئیک اسید در خون بیش از 100 میلی گرم در لیتر، خطر ایجاد اختلالات از جمله وقوع مسمومیت تشدید می شود. اگر سطح پلاسمایی دارو از 150 میلی گرم در لیتر بالاتر رود، کاهش دوز ضروری است.

حجم توزیع بستگی به سن دارد و به عنوان یک قاعده، می تواند 0.13-0.23 لیتر بر کیلوگرم وزن بدن و در بیماران جوان - 0.13-0.19 لیتر در کیلوگرم باشد. این دارو با ارتباط زیاد (90-95٪)، وابسته به دوز و اشباع با پروتئین های پلاسما، عمدتاً با آلبومین، مشخص می شود.

ماده فعال در مغز و مایع مغزی نخاعی یافت می شود. غلظت آن در مایع مغزی نخاعی تقریباً 10 درصد غلظت سرم است. دگرگونی متابولیک در کبد از طریق کونژوگه با اسید گلوکورونیک و اکسیداسیون امگا، امگا1 و بتا اتفاق می افتد. بیش از 20 متابولیت کشف شده است که در نتیجه اکسیداسیون امگا اثر کبدی دارند.

اسید والپروئیک با غلظت 1-10 درصد از کل سطح سرم در شیر مادر دفع می شود. این دارو پس از گلوکورونیداسیون بیشتر از طریق کلیه ها دفع می شود و کمتر از 5٪ بدون تغییر دفع می شود. در بیماران مبتلا به صرع، کلیرانس پلاسمایی دارو 12.7 میلی لیتر در دقیقه، نیمه عمر (T 1/2) 15-17 ساعت است.

این دارو توانایی القای آنزیم های متعلق به خانواده سیتوکروم P450 را ندارد.

موارد مصرف

• تشنج های صرع عمومی: تشنج های تونیک، کلونیک، تونیک-کلونیک، آتونیک، میوکلونیک، تشنج های فقدان؛
• سندرم لنوکس-گاستوت؛
• تشنج صرع جزئی (با یا بدون تعمیم ثانویه).

در بیماران بزرگسال، Depakine Chrono همچنین برای پیشگیری و درمان اختلالات عاطفی دوقطبی استفاده می شود.

موارد منع مصرف

مطلق:

• اختلالات عملکردی شدید کبد یا پانکراس؛
• هپاتیت حاد/مزمن؛
• بیماری شدید کبدی (به ویژه هپاتیت ناشی از دارو)، که در سابقه فردی یا خانوادگی بیمار نشان داده شده است.
• آسیب شناسی شدید کبد با پیامدهای کشنده هنگام استفاده از اسید والپروئیک در بستگان نزدیک خون.
• پورفیری کبدی؛
• اختلالات ایجاد شده در چرخه کاربامید (چرخه اوره) به دلیل تهدید ایجاد هیپرآمونمی.
• استفاده ترکیبی با مفلوکین، آماده سازی مخمر سنت جان.
• سن تا 6 سال؛
• بیماری های میتوکندری تشخیص داده شده ناشی از جهش در ژن هسته ای کد کننده آنزیم میتوکندری γ-پلیمراز (POLG)، از جمله سندرم Alpers-Huttenlocher و آسیب شناسی های مشکوک ناشی از نقص (POLG).
• حساسیت به هر یک از اجزای دارو و همچنین به والپروماید یا نیمه سدیم والپروات.

• آنزیموپاتی های مادرزادی؛
• سابقه آسیب کبد و پانکراس؛
• نارسایی کلیه؛
• هیپوپروتئینمی؛
• مهار خون سازی مغز استخوان (ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، کم خونی)؛
• بارداری؛
• استفاده همزمان از چندین داروی ضد تشنج (خطر آسیب کبدی را افزایش می دهد).
• ترکیب با داروهای ضد روان پریشی، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO)، داروهای ضد افسردگی، بنزودیازپین ها؛
• استفاده همزمان از داروهای تحریک کننده تشنج یا کاهش آستانه تشنج، از جمله مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، مشتقات فنوتیازین/بوتیروفنون، ترامادول، بوپروپیون، کلروکین (تهدید تشنج).
• ترکیب با داروهای زیر: لاموتریژین، پریمیدون، فنوباربیتال، فنی توئین، فلبامات، زیدوودین، آزترئونام، پروپوفول، الانزاپین، اسید استیل سالیسیلیک، کارباپنم ها، ضد انعقاد غیر مستقیم، اریترومایسین، سایمتیدین، ریمویلوپین، نیمودینوآمپین تیرامین، حصیر، استازولامید، کاربامازپین؛
• نارسایی کارنیتین پالمیتویل ترانسفراز (CPT) نوع II (در حین مصرف والپروئیک اسید، خطر ابتلا به رابدومیولیز تشدید می شود).

