Глутамінова кислота депакін хроно 500. Депакін хроно

у контурній комірковій упаковці 10 шт.; у коробці 10 упаковок (150 і 500 мг) або в контурній комірковій упаковці 20 шт.; у коробці 5 упаковок (300 мг).

у флаконах по 100 мл, у комплекті із мірним шприцом; у коробці 1 комплект.

у флаконах по 100 мл; у коробці 1 флакон.

у флаконах поліетиленових чи флаконах темного скла по 50 або 100 шт.; у картонній пачці 1 флакон

Опис лікарської форми

Капсули:м'які желатинові капсули коричнево-рожевого кольору, покриті кишковорозчинною оболонкою; на капсулі напис чорним чорнилом «150», «300» або «500».

Сироп для дітей:безбарвний або злегка жовтуватий сироп із персиковим ароматом та солодким персиковим смаком.

Краплі для вживання:безбарвний або трохи жовтуватий розчин.

Пігулки пролонгованої дії, покриті оболонкою:овальні, двоопуклі таблетки білого кольору, із запахом ванілі, покриті плівковою оболонкою, з ділильною ризиком та гравіюванням «CC3» (таблетки 300 мг) або «CC5» (таблетки 500 мг) з одного боку; на поперечному розрізібілого кольору.

Фармакодинаміка

Інгібує ГАМК-трансферазу та підвищує вміст ГАМК у ЦНС. ГАМК перешкоджає пре- та постсинаптичним розрядам і, тим самим, запобігає поширенню судомної активності в ЦНС. Крім того, у механізмі дії препарату істотна роль належить впливу вальпроєвої кислоти на рецептори ГАМК А, а також впливу на вольтаж залежні натрієві канали. За іншою гіпотезою, діє на ділянки постсинаптичних рецепторів, імітуючи або посилюючи гальмуючий ефект ГАМК. Можливе пряме впливом геть активність мембран пов'язані з змінами у провідності калію. Покращує психічний стан і настрій хворих, має антиаритмічну активність.

Фармакокінетика

Швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту, біодоступність становить 100%. Їда не знижує швидкість абсорбції. C max визначається через 3-4 год. Рівноважна концентрація досягається на 2-4 день лікування (залежно від інтервалів дозування). Терапевтична концентрація у плазмі – 50–150 мг/л. Зв'язування з білками плазми становить 90-95% при концентрації в плазмі до 50 мг/л і 80-85% при концентрації 50-100 мг/л; при уремії, гіпопротеїнемії та цирозі зв'язування з білками знижено. Рівні концентрації у спинно-мозковій рідині корелюють із величиною, не пов'язаною з білками фракції препарату. Вальпроєва кислота проникає через плацентарний бар'єр, що виділяється з грудним молоком. Концентрація у грудному молоці становить 1–10% концентрації у плазмі крові матері. Препарат піддається глюкуронування та окислення в печінці; метаболіти і незмінена вальпроєва кислота (1-3% від дози) виводяться нирками, невеликі кількості - з фекаліями і з повітрям, що видихається. T 1/2 у здорових піддослідних та при монотерапії – 8–20 год, при поєднанні з індукторами метаболічних ферментів T 1/2 – 6–8 год; у хворих з порушенням функції печінки та літніх хворих може значно подовжуватися.

Пролонгована форма характеризується повільною абсорбцією, нижчою (на 25%), але відносно стабільнішою концентрацією в плазмі між 4 і 14 год.

Депакін хроно: Показання

епілепсія будь-якого генезу;

епілептичні напади (в т.ч. генералізовані та парціальні, а також на тлі органічних захворюваньмозку);

розлади характеру та поведінки, пов'язані з епілепсією;

фебрильні судоми у дітей;

маніакально-депресивний синдром з біполярною течією, що не піддається лікуванню препаратами літію або іншими ЛЗ.

Депакін хроно: Протипоказання

гіперчутливість;

виражені порушення функції печінки та/або підшлункової залози;

порфірія;

виражена тромбоцитопенія;

геморагічний діатез;

вагітність (I триместр);

грудне годування;

дитячий вік до 3 років (таблетки).

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Під час лікування слід запобігати вагітності.

В експериментах на тваринах виявлено тератогенну дію вальпроєвої кислоти. Частота розвитку дефектів нервової трубки у дітей, народжених жінками, які приймали вальпроати у І триместрі вагітності, становить 1–2%. Доцільно у зв'язку з цим застосування препаратів фолієвої кислоти.

Якщо вагітна вже отримує препарат, то через ризик почастішання нападів лікування переривати не слід. Препарат слід застосовувати у найменших ефективних дозах, уникаючи поєднання з іншими протисудомними засобамита, по можливості, регулярно контролюючи рівень препарату у плазмі.

При лактації слід приймати з обережністю. У той самий час, грудне вигодовування можливе, т.к. концентрація у молоці не перевищує 1–10% від рівня препарату у плазмі крові матері.

Спосіб застосування та дози

Всередину.

Капсули: не розжовуючи, незалежно від їжі, з невеликою кількістю рідини, 2-3 рази на день.

Сироп та краплі: незалежно від їжі, з невеликою кількістю рідини, 2-3 рази на день.

Таблетки: не розжовуючи, незалежно від їжі, з невеликою кількістю рідини, 1-2 рази на день.

Дорослим, початкова добова доза – 600 мг із поступовим збільшенням дози кожні 3 дні до досягнення клінічного ефекту (зникнення нападів).

При монотерапії початкова доза – 5–15 мг/кг/добу, потім дозу поступово збільшують на 5–10 мг/кг на тиждень.

Середня добова доза – близько 1000–2000 мг/добу, тобто. 20-30 мг/кг. При необхідності дозу збільшують до 2500 мг на добу.