دستورالعمل استفاده از Depakine Chrono: روش و دوز

Depakine Chrono فقط برای بزرگسالان و کودکان بالای 6 سال با وزن بیش از 17 کیلوگرم در نظر گرفته شده است.

دارو به صورت خوراکی مصرف می شود. قرص ها بدون جویدن یا خرد شدن بلعیده می شوند، اما برای سهولت در مصرف دوز انتخابی جداگانه، می توان آنها را تقسیم کرد. دوز روزانه توصیه می شود در یک یا دو نوبت، ترجیحا همراه با غذا مصرف شود.

هنگام استفاده از Depakine Chrono، به دلیل آزاد شدن آهسته ماده فعال، پس از تجویز هیچ پیک شدیدی در سطح محتوای آن در خون وجود ندارد و غلظت یکنواخت دارو در پلاسما در طول روز طولانی تر می ماند.

دوز روزانه دارو به صورت جداگانه توسط پزشک معالج تعیین می شود. به منظور جلوگیری از حملات صرع، دپاکین کرونو باید با حداقل دوز موثر مصرف شود.

دوز بهینه برای درمان صرع باید اساساً بر اساس پاسخ بالینی تعیین شود، زیرا رابطه واضحی بین غلظت پلاسمایی دارو، دوز روزانه و اثر درمانی یافت نشده است. در صورت مشکوک شدن به عوارض جانبی یا عدم کنترل تشنج، می توان علاوه بر نظارت بالینی، سطح اسید والپروئیک پلاسما را تعیین کرد.

محدوده غلظت های درمانی دارو در خون معمولاً 40-100 میلی گرم در لیتر است. دوز روزانه با در نظر گرفتن سن و وزن بدن تعیین می شود. هنگام انجام تک درمانی، دپاکین کرونو معمولاً با دوز اولیه 5-10 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز می شود که سپس به تدریج هر 4 تا 7 روز یک بار با میزان 5 میلی گرم والپروئیک اسید به ازای هر 1 کیلوگرم وزن بدن تا مطلوب ترین دوز افزایش می یابد. دوز به دست آمده، اجازه می دهد تا کنترل حملات صرع.

• کودکان 6-14 ساله (وزن بدن 20-30 کیلوگرم) - 30 میلی گرم بر کیلوگرم (600-1200 میلی گرم).
• نوجوانان (وزن بدن 40-60 کیلوگرم) - 25 میلی گرم بر کیلوگرم (1000-1500 میلی گرم).
• بیماران بزرگسال و مسن (وزن بدن 60 کیلوگرم و بالاتر) - به طور متوسط ​​20 میلی گرم بر کیلوگرم (1200-2100 میلی گرم).

هنگام تنظیم دوز روزانه، حساسیت فردی به والپروات نیز باید در نظر گرفته شود.

اگر صرع کنترل نشود، ممکن است این دوزها همزمان با پایش وضعیت بیمار و سطح دارو در خون افزایش یابد. گاهی اوقات اثر درمانی کامل دپاکین کرونو را نمی توان بلافاصله به دست آورد، اما تنها 4 تا 6 هفته پس از شروع درمان. بنابراین، قبل از این دوره نباید دوز روزانه را بالاتر از دوز توصیه شده افزایش دهید. در صورت صرع کنترل شده کافی، دوز را می توان یک بار در روز مصرف کرد.

در صورت لزوم جایگزینی فرم دوز بدون رهش Depakine با Depakine Chrono، این کار را معمولاً می توان بلافاصله یا طی چند روز انجام داد و مصرف آن را با دوز روزانه انتخاب شده قبلی ادامه داد.

بیمارانی که قبلاً داروهای ضد صرع دیگری دریافت کرده‌اند باید به تدریج به مصرف دپاکین کرونو روی آورند و در عرض تقریباً 14 روز به دوز مطلوب والپروئیک اسید برسند. در این مورد، دوز دارویی که قبلاً مصرف شده است باید بلافاصله کاهش یابد، به خصوص اگر فنوباربیتال باشد، و قطع مصرف باید به تدریج انجام شود.

از آنجایی که سایر داروهای ضد صرع توانایی القای برگشت پذیر آنزیم های میکروزومی کبدی را دارند، سطح اسید والپروئیک در خون باید به مدت 4-6 هفته پس از مصرف آخرین دوز آنها کنترل شود و در صورت لزوم دوز روزانه کاهش یابد.

اگر درمان ترکیبی با سایر داروهای ضد تشنج تجویز شود، باید به تدریج شروع شود.

برای درمان دوره های شیدایی در اختلالات دوقطبی در بزرگسالان، مصرف دارو با دوز اولیه 750 میلی گرم توصیه می شود. همچنین با توجه به نتایج مطالعات بالینی می توان از محصول در دوز اولیه روزانه 20 میلی گرم والپروات سدیم به ازای هر 1 کیلوگرم وزن بدن استفاده کرد. دوز اولیه باید در اسرع وقت به حداقل دوز موثر افزایش یابد تا اثر بالینی مورد نظر حاصل شود. میانگین دوز روزانه می تواند از 1000 تا 2000 میلی گرم والپروات سدیم متفاوت باشد. اگر بیماران دپاکین کرونو را با دوز بیش از 45 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز دریافت کنند، نیاز به نظارت دقیق پزشکی دارند.

در حین ادامه درمان اپیزودهای شیدایی در اختلالات دوقطبی، Depakine chrono باید در حداقل دوز موثر انتخاب شده به صورت جداگانه مصرف شود.

عوارض جانبی

• سیستم انعقاد خون: اغلب - خونریزی و خونریزی. به ندرت - کاهش سطح فاکتورهای لخته شدن خون؛ افزایش زمان پروترومبین (PTT)، زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT)، زمان ترومبین، نسبت نرمال شده بین المللی (MHO) ( وقوع خونریزی خود به خودی و اکیموز مستلزم قطع دارو است).
• سیستم خونساز: اغلب - ترومبوسیتوپنی، کم خونی. غیر معمول - لکوپنی، پان سیتوپنی (با یا بدون افسردگی خون سازی مغز استخوان)، نوتروپنی (بعد از قطع مصرف برگشت پذیر)؛
• سیستم عصبی: اغلب - لرزش؛ اغلب - خواب آلودگی، سردرد، سرگیجه، اختلال حافظه، نیستاگموس، تشنج*، بی حالی*، اختلالات خارج هرمی. غیر معمول - پارستزی، آتاکسی، پارکینسونیسم برگشت پذیر، افزایش شدت تشنج، بی حالی*، انسفالوپاتی*، کما*. به ندرت - اختلالات شناختی، زوال عقل برگشت پذیر با آتروفی برگشت پذیر مغز؛ با فرکانس ناشناخته - آرام بخش.
• اختلالات روانی: به ندرت - کاهش توجه**، پرخاشگری**، بیقراری**، گیجی، افسردگی (در صورت ترکیب با سایر داروهای ضد تشنج). به ندرت – ناتوانی های یادگیری**، بیش فعالی روانی حرکتی**، اختلالات رفتاری**، افسردگی (با تک درمانی)؛
• اندام های حسی: اغلب - ناشنوایی برگشت پذیر/غیر قابل برگشت؛ با فرکانس ناشناخته - دوبینی.
• کبد و مجاری صفراوی: اغلب - آسیب کبدی، همراه با کاهش شاخص پروترومبین (PTI) (به ویژه در ترکیب با کاهش قابل توجه سطح فاکتورهای انعقاد خون و فیبرینوژن)، افزایش غلظت بیلی روبین و افزایش در فعالیت ترانس آمینازهای کبدی در خون؛ نارسایی کبد، در موارد استثنایی - با مرگ؛
• دستگاه گوارش: اغلب - حالت تهوع. اغلب - هیپرپلازی و سایر تغییرات در لثه، استفراغ، درد اپی گاستر، استوماتیت، اسهال (معمولاً در ابتدای دوره رخ می دهد و پس از چند روز خود به خود از بین می رود؛ با مصرف دارو در طول دوره می توان فراوانی اثرات را کاهش داد. یا بعد از غذا)؛ غیر معمول - پانکراتیت، گاهی کشنده؛ با فرکانس ناشناخته - افزایش اشتها، بی اشتهایی، گرفتگی شکم.
• سیستم ادراری: غیر معمول - نارسایی کلیه. به ندرت - نفریت توبولو بینابینی، شب ادراری، سندرم فانکونی برگشت پذیر (به عنوان مجموعه ای از تظاهرات بالینی و بیوشیمیایی آسیب لوله های کلیوی با تغییر در بازجذب لوله ای گلوکز، فسفات، بی کربنات و اسیدهای آمینه بیان می شود).
• سیستم تنفسی: به ندرت - افیوژن پلور.
• اختلالات عروقی: به ندرت - واسکولیت؛
• سیستم اسکلتی عضلانی و بافت همبند: به ندرت - استئوپنی، کاهش تراکم مواد معدنی بافت استخوان، شکستگی و پوکی استخوان (با درمان طولانی مدت). به ندرت - رابدومیولیز، لوپوس اریتماتوز سیستمیک؛
• سیستم غدد درون ریز: غیر معمول - سندرم ترشح ناکافی هورمون ضد ادرار (ADH)، هیپرآندروژنیسم (آکنه، ویریلیزاسیون، هیرسوتیسم، آلوپسی الگوی مردانه و/یا افزایش سطح آندروژن در خون). به ندرت - کم کاری تیروئید؛
• سیستم تولید مثل و غدد پستانی: اغلب - دیسمنوره. به ندرت - آمنوره؛ به ندرت - سندرم تخمدان پلی کیستیک، ناباروری مردان؛ با فرکانس ناشناخته - بزرگ شدن غدد پستانی، قاعدگی نامنظم، گالاکتوره.
• سیستم ایمنی: اغلب - واکنش های حساسیت مفرط (از جمله کهیر)؛ غیر معمول - آنژیوادم؛ به ندرت - سندرم راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک؛
• پوست و بافت های زیر جلدی: اغلب - آلوپسی گذرا / وابسته به دوز (از جمله آلوپسی آندروژنتیک در پس زمینه سندرم تخمدان پلی کیستیک، هیپرآندروژنیسم، کم کاری تیروئید)، اختلالات بستر ناخن و ناخن ها. غیر معمول - بثورات پوستی، تغییر رنگ و/یا اختلال در ساختار طبیعی مو، رشد غیر طبیعی مو (ناپدید شدن موهای مجعد و موج دار یا پیدایش فر در موهای اولیه صاف)؛ به ندرت - سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، اریتم مولتی فرم.
• تومورهای خوش خیم، نامشخص و بدخیم (از جمله کیست و پولیپ): به ندرت - سندرم میلودیسپلاستیک.
• مطالعات آزمایشگاهی و ابزاری: به ندرت - کمبود بیوتینیداز یا کمبود بیوتین.
• متابولیسم: اغلب - هیپوناترمی، افزایش وزن بدن (برای پیشگیری، اصلاح رژیم غذایی ضروری است؛ افزایش وزن باید کنترل شود، زیرا این عاملی است که در بروز سندرم تخمدان پلی کیستیک نقش دارد). به ندرت - چاقی، هیپرآمونمی با ظاهر احتمالی علائم عصبی (از جمله آتاکسی، استفراغ، انسفالوپاتی - در این مورد نیاز به قطع درمان است).
• اختلالات عمومی: ادم محیطی خفیف، هیپوترمی.