Максимальна доза - 30 мг/кг/добу (може бути збільшена за можливості організації контролю за концентрацією в плазмі до 60 мг/кг/добу).

При комбінованій терапії – 10–30 мг/кг/добу з подальшим збільшенням дози на 5–10 мг/кг на тиждень.

Дітям з масою тіла більше 25 кг: початкова добова доза – 300 мг (незалежно від маси тіла), може поступово збільшуватися доки не буде досягнуто клінічного ефекту (зникнення судомних нападів) до 20–30 мг/кг на день. Початкова доза при монотерапії – 5–15 мг/кг/добу, потім її поступово збільшують на 5–10 мг/кг на тиждень. Максимальна доза 30 мг/кг/добу (може бути збільшена за можливості організації контролю за концентрацією в плазмі до 60 мг/кг/добу).

Дітям із масою тіла 17–25 кг (таблетки), 7,5–25 кг (капсули, сироп, краплі): середня добова доза при монотерапії – 15–45 мг/кг, максимальна – 50 мг/кг. При комбінованій терапії – 30–100 мг/кг/добу.

Середні добові дози – див. таблицю.

Середні добові дози Конвулексу®

Маса тіла дитини, підлітка чи дорослого, кг	Доза, мг/добу	Кількість капсул (150 мг)	Кількість капсул або таблеток (300 мг)	Кількість капсул або таблеток (500 мг)	Кількість сиропу, мл	Кількість крапель
7,5–14	150–450	1–3			3–9	15–45
14–21	300–600	2–4	1–2		6–12	30–60
21–32	600–900	4–6	2–3		12–18	60–90
32–50	900–1500		3–5	2–3
50–90	1500–2500			3–5

Літнім та хворим з нирковою недостатністю можливе призначення менших доз препарату (необхідний ретельний добір дози).

Депакін хроно: Побічні дії

У цілому нині, Конвулекс ® добре переноситься хворими. Побічні ефекти можливі переважно при рівні препарату в плазмі вище 100 мг/л або при поєднаній терапії.

З боку органів шлунково-кишкового тракту:нудота, блювання, гастралгія, анорексія чи підвищення апетиту, діарея, гепатит; рідко – запор, панкреатит, аж до тяжких уражень із летальним кінцем (у перші 6 місяців лікування, частіше на 2–12 тижнів).

З боку центральної нервової системи:тремор; рідко - зміни поведінки, настрою або психічного стану(депресія, відчуття втоми, галюцинації, агресивність, гіперактивний стан, психози, незвичайне збудження, руховий занепокоєнняабо дратівливість), атаксія, запаморочення, сонливість, головний біль, енцефалопатія, дизартрія, ступор, порушення свідомості, кома

З боку органів чуття:диплопія, ністагм, миготіння «мушок» перед очима.

З боку органів кровотворення та системи гемостазу:анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, зниження вмісту фібриногену, агрегації тромбоцитів і згортання крові, що супроводжується подовженням часу кровотечі, петехіальними крововиливами, синцями, гематомами, кровоточивістю та ін.

З боку обміну речовин:зниження чи збільшення маси тіла.

Алергічні реакції: шкірний висип, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, фотосенсибілізація, синдром Стівенса-Джонсона

Лабораторні показники:гіперкреатинінемія, гіперамоніємія, гіпербілірубінемія, незначне підвищення активності «печінкових» трансаміназ, ЛДГ (дозозалежне).

З боку ендокринної системи: дисменорея, вторинна аменорея, збільшення молочних залоз, галакторея.

Інші:периферичні набряки, випадання волосся (як правило, припиняються після відміни препарату).

Передозування

Симптоми:нудота, блювання, запаморочення, діарея, порушення функції дихання, м'язова гіпотонія, гіпорефлексія, міоз, кома.

Лікування:промивання шлунка (не пізніше 10-12 год), призначення активованого вугілля, гемодіаліз, форсований діурез, підтримка дихання та серцево-судинної системи.

Взаємодія

Фармакодинамічна взаємодія

При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти з етанолом та іншими препаратами, які пригнічують ЦНС, можливе посилення пригнічення ЦНС. Етанол та інші гепатотоксичні засоби збільшують ймовірність розвитку уражень печінки. Трициклічні антидепресанти, інгібітори МАО, нейролептики та інші препарати, що знижують поріг судомної активності, зменшують ефективність вальпроєвої кислоти.

Конвулекс ® посилює ефекти, зокрема. побічні, інші протиепілептичні препарати (фенітоїн, ламотриджин), антидепресантів, нейролептиків, транквілізаторів, барбітуратів, інгібіторів МАО, етанолу. Додавання вальпроату до клоназепаму у поодиноких випадках може призводити до посилення виразності абсансного статусу.

Фармакокінетична взаємодія

При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти з барбітуратами або примідоном відзначається підвищення їхньої концентрації в плазмі крові. Збільшує T 1/2 ламотриджину (інгібує ферменти печінки, спричиняє уповільнення метаболізму ламотриджину, внаслідок чого T 1/2 його подовжується до 70 годин у дорослих та до 45–55 годин у дітей). Знижує кліренс зидовудину на 38%, при цьому його T 1/2 не змінюється.

При поєднанні із саліцилатами спостерігається посилення ефектів вальпроєвої кислоти (витіснення із зв'язку з білками плазми). Конвулекс ® посилює ефект антиагрегантів (ацетилсаліцилова кислота) та непрямих антикоагулянтів.

При поєднанні з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном, мефлохіном знижується вміст вальпроєвої кислоти у сироватці крові (прискорення метаболізму).

Фелбамат підвищує концентрацію вальпроєвої кислоти у плазмі на 35–50% (необхідна корекція дози).