*بی‌حالی و بی‌حالی گاهی باعث کما/انسفالوپاتی گذرا می‌شد و با افزایش حملات تشنجی در طول دوره درمان جدا می‌شد و یا در صورت لغو یا کاهش دوز دپاکین کرونو کاهش می‌یافت. بخش غالب چنین واکنش هایی در پس زمینه استفاده ترکیبی توصیف شد.

**اختلالاتی که عمدتاً در کودکان مشاهده می شود.

مصرف بیش از حد

علائم مصرف بیش از حد حاد عبارتند از کما همراه با میوز، هیپورفلکسی، هیپوتونی عضلانی، کاهش قابل توجه فشار خون، افسردگی تنفسی، اسیدوز متابولیک و کلاپس/شوک عروقی. به دلیل وجود کرونو سدیم در دپاکین، هیپرناترمی ممکن است رخ دهد.

مواردی از فشار خون داخل جمجمه ای ناشی از ادم مغزی و تشنج در غلظت های بسیار بالای والپروئیک اسید پلاسما توصیف شده است. مصرف بیش از حد قابل توجه می تواند کشنده باشد، با این حال، در بیشتر موارد پیش آگهی مطلوب است.

این وضعیت نیاز به مراقبت های اورژانسی در بیمارستان دارد: شستشوی معده (حداکثر 10-12 ساعت پس از مصرف بیش از حد)، مصرف زغال چوب فعال، حفظ دیورز موثر، نظارت بر شاخص های عملکرد سیستم های قلبی عروقی و تنفسی، پانکراس و کبد. در موارد بسیار شدید، تهویه مصنوعی، هموپرفیوژن و همودیالیز تجویز می شود.

دستورالعمل های ویژه

قبل از مصرف دارو یا قبل از جراحی و همچنین زمانی که خونریزی زیر جلدی یا هماتوم خود به خود مشاهده می شود، باید تعداد سلول های خون محیطی (شامل تعداد پلاکت ها) و زمان خونریزی تعیین شود.

قبل از درمان با Depakine chrono و به طور دوره ای در طول 6 ماه اول دوره، شاخص های عملکرد کبد باید ارزیابی شود، به ویژه در بیماران در معرض خطر. باید در نظر داشت که در طول درمان، عمدتاً در ابتدای درمان، ممکن است یک افزایش جداگانه و گذرا در سطح ترانس آمیناز رخ دهد که از نظر بالینی آشکار نمی شود. در صورت مشاهده این تخلف، مطالعه دقیق شاخص های بیولوژیکی از جمله تعیین PTI و در صورت لزوم تجدید نظر در دوز و متعاقباً انجام معاینه آزمایشگاهی مکرر توصیه می شود.

گزارش‌های بسیار نادری از موارد شدید (کشنده) آسیب کبدی هنگام مصرف دپاکین کرونو گزارش شده است. بر اساس تجربه بالینی، گروه خطر افزایش یافته شامل بیمارانی است که چندین داروی ضد صرع را به طور همزمان دریافت می کنند، کودکان زیر سه سال مبتلا به صرع شدید و همچنین بیمارانی که همزمان از سالیسیلات استفاده می کنند. در کودکان بالای 3 سال، خطر آسیب کبدی به میزان قابل توجهی کاهش می یابد و دفعات بروز آن با افزایش سن کاهش می یابد. این عارضه معمولاً در طی 6 ماه اول درمان، عمدتاً بین 2 تا 12 هفته، در پس زمینه درمان ترکیبی ضد صرع مشاهده می شود.

نظارت بر بیماران برای تشخیص علائم اولیه آسیب کبد ضروری است. توجه به بروز علائمی که ممکن است نشان دهنده بروز بعدی زردی باشد، مانند بی اشتهایی، آستنی، خواب آلودگی، بی حالی، گاهی همراه با درد شکم و استفراغ های مکرر (به ویژه آنهایی که به طور ناگهانی ظاهر می شوند) و همچنین عود ضروری است. تشنج در بیماران مبتلا به صرع در صورت مشاهده هر یک از این علائم، باید با پزشک مشورت کنید و تحت معاینه بالینی و آزمایش عملکرد کبد قرار بگیرید.

برای شناسایی اختلال عملکرد کبد قبل از شروع دوره و در طول 6 ماه اول آن، توصیه می شود که به طور دوره ای عملکرد کبد را کنترل کنید، از جمله تعیین اجباری IPT. هنگامی که کاهش قابل توجهی در سطح پروترومبین، فیبرینوژن و فاکتورهای انعقاد خون، افزایش فعالیت ترانس آمینازهای کبدی و غلظت بیلی روبین مشاهده شد، لازم است استفاده از Depakine Chrono را متوقف کنید. همچنین اگر قبلاً تجویز شده است، باید از درمان همزمان با سالیسیلات اجتناب کنید.

مواردی از اشکال شدید پانکراتیت در کودکان و بزرگسالان مشاهده شده است. عوامل خطر این عارضه ممکن است شامل درمان ضد تشنج، اختلالات عصبی و تشنج شدید باشد. این خطر در کودکان خردسال بالاترین بود، اما با افزایش سن کاهش یافت. نارسایی کبد در پانکراتیت خطر مرگ را افزایش می دهد. بیمارانی که در طول درمان استفراغ، بی اشتهایی، حالت تهوع یا درد شکم حاد را تجربه می کنند، نیاز به معاینه پزشکی فوری دارند. اگر پانکراتیت تشخیص داده شود، از جمله افزایش فعالیت آنزیم های پانکراس، دپاکین کرونو باید قطع شود.

اطلاعاتی در مورد وقوع افکار/اقدام به خودکشی در بیمارانی که داروهای ضد صرع مصرف می کنند وجود دارد، اما مکانیسم این اثر مشخص نیست. در نتیجه، بیمارانی که Depakine Chrono دریافت می کنند باید برای شناسایی به موقع افکار یا تمایلات احتمالی خودکشی به دقت تحت نظر قرار گیرند و در صورت ایجاد، بلافاصله به دنبال کمک پزشکی باشند.

به دلیل تهدید سندرم تخمدان پلی کیستیک، آمنوره، دیسمنوره و افزایش سطح تستوسترون، زنان ممکن است در طول درمان کاهش باروری را تجربه کنند. در مردان، تحرک اسپرم ممکن است بدتر شود و باروری کاهش یابد. این اختلالات پس از اتمام درمان خود به خود برطرف می شوند.

در بیماران دیابتی به دلیل اثرات منفی احتمالی دارو بر لوزالمعده، لازم است سطح گلوکز خون به دقت کنترل شود. هنگام آزمایش اجسام کتون در ادرار، ممکن است نتایج مثبت کاذب به دست آید.