Вальпроєва кислота не викликає індукції печінкових ферментів та не знижує ефективності пероральних контрацептивів.

особливі вказівки

Під час лікування доцільним є контроль активності «печінкових» трансаміназ, рівня білірубіну, картини периферичної крові, тромбоцитів крові, стану системи згортання крові, активності амілази кожні 3 міс (особливо при комбінації з іншими протиепілептичними засобами).

Пацієнтам, які отримують інші протиепілептичні засоби, переведення на прийом вальпроєвої кислоти слід проводити поступово, досягаючи клінічно ефективної дози через 2 тижні, потім можливе поступове скасування інших протиепілептичних засобів. У пацієнтів, які не отримували лікування іншими протиепілептичними засобами, клінічно ефективна доза повинна бути досягнута через 1 тиждень.

Ризик розвитку побічних ефектівз боку печінки підвищений при проведенні комбінованої протисудомної терапії та у дітей.

У період лікування необхідно утримуватись від занять потенційно небезпечними видамидіяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Не допускається прийом напоїв, які містять етанол.

Перед хірургічним втручаннямнеобхідний загальний аналізкрові (у т.ч. числа тромбоцитів); визначення часу кровотечі, показників коагулограми.

У разі виникнення на тлі лікування симптоматики «гострого» живота на початок оперативного втручаннярекомендується визначити рівень амілази у крові для виключення гострого панкреатиту.

Під час лікування слід враховувати можливе перекручування результатів аналізів сечі при цукровому діабеті (внаслідок підвищення вмісту кетопродуктів), показників функції щитовидної залози.

При розвитку будь-яких серйозних гострих побічних ефектів необхідно негайно обговорити з лікарем доцільність продовження або припинення лікування.

Для зниження ризику розвитку диспептичних явищ можливий прийом спазмолітиків та обволікаючих засобів.

Різке припинення прийому Конвулексу може призвести до почастішання епілептичних нападів.

Склад та форма випуску

Депакін® ​​хроно, 300 мг

• активні речовини: вальпроат натрію – 199,8 мг; вальпроєва кислота – 87 мг;
• допоміжні речовини: метилгідроксипропілцелюлоза 4000 мПа · с (гіпромелоза) - 105,6 мг; етилцелюлоза (20 мПа · с) - 7,2 мг; натрію сахаринат – 6 мг; кремнію діоксид колоїдний гідратований – 32,4 мг; метилгідроксипропілцелюлоза 6 мПа·с (гіпромелоза) - 4,8 мг; 30% дисперсія поліакрилату – 16 мг; макрогол 6000 – 4,8 мг; тальк – 4,8 мг; титану діоксид – 0,8 мг.

Депакін® ​​хроно, 500 мг

Таблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії - 1 табл.

• активні речовини: вальпроат натрію – 333 мг; вальпроєва кислота – 145 мг;
• допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний – 4 мг; метилгідроксипропілцелюлоза 4000 мПа·с (гіпромелоза) - 176 мг; етилцелюлоза (20 мПа · с) - 12 мг; сахаринат натрію – 10 мг; кремнію діоксид колоїдний гідратований – 50 мг; метилгідроксипропілцелюлоза 6 мПа·с (гіпромелоза) - 7,2 мг; 30% дисперсія поліакрилату – 24 мг; макрогол 6000 – 7,2 мг; тальк – 7,2 мг; титану діоксид – 1,2 мг.

Пігулки пролонгованої дії, вкриті оболонкою, 300 мг. За 50 табл. у поліпропіленовому флаконі, що закривається ПЕ-пробкою, з вологопоглиначем. 2 фл. поміщають у картонну пачку.

Пігулки пролонгованої дії, вкриті оболонкою, 500 мг. За 30 табл. у поліпропіленовому флаконі, що закривається ПЕ-пробкою, з вологопоглиначем. 1 фл. поміщають у картонну пачку.

Опис лікарської форми

Довгасті таблетки, вкриті оболонкою, практично білого кольору, з ризиком з обох боків.

Фармакологічна дія

Протиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.

Фармакокінетика

Абсорбція

Біодоступність вальпроату натрію та вальпроєвої кислоти при прийомі внутрішньо близька до 100%.

При прийомі препарату Депакін® ​​хроно 500 мг у дозі 1000 мг/добу Cmin у плазмі становить (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax у плазмі – (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax становить 6,58±2,23 год. Css досягається протягом 3-4 днів регулярного прийому препарату.

Середній терапевтичний діапазон сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти становить від 50 до 100 мг/л. При обгрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у плазмі слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к. при концентраціях понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. При плазмовій концентрації понад 150 мг/л потрібне зниження дози препарату.

Розподіл

Vd залежить від віку і зазвичай становить 0,13-0,23 л/кг або у людей молодого віку- 0,13-0,19 л/кг.

Зв'язок з білками плазми (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичуваний. У пацієнтів похилого віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%.

При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми крові фракції) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми крові) фракції вальпроєвої кислоти.

Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% від відповідної концентрації у сироватці крові.

Вальпроєва кислота проникає в грудне молокогодуючих матерів. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові її концентрація у грудному молоці становить від 1 до 10% від її концентрації у сироватці крові.

Метаболізм

Метаболізм здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега-і омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію.

Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестогени та непрямі.

Виведення

Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. Менше 5% вальпроєвої кислоти виводиться нирками у незміненому вигляді.

Плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією становить 12,7 мл/хв.

T1/2 становить 15-17 годин. При комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти збільшується, а T1/2 зменшується, ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. Значення T1/2 у дітей старше 2- місячного вікублизькі до таких у дорослих.

У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (10%).

Особливості фармакокінетики при вагітності

При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшується її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти.

Порівняно з формою, покритою кишковорозчинною оболонкою, форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах характеризується таким:

• відсутністю часу затримки всмоктування після прийому;
• продовженою абсорбцією;
• ідентичною біодоступністю;
• меншим значенням Cmax (зниження Cmax приблизно на 25%), але з більш стабільною фазою плато від 4 до 14 годин після прийому;
• більше лінійною кореляцієюміж дозою та концентрацією препарату в плазмі.

Фармакодинаміка

Протиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію.

Виявляє протиепілептичну активність при різних типахЕпілепсії. Основний механізм його дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищення вмісту ГАМК у ЦНС та активування ГАМКергічної передачі.

Показання до застосування

Дорослі

• лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії чи комбінації з іншими протиепілептичними засобами);
• лікування та профілактика біполярних афективних розладів.

• лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (у монотерапії або у комбінації з іншими протиепілептичними засобами);
• лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії або у комбінації з іншими протиепілептичними засобами).

Протипоказання до застосування

• підвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів лікарського препарату;
• гострий гепатит;
• хронічний гепатит;
• тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів;
• тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта;
• тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози;
• печінкова порфірія;
• встановлені мітохондріальні захворювання, викликані мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозра на захворювання, обумовлені дефектами (POLG), у дітей молодше 2-річного віку (ставиться до застосування лікарських форм препарату ®, які призначені для прийому дітей);
• комбінація з мефлохіном;
• комбінація з препаратами звіробою продірявленого;
• дитячий вік до 6 років (ризик влучення таблетки в дихальні шляхи при ковтанні).

З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція доз); гіпопротеїнемія; пацієнти, які приймають кілька протисудомних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, які провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину, фелбамату, оланзапіну, пропофолу, азтреонаму, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей); препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).

Застосування при вагітності та дітям

Препарат Депакін® ​​хроно не повинен застосовуватися у дітей та підлітків жіночої статі, жінок дітородного віку та вагітних жінок, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнткою. Слід докласти всіх зусиль для того, щоб перевести пацієнтку, яка планує вагітність, до зачаття на відповідне альтернативне лікування, якщо це можливо.

Ризик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності. Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті.

Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності. Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії.

Вроджені вади розвитку. Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що торкаються різні системиорганів, у дітей, які народилися у матерів, які приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вадрозвитку у дітей, які народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно.

Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо.

Порушення психічного та фізичного розвитку. Показано, що внутрішньоутробний вплив вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такого впливу. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику розвитку цих ефектів не встановлений і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (в т.ч. затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності, погані мовні навички (власна мова та розуміння мови) та проблеми з пам'яттю.

Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроату, був у середньому на 7–10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризикрозвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм (приблизно 5-кратне збільшення ризику). Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності.

Монотерапія вальпроєвою кислотою та комбінована терапіяз включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризикомнесприятливого результату вагітності порівняно з монотерапією вальпроєвою кислотою (тобто ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії).

Факторами ризику виникнення вад розвитку плоду є доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами.

У зв'язку з вищевикладеним, препарат Депакін® ​​хроно не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без нагальної потреби, тобто. його застосування можливе лише в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить.

Питання про необхідність застосування препарату Депакін® ​​хроно або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у разі, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® ​​хроно, планує вагітність.

Жінки повинні бути поінформовані про необхідність планування вагітності та контролю за її перебігом.

Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін хроно.

Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності.

Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче):

• при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою;
• при показанні епілепсії питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® ​​хроно все ж таки має бути продовжене під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на декілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення.

По можливості ще до настання вагітності додатково слід почати прийом фолієвої кислоти (у дозі 5 мг на добу), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичну дію щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода, що включає докладне УЗД.

Перед пологами. До пологів у матері слід провести коагуляційні тести, зокрема визначення кількості тромбоцитів, концентрації фібриногену та часу згортання (АЧТВ).

Ризик для немовлят. Повідомлялося про розвиток поодиноких випадків геморагічного синдрому у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смерті. Цей геморагічний синдромслід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки.

Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та труднощів при вигодовуванні).

Фертильність

У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозних яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність.

Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування.

Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові.

Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується.

Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® ​​хроно, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення, що викликаються ним.

Побічна дія

Для вказівки частоти розвитку небажаних реакцій(HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та

Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик.

З боку крові та лімфатичної системи: часто - анемія, тромбоцитопенія; нечасто – панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів зсідання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу, МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження.

Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази.

З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати протягом декількох хвилин і проходити спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто – кома*, енцефалопатія*, летаргія*, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, обтяження судом; рідко – оборотна деменція, що поєднується із оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація.

З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – оборотна та незворотна глухота.

З боку органу зору: частота невідома – диплопія.

З боку органів дихання, грудної кліткита середостіння: нечасто – плевральний випіт.

З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких пацієнтів на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто – панкреатит, іноді – з летальним кінцем (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болюу животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома – спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки не зрозумілий.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи адрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. нижче З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире (Див. нижче З боку ендокринної системи, З боку нігтів і нігтьового ложа); нечасто – ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структуриволосся, зміна кольору волосся, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості та кучерявості волосся або навпаки - поява кучерявості волосся у осіб з спочатку прямим волоссям); рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін® ​​на метаболізм кісткової тканинине встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз.

З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрації андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз.

З боку обміну речовин і харчування: часто – гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко – гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. неврологічних симптомів), яка вимагала припинення прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння.

Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичні синдроми.

З боку судин: часто – кровотечі та крововиливи; нечасто – васкуліт.

Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, такі як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансаміназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках – зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів на предмет можливих порушеньфункції печінки.

З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея.

Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко – поведінкові розлади**, психомоторна гіперактивність**, порушення здатності до навчання**; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою).

*Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти.

** Небажані реакції, які в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.

Лікарська взаємодія

Вплив вальпроєвої кислоти на інші препарати

Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз.

Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію.

Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу.

Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванніці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності.

Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові.

Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну можливе збільшення плазмової концентрації активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Повідомлялося виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепину, т.к. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з відповідною корекцією дози карбамазепіну за необхідності.

Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже в 2 рази. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема - до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і за необхідності – корекція (зниження) дози ламотриджину.

Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину, особливо гематологічних ефектів, за рахунок уповільнення його метаболізму вальпроєвою кислотою. Необхідне постійне клінічне спостереження та моніторинг лабораторних показників. Слід робити аналіз крові для виключення розвитку анемії протягом перших 2 місяців комбінованої терапії.

Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%.

Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну.

Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережними, особливо у дітей, оскільки цей ефект більш виражений у цій популяції.

Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою.

Німодипін (для прийому внутрішньо та (по екстраполяції) розчин для парентерального введення). Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з тим, що одночасне застосування німодипіну з вальпроєвою кислотою може збільшувати плазмові концентрації німодипіну на 50% (за рахунок інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою).

Темозоломід. Одночасний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду.

Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту

Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, примідон, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові.

Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини).

Азтреонам. Ризик розвитку судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти та можлива корекція дози протисудомного препарату під час лікування цим антибактеріальним препаратом та після його припинення.

Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22-50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Необхідне клінічне спостереження та контроль лабораторних показників, можлива корекція дози вальпроату під час лікування та після припинення прийому фелбамату.

Карбамазепін. Можливе зменшення плазмової концентрації вальпроєвої кислоти через прискорення карбамазепіном її метаболізму у печінці. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій та можлива корекція доз обох протисудомних препаратів.

Ламотріджін. Можливе підвищення концентрації ламотриджину у плазмі (через уповільнення вальпроатом метаболізму ламотриджину у печінці). Якщо необхідне одночасне застосування цих препаратів, потрібне проведення клінічного контролю.

Мефлохін. Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного нападу.

Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти.

Препарати, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти.

Непрямі антикоагулянти, включаючи варфарин та інші похідні кумарину. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібен ретельний контроль МНО та протромбінового індексу.

Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватись у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення її печінкового метаболізму).

Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами: за 2 дні спільної терапії спостерігалося 60–100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти в крові під час лікування карбапенемами та після його відміни.

Рифампіцин. Рифампіцин може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії вальпроєвої кислоти. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину та після його відміни.

Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір, знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні.

Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні.

Інші взаємодії

З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії.

Із кветіапіном. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які застосовують гормональні методи контрацепції.

З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти.

З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу.

З мієлотоксичними ЛЗ. При одночасному їх застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.

Дозування

Даний препарат призначений тільки для дорослих та дітей старше 6 років з масою тіла понад 17 кг.

Депакін® ​​хроно є формою пролонгованого вивільнення діючої речовини. Пролонговане вивільнення дозволяє уникнути різких підйомів концентрації вальпроєвої кислоти в крові після прийому препарату та більш тривало підтримує постійну концентрацію вальпроєвої кислоти в крові протягом доби.

Пігулки пролонгованої дії Депакін® ​​хроно 300/500 мг можуть ділитися для полегшення прийому індивідуально підібраної дози.

Таблетки приймають, не роздавлюючи і не розжовуючи їх.

Режим дозування при епілепсії

Добова доза підбирається лікарем індивідуально.

Слід підбирати мінімальну ефективну для запобігання розвитку нападів епілепсії дозу (особливо під час вагітності). Добова доза повинна встановлюватися відповідно до віку та маси тіла. Рекомендовано ступінчасте (поступове) збільшення дози до досягнення мінімальної ефективної. Не було встановлено чіткого зв'язку між добовою дозою, концентрацією у плазмі та терапевтичним ефектом. Тому оптимальна доза повинна визначатися переважно за клінічною відповіддю. Визначення рівня вальпроєвої кислоти в плазмі може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або є підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтичної концентрації у крові зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

При монотерапії початкова доза зазвичай становить 5-10 мг/кг, яку потім поступово підвищують кожні 4-7 днів із розрахунку 5 мг вальпроєвої кислоти/кг до дози, необхідної для досягнення контролю над нападами епілепсії.

Середні добові дози (при тривалому застосуванні):

• для дітей 6–14 років (маса тіла 20–30 кг) – 30 мг вальпроєвої кислоти/кг (600–1200 мг);
• для підлітків (маса тіла 40–60 кг) – 25 мг вальпроєвої кислоти/кг (1000–1500 мг);
• для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – в середньому 20 мг вальпроєвої кислоти/кг (1200–2100 мг).

Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла пацієнта, слід брати до уваги широкий спектріндивідуальної чутливості до вальпроату

Якщо епілепсія не піддається контролю за таких доз, їх можна збільшити під контролем стану пацієнта та концентрації вальпроєвої кислоти в крові.

У деяких випадках повний терапевтичний ефектвальпроєва кислота проявляється не відразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозувище рекомендованої середньої добової раніше цього терміну.

Добову дозу можна розділити на 1-2 прийоми, переважно під час їжі.

Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії.

Більшість пацієнтів, які вже приймають лікарську формупрепарату Депакін® ​​непролонгованої дії, можуть бути переведені на лікарську форму цього препарату пролонгованої дії відразу ж або протягом декількох днів, при цьому пацієнти повинні продовжувати приймати підібрану добову дозу.

Для пацієнтів, які раніше приймали протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® ​​хроно слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо такий препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово.