در حین مصرف والپروئیک اسید، برخی از بیماران ممکن است افزایش متناقض برگشت پذیر در شدت و دفعات تشنج یا انواع جدید تشنج ایجاد کنند. در صورت تشدید تشنج، باید بلافاصله با پزشک مشورت کنید.

در کودکان دارای عقب ماندگی ذهنی یا با سابقه علائم گوارشی غیر قابل توضیح (استفراغ، بی اشتهایی، موارد سیتولیز)، بی حالی یا کما و همچنین با سابقه خانوادگی مرگ نوزاد یا کودک، انجام مطالعات ضروری است. قبل از شروع درمان با متابولیسم دارو، به ویژه آمونیمی (با معده خالی و بعد از غذا).

بیمارانی که رژیم غذایی کم سدیم دارند باید به خاطر داشته باشند که قرص دپاکین کرونو 300 میلی گرم حاوی 27.6 میلی گرم سدیم و قرص دپاکین کرونو 500 میلی گرم حاوی 46.1 میلی گرم است.

تأثیر بر توانایی رانندگی وسایل نقلیه و مکانیسم های پیچیده

بیمارانی که در طول درمان با وسایل نقلیه و سایر تجهیزات پیچیده رانندگی می کنند، به ویژه هنگام ترکیب دپاکین کرونو با بنزودیازپین ها، باید خطر ابتلا به خواب آلودگی را در نظر بگیرند.

در دوران بارداری و شیردهی استفاده شود

Depakine Chrono نباید در زنان در سنین باروری، زنان باردار و کودکان دختر (نوجوانان) استفاده شود، مگر اینکه سایر روش های درمانی توسط بیمار تحمل نشود یا به اثر مطلوب نرسد. هنگام بازنگری منظم درمان، تعادل منافع و خطر باید به دقت ارزیابی شود.

زنان در سنین باروری باید در حین مصرف دارو از داروهای ضد بارداری موثر استفاده کنند. هنگام برنامه ریزی بارداری (قبل از لقاح)، لازم است تمام اقدامات ممکن برای انتقال بیمار به یک درمان جایگزین مناسب انجام شود.

وقوع تشنج های صرع تونیک-کلونیک ژنرالیزه، وضعیت صرع با ایجاد هیپوکسی در دوران بارداری، به دلیل یک عاقبت کشنده احتمالی، می تواند خطر خاصی برای زن و جنین ایجاد کند.

در مطالعات تجربی سمیت باروری در حیوانات، اسید والپروئیک دارای اثر تراتوژنیک بود.

با توجه به داده های بالینی موجود، در کودکانی که مادرانشان از والپروئیک اسید به عنوان مونوتراپی در دوران بارداری استفاده کرده اند، خطر ناهنجاری های مادرزادی تقریباً 3.7/2.3/2.3/1.5 برابر بیشتر از خطر مشابه در مقایسه با تک درمانی با لاموتریژین/فنوباربیتال/کاربامازپین/ بود. فنی توئین به ترتیب. خطر مرتبط با والپروئیک اسید 10.73٪ بود و بیشتر از خطر نقص مادرزادی عمده در جمعیت عمومی بود که 2-3٪ بود. این تهدید وابسته به دوز است، اما تعیین دوز آستانه ای که زیر آن هیچ تهدیدی وجود ندارد، غیرممکن است. شایع ترین نقص های ذکر شده، ناهنجاری های مادرزادی جمجمه صورت، نقص لوله عصبی، هیپوسپادیاس، ناهنجاری های سیستم قلبی عروقی و اندام ها، و نقص سایر سیستم ها و اندام ها بود.

مشخص شده است که در اثر مواجهه داخل رحمی با اسید والپروئیک، اختلالاتی در رشد جسمی و ذهنی کودکان ممکن است رخ دهد. در فرآیند مطالعه کودکان در معرض خطر سنین پیش‌دبستانی، 30 تا 40 درصد دارای تاخیر در رشد اولیه، اختلال حافظه، سطح پایین‌تر توانایی‌های فکری و مهارت‌های گفتاری ضعیف بودند. همچنین، کودکان 6 ساله دارای نمره هوشی بودند که به طور متوسط ​​7 تا 10 امتیاز کمتر از کودکانی بود که در داخل رحم در معرض سایر داروهای ضد صرع قرار گرفتند.

اطلاعات محدودی در مورد پیامدهای درازمدت وجود دارد که نشان می‌دهد کودکانی که مادرانشان دپاکین کرونو را در دوران بارداری مصرف کرده‌اند در معرض افزایش خطر ابتلا به اختلالات طیف اوتیسم (از جمله اوتیسم دوران کودکی) و اختلال نقص توجه/بیش فعالی (ADHD) هستند.