Так як інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові і при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу . При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати до лікування поступово.

Режим дозування при маніакальних епізодах при біполярних розладах

Дорослі. Добова доза підбирається лікарем індивідуально.

Форми випуску з пролонгованим вивільненням можна набувати один або два рази на добу. Доза повинна збільшуватися якнайшвидше до досягнення мінімальної терапевтичної, яка викликає бажаний клінічний ефект. Середнє значення добової дози знаходиться в діапазоні від 1000 до 2000 мг вальпроату натрію. Пацієнти, які отримують добову дозу вище 45 мг/кг/добу, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом.

Продовження лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах повинне проводитися шляхом прийому індивідуально підібраної мінімальної ефективної дози.

Діти та підлітки. Ефективність та безпека застосування препарату при лікуванні маніакальних епізодів при біполярних розладах у пацієнтів віком до 18 років не оцінювалися.

Застосування препарату у спеціальних груп пацієнтів

Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® ​​хроно слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози.

Пацієнти похилого віку. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення забезпечення контролю над нападами епілепсії.

Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та при необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти у сироватці крові (вільної фракції та фракції, пов'язаної з білками плазми крові, разом), щоб уникнути можливих помилок у доборі дози.

Передозування

Симптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком.

Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком головного мозку

Присутність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії.

При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий.

Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти.

Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийомактивованого вугілля, зокрема. його введення через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системита підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже важких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.

Запобіжні заходи

Перед початком застосування препарату Депакін® ​​хроно та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів із групи ризику розвитку ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки.

Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш докладного дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження.

Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементіву периферичній крові, включаючи тромбоцити.

Тяжке ураження печінки

Сприятливі фактори. Були окремі повідомлення про розвиток тяжких уражень печінки, іноді зі смертельними наслідками. Клінічний досвід показує, що до групи ризику входять пацієнти, які одночасно приймають кілька протиепілептичних препаратів; грудні діти та діти молодші за трирічний вік з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, які одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота).

Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії.

Симптоми, підозрілі на ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище):

• неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі;
• відновлення судомних нападів у пацієнтів із епілепсією.

Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікаря. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки.

Виявлення. Визначення функціональних пробпечінки слід проводити перед початком лікування і потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу у бік його зниження, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансаміназ), а також поява інших симптомів, печінки (див. вище), вимагає припинення застосування препарату Депакін хроно. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти приймали одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений.

панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, які розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту зі швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, із збільшенням віку дитини цей ризик зменшується. Факторами ризику розвитку панкреатиту можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті.

Пацієнти, у яких виникають сильні болі в животі, нудота, блювання та/або анорексія, мають бути негайно обстежені. У разі підтвердження діагнозу панкреатиту, зокрема при підвищеній активності ферментів підшлункової залози в крові, застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено, і розпочато відповідне лікування.

Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки

Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні способиконтрацепції під час лікування Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, негайно слід повідомити про це свого лікаря.

Препарат Депакін® ​​хроно не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик наступних випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту.

Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен упевнитися в тому, що пацієнтка розуміє:

• природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини;
• необхідність використання ефективної контрацепції;
• необхідність регулярного перегляду лікування;
• необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку для неї співвідношення користі та ризиків від лікування.

Суїцидальні думки та спроби

Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок та спроб у пацієнтів, які приймають протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Мета аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок і спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати з приводу епілепсії), в порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін® ​​хроно, слід постійно контролювати щодо суїцидальних думок та спроб, а у разі їх виникнення – проводити відповідне лікування. Пацієнтам і особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря.

Карбапенеми

Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується.

Пацієнти із встановленими мітохондріальними захворюваннями чи підозрою на них. Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG; наприклад, у пацієнтів із синдромом Альперса-Хуттенлохера із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних наслідків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів з сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус, затримку психічного та фізичного розвитку, психо нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічною практикоюдля діагностики таких захворювань слід здійснити тестування на мутації гена POLG.

Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі обтяження судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем.

Діти (інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін®, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку)

У дітей віком до 3-річного віку, у разі необхідності застосування препарату, рекомендується монотерапія у рекомендованій для дітей лікарській формі. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку.

Ниркова недостатність

Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної фракції в сироватці крові. У разі неможливості моніторування плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом.

Ферментна недостатність карбамідного циклу (циклу сечовини)

При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема визначення присутності аміаку та його сполук у крові) натще і після їди.

Пацієнти з системним червоним вовчаком

Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® ​​хроно порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком.

Збільшення маси тіла

Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, та необхідність вжити заходів, в основному призначення дієти для зведення цього явища до мінімуму.

Пацієнти з цукровим діабетом

Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання хибно-позитивних результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл.

Пацієнти, інфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ)

У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, одержаних у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак, ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту.

Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II

Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про більш високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти.

Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу.

Інші особливі вказівки

Інертна матриця препарату Депакін® ​​хроно (препарату пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із шлунково-кишкового тракту; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами.

У 1 табл. препарату Депакін хроно 300 мг міститься 1,2 ммоль (27,6 мг) натрію; препарату Депакін хроно 500 мг - 2 ммоль (46,1 мг) натрію. Це необхідно брати до уваги у пацієнтів, які дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобамичи займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® ​​хроно з бензодіазепінами.

Приймаю десь 10 років. Мені 30. Волосся випадало спочатку. Є проблема з нігтями. Народила. Під час вагітності пила. Живу не скаржусь. Без нього напади були. Як почала приймати одразу зникли.

Сину 17 років. У нас було дуже багато нападів, майже два роки ми ходили по лікарях. Епілептолог нам не ставила діагноз. році потрапили до Череващенка І., у П'ятигорську. Він призначив Депакін 500. І ось рік ми живемо майже без нападів. Я вже не вірили що вони пройдуть.