عوامل خطر ناهنجاری های جنینی شامل مصرف دوزهای روزانه بیش از 1000 میلی گرم توسط زنان باردار (استفاده از دوزهای پایین تر این تهدید را برطرف نمی کند) و ترکیب اسید والپروئیک با سایر داروهای ضد تشنج می باشد.

با توجه به موارد فوق، مصرف دپاکین کرونو در دوران بارداری و در زنان در سنین باروری تنها در مواقع ضروری مجاز است.

در مواردی که زنی در حال برنامه ریزی برای بارداری است یا حاملگی قبلاً رخ داده است، نیاز به درمان با اسید والپروئیک باید فوراً با در نظر گرفتن نشانه ها تجدید نظر شود. هنگام درمان اختلالات دوقطبی با دارو، باید به قطع مصرف آن توجه کرد. اگر بیمار برای صرع اسید والپروئیک دریافت کند، پس از ارزیابی مجدد نسبت فواید مورد انتظار و خطرات احتمالی، درباره ادامه یا قطع دارو تصمیم گیری می شود. در صورت لزوم ادامه درمان در دوران بارداری، دپاکین کرونو در کمترین دوز موثر تجویز می شود که باید به چند دوز در روز تقسیم شود. در دوران بارداری، دریافت داروی طولانی رهش به سایر اشکال دارویی ارجحیت دارد.

علاوه بر درمان، حتی قبل از تشخیص بارداری، استفاده از اسید فولیک با دوز 5 میلی گرم در روز می تواند برای کاهش خطر ناهنجاری های لوله عصبی اضافه شود (در حال حاضر، اثر پیشگیرانه آن تایید نشده است). برای تشخیص احتمالی ناهنجاری ها، از جمله نقایص لوله عصبی، نظارت ویژه قبل از زایمان باید به طور مداوم (از جمله سه ماهه سوم بارداری) انجام شود. قبل از زایمان، یک زن باید تحت آزمایش های انعقادی، از جمله تعداد پلاکت، سطح فیبرینوژن و aPTT قرار گیرد.

اسید والپروئیک به مقدار کم (1-10 درصد غلظت سرمی) در شیر مادر دفع می شود. اما به دلیل محدود بودن اطلاعات بالینی در مورد استفاده از این ماده در دوران شیردهی، مصرف Depakine chrono در دوران شیردهی توصیه نمی شود.

در دوران کودکی استفاده کنید

در نوزادانی که مادران آنها اسید والپروئیک در دوران بارداری دریافت کرده اند، موارد جداگانه ای از سندرم هموراژیک همراه با هیپوفیبرینوژنمی، ترومبوسیتوپنی و/یا کاهش سطوح سایر فاکتورهای انعقادی گزارش شده است. آفیبرینوژنمی کشنده نیز گزارش شده است. بنابراین، آزمایشات انعقادی باید در نوزادان این گروه در معرض خطر انجام شود.

شواهدی مبنی بر ایجاد کم کاری تیروئید وجود دارد و هنگامی که مادران از دپاکین کرونو در سه ماهه سوم بارداری استفاده می کنند - هیپوگلیسمی و سندرم ترک (مشکل در تغذیه، تحریک پذیری، لرزش، هایپررفلکسی، هیپرکینزی، اختلالات تون عضلانی، تشنج) در نوزادان متولد شده است.

دپاکین کرونو برای استفاده در کودکان زیر 6 سال منع مصرف دارد زیرا احتمال ورود قرص به دستگاه تنفسی در صورت بلعیدن وجود دارد. برای کودکان بالای 6 سال، دارو با دوز متوسط ​​روزانه 30 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز می شود.

ایمنی و اثربخشی دارو برای درمان دوره های شیدایی مرتبط با اختلالات دوقطبی در بیماران زیر 18 سال ارزیابی نشده است.

برای اختلال در عملکرد کلیه

در صورت وجود نارسایی کلیه، ممکن است لازم باشد دوز دپاکین کرونو کاهش یابد.

برای اختلال عملکرد کبد

مصرف Depakine chrono در صورت اختلالات عملکردی کبد منع مصرف دارد.

استفاده در سنین بالا

در بیماران مسن، دوز باید با در نظر گرفتن دستیابی به کنترل موثر تشنج های صرع انتخاب شود.

تداخلات دارویی

اثر والپروئیک اسید بر مواد/داروهای مصرف همزمان:

• داروهای ضد افسردگی، مهارکننده های MAO، داروهای ضد روان پریشی، بنزودیازپین ها و سایر داروهای روانگردان: اثر آنها افزایش می یابد (در صورت لزوم تغییر دوز لازم است).
• پریمیدون: غلظت پلاسمایی آن افزایش می یابد، که باعث افزایش عوارض جانبی می شود (از جمله اثرات آرام بخش با استفاده طولانی مدت، این علائم ناپدید می شوند، اما ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد).
• آماده سازی لیتیوم: غلظت لیتیوم سرم تغییر نمی کند.
• کاربامازپین: تظاهرات بالینی سمیت ممکن است به دلیل افزایش محتوای متابولیت فعال دپاکین کرونو در پلاسما، با علائم مصرف بیش از حد (ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد) ایجاد شود.
• فنوباربیتال: سطح دارو در خون افزایش می یابد، ممکن است اثر آرام بخش، به ویژه در کودکان رخ دهد. در 15 روز اول درمان با کاهش فوری دوز در صورت ایجاد آرامبخش نیاز به نظارت دقیق دارد.
• فنی توئین: غلظت کل پلاسما کاهش می یابد، غلظت کسر آزاد افزایش می یابد، علائم مصرف بیش از حد ممکن است ایجاد شود.
• لاموتریژین: متابولیسم در کبد کند می شود و T1/2 تقریبا 2 برابر افزایش می یابد. تشدید سمیت احتمالی (واکنش های پوستی شدید، از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی)؛ کاهش دوز ممکن است مورد نیاز باشد.
• زیدوودین: سطح پلاسما افزایش می یابد، سمیت افزایش می یابد (عمدتاً اثرات خونی). نظارت بر پارامترهای آزمایشگاهی و شرایط لازم است، به ویژه در طول دو ماه اول درمان ترکیبی.
• اولانزاپین: غلظت پلاسما کاهش می یابد.
• فلبامات: متوسط ​​ترخیص کالا از گمرک آن (16٪) کاهش می یابد.
• روفینامید: سطح پلاسما افزایش می یابد (اثر به ویژه در کودکان مشخص است).
• پروپوفول: غلظت پلاسمایی افزایش می یابد.
• نیمودیپین: اثر کاهش فشار خون در نتیجه افزایش سطح پلاسمایی آن افزایش می یابد.
• تموزولوماید: کاهش خفیف اما از نظر آماری معنی دار در کلیرانس مشاهده می شود.

تاثیر مواد/داروهای مصرف همزمان بر والپروئیک اسید:

• ریتوناویر، لوپیناویر، کلستیرامین، ریفامپیسین، داروهای ضد صرع که منجر به القای آنزیم های میکروزومی کبدی می شوند (فنوباربیتال، فنی توئین، کاربامازپین، پریمیدون و غیره): کاهش غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک، تنظیم دوز با در نظر گرفتن پاسخ بالینی لازم است.
• فنی توئین، فنوباربیتال: سطح متابولیت ها در سرم افزایش می یابد، وضعیت باید برای شناسایی علائم احتمالی هیپرآمونمی کنترل شود.
• آزترونام: خطر تشنج به دلیل کاهش غلظت داروی ضد صرع افزایش می یابد. دوز باید در طول و بعد از مصرف آزترئونام تنظیم شود.
• آماده سازی مخمر سنت جان: مهار اثر ضد تشنج دارو.
• مفلوکین: متابولیسم اسید والپروئیک افزایش می یابد و خطر ابتلا به تشنج صرع وجود دارد.
• فلبامات، سایمتیدین، اریترومایسین: سطوح پلاسما افزایش می یابد، ممکن است لازم باشد دوز دپاکین کرونو را در طول و بعد از مصرف ترکیبی تغییر دهید.
• پانی پنم، مروپنم، ایمی پنم (کارباپنم): غلظت اسید والپروئیک به شدت و به سرعت کاهش می یابد (در 2 روز کاهش می تواند 60-100٪ باشد، که می تواند باعث ایجاد تشنج شود. در طول استفاده ترکیبی و پس از اتمام آن، سطح Depakine chrono باید کنترل شود.
• اسید استیل سالیسیلیک: غلظت کسر آزاد والپروئیک اسید افزایش می یابد.
• وارفارین و سایر مشتقات کومارین: نظارت بر PTI و INR ضروری است.

انواع دیگر فعل و انفعالات اسید والپروئیک:

• توپیرامات یا استازولامید: این ترکیب با ایجاد انسفالوپاتی و/یا هیپرآمونمی همراه است. نظارت دقیق برای ایجاد علائم این عوارض ضروری است.
.

شرایط و ضوابط نگهداری

در مکانی دور از رطوبت و در دمای کمتر از 25 درجه سانتی گراد نگهداری شود. دور از کودکان نگهداری شود!

ماندگاری - 3 سال.