Є люди, які не хочуть приймати ліки. Я сама відмовлялася... Але я дуже люблю життя, адреналіну мені подавай, швидкість високу,парашути, стрілянина. Я вам так скажу, про які стрімко пити ліки. Краще пити 50 таблеток на день і садити печінку і будь-що садити, аби цих нападів не було. Неможливо жити повноцінним життяміз цим діагнозом. Тому пийте що вам порадив лікар (дуже важливий грамотний лікар, я їздила до Пітера в клініку якусь спеціальну зараз не пам'ятаю). Я п'ю таблетки вже із задоволенням я вип'ю все аби більше не було нападів. І з волі Всевишнього їх більше нема. Пийте і не в жодному разі відразу не кидайте. Можна зменшувати дозу, але не можна відразу взяти і кинути ці таблетки. Це також призводить до нападів. Для тих хто боїться приймати таблетки: я п'ю вже п'ять років. Роблю, що хочу. Нападів немає. Стреси бувають але проходять як у нормальних здорових людей. Виглядаю я чудово. Успіхів і не бійтеся пити ліки. Бійтеся не пити.

У 19 років був перший напад. Призначили депокін хроно 500. Зараз мені 25. Не було жодного нападу з прийому. Лікар гарантував що протягом трьох років зможу взагалі не пити ліки, але так як я веду спосіб життя, який мені не належить. Не відмовляю собі ні в чому сказати... Клуби, можу не спати цілодобово. Та нападів нема, але не пити я їх не можу. Зменшила дозу... Але не залишила тому, що спосіб життя не найсприятливіший із цим діагнозом.

Чоловікові у 65 років поставили діагноз епілепсія. Призначили депакін. Приступів поменшало, але не пішли повністю. А при постійному прийомі депакіна на протязі 2-х років змінився склад крові (зменшення тромбоцитів, їх характеристик), відкрилося кровохаркання. Нині лежить у лікарні у пульмонології.

Дочці 12 років. Був один напад генералізований, лобова епілепсія. П'ємо депакін хроно 300, по 1 таблетці 2 рази. За будь-якої ротавірусної інфекціївідкривається шлункова кровотечаі запалюється підшлункова залоза. Печінка поки в нормі, тому що постійно п'ємо гепатопротектори. Тепер і гастропротектори доведеться приймати. Дуже агресивний вплив на ШКТ.

Наприкінці першого місяця, почалися головні болі сильні, не можу навіть спати, за сипаю насилу, піт нудьгує.
Лікарі призначили пити сім днів по дві тоблетки і потім три тоблетки довго. 16 років 54 кілограм 500міліграм

Дочка 9,5 років приймає Вальпроат 300мг вранці та ввечері протягом останніх трьох років. Раніше теж приймала, але в малих дозах, але напади все ж таки були і лікар збільшив дозу. Вона дуже низького зросту та недовага. Погіршилася пам'ять, хоча до нападів була дуже кмітливою дівчинкою. Постійні болі на ногах, сняться кошмари і її нудить від їжі

Призначили дитині, 13 років, 500 мг на ніч, і препарати цинку, результат позитивний, налагодилися пам'ять, поведінка, мислення, наші відносини, сон став рівний, схуд на 7 кг, став мало їсти. після обстеження позитивна динаміка. у животі, хворіли груди, і всі побічні ефекти на этом.потом пройшло.

Вітаю. Депакін хроно 300 п'ю вже 7 місяців, 2 рази на день. Перестали йти місячні, іноді турбують запаморочення, кидає в жар дуже часто. По гінекології все добре. Скажіть як налагодити менструацію. Мені 36 років.

Мені 24, приймаю протягом 6 років, один напад у 16 ​​років із втратою свідомості, потім довго були міоклонуси рук та ніг. Дорзівка ​​була 1000, потім 800, тепер п'ю 600 на ніч, намагаємось вирівняти ЕЕГ.
Після першого року прийому сильно стало випадати волосся, що звичайно було сумно, але я не облисіла, доглядала щосили і через 6-7 місяців все налагодилося, почали рости. Цикл менструальний порушений спочатку, так і не налагодився, у зв'язку з появою кісти призначили гормони, коротше ще один препаратець. Руки не тремтять, а ось пам'ять дуже зіпсувалася.
Мені набагато легше розуміти, що я трохи загальмована (бо є люди здорові куди гальмовіші), ніж прокидаючись з ранку чекати цих посмикувань у всіх частинах тіла.

Доброго дня, підкажіть будь ласка, вже тиждень приймаю депакін хроно 300. Практично з перших днів почали трохи трястись руки, уважність погіршилася. А останні два дні такий стан як за довгого недосипання. Це нормально? Мені приписали їх після того, як був зафіксований один напад. Він коли я пив багато кави та мало спав. Лягав о 24-1 ночі і в робочі дні прокидався о 5:30. Підкажіть цей нормальний стан на початку прийому?

Мені 22 роки. Я приймаю вже 9 років Депакіна 300. Щодня на ніч. Руки тремтять дуже сильно. Пам'ять погіршується. Настрій змінюється часто на 100 градусів. З нігтями маю проблеми. Решта все гаразд.

А моїй дочці в 13років призначили Суксілеп 20.діагноз був Дитяча абсанс епілепсія. У неї були, завмирання, Провали в пам'яті на 2-3 секунди або навіть більше. Через рік розпочався напад епілепсії. Приймає Депакін хроно. Ось уже майже 17а місячних немає. Рік та нападів немає. ЕЕГ чудове у неї! Усього цих нападів було 2..Може поступова скасування Депакіна та місячні нормалізує?

Добридень! моєму синові 22 роки, 11 місяців тому він потрапив в аварію з травмою голови, була кома, не дивлячись на те що не було судом та епілепсії лікар виписав депакін хроно 500, вранці 250 мл г і ввечері 500 мл г, емня турбують все побічний явище ..... поки немає ніяких ... ну є трохи роздратування але не значне, мене турбує факт про безпліддя, і взагалі: ті побочки які перераховані вони після прийому пройдуть чи ні??? спасибі заздалегідь

Скажіть я раніше приймав депакін 3 рази на день. тепер у мене енкарат хроно. як мені приймати?

Взагалі п'ємо 3 роки Епілепсія як була так і є ну і разом з депакіном 500 употребляя його ще й деградуємо повним ходом пам'яті немає сприйняттів до реальності немає ну і просто дитина десь але не з нами частіше йде в себе спить просто на ходу. .. Як жити і як навчається далі нам 15 років бажань немає в неї жодних
А всі говорять нібито перехідний вік. Усі б так переходили.

Що приймати для покращення пам'яті? Приймаємо протягом понад 10 років. По 1500 за добу.

Мені 28 років, було кілька нападів із втратою свідомості (не знаю як вони правильно називаються). Лікар прописав по 2,5 таблетки на день, і якщо припадків не повториться протягом 3-х років, то можна знімати діагноз. Самі таблетки п'ю вже протягом майже 3-х місяців, спочатку були головні болі та нудота, вони пройшли, зараз почало сильно випадати волосся, але судячи з інструкції це тимчасовий ефект. Бачила в побічних ефектах збільшення маси тіла - намагаюся менше їсти та займатися спортом, Вірю у краще!!

Почав приймати у вересні 2014 року у зв'язку з втратами свідомості (перехідний вік). Сказали приймати десь рік. Якщо не допоможе – ще рік. І того приймаю вже 4 місяці. За час прийому я одужав вже на 10 кг, хоча мені всього 17 (!) років. За словами батьків, з'явилася загальмованість і настрої різко змінюється... П'ю 3,5 таблетки на добу.

Реєстраційний номер: N013004/01.
Торгова назва препарату:Депакін® ​​хроно.
Міжнародне непатентована назва: вальпроєва кислота.
Лікарська форма:таблетки пролонгованої дії, вкриті оболонкою.

Склад:
В 1 таблетці Депакін® ​​хроно з дозуванням 300 мг міститься:
речовини, що діють:вальпроат натрію – 199,8 мг, вальпроєва кислота – 87,0 мг;
допоміжні речовини:метилгідроксипропілцелюлоза 4000 мПа.с (гіпромелоза) - 105,6 мг, етилцелюлоза (20 мПа.с) - 7,2 мг, сахаринат натрію - 6,0 мг, кремнію діоксид колоїдний гідратований - 32,4 м, метилгідроксипропілелю. (гіпромелоза) – 4,8 мг, 30 % дисперсія поліакрилату – 16,0 мг, макрогол 6000 – 4,8 мг, тальк – 4,8 мг, титану діоксид – 0,8 мг.
В 1 таблетці Депакін® ​​хроно з дозуванням 500 мг міститься:
речовини, що діють:вальпроат натрію – 333 мг, вальпроєва кислота – 145,0 мг;
допоміжні речовини:кремнію діоксид колоїдний безводний - 4,0 мг метилгідроксипропілцелюлоза 4000 мПа.с (гіпромелоза) - 176,0 мг, етилцелюлоза (20 мПа.с) - 12,0 мг, сахаринат натрію - 10,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 5 ,0 мг, метилгідроксипропілцелюлоза 6 мПа.с (гіпромелоза) - 7,2 мг, 30 % дисперсія поліакрилату - 24,0 мг, макрогол 6000 - 7,2 мг, тальк - 7,2 мг, титану діоксид - 1,2 мг .

Опис:довгасті таблетки, вкриті оболонкою, практично білого кольору, з ризиком з обох боків, без запаху або слабким запахом.

Фармакотерапевтична група:протиепілептичний засіб.

Код АТХ: N03AG01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка
Протиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію.
Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний з впливом вальпроєвої кислоти на ГАМК-ергічну систему: підвищення вмісту гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) у центральній нервової системи(ЦНС) та активування ГАМК-ергічної передачі.

Фармакокінетика
Абсорбція
Біодоступність вальпроату натрію та вальпроєвої кислоти при прийомі внутрішньо близька до 100%. При прийомі таблеток Депакін® ​​хроно 500 мг у дозі 1000 мг/добу мінімальна плазмова концентрація (Сmin) становить 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальна плазмова концентрація (Сmax) становить 81,6±15,8 мкг/мл . Час досягнення максимальної концентрації (Tmax) становить 6,58±2,23 годин. Рівноважна концентрація досягається протягом 3-4 днів регулярного прийому препарату.
Середній терапевтичний діапазон сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти становить 50-100 мг/л. При обґрунтованій необхідності досягнення більш високих концентрацій у плазмі слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозалежних, оскільки при концентраціях понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів аж до розвитку інтоксикації. При плазмовій концентрації понад 150 мг/л потрібне зниження дози препарату.
Розподіл
Об'єм розподілу залежить від віку і зазвичай становить 0,13-0,23 л/кг маси тіла або у молодих людей 0,13-0,19 л/кг маси тіла.
Зв'язок з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичуваний. У пацієнтів похилого віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%.
При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми крові фракції) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми крові) фракції вальпроєвої кислоти.
Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10 % від відповідної концентрації у сироватці крові.
Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення рівноважної концентрації вальпроєвої кислоти у сироватці крові, її концентрація у грудному молоці становить від 1% до 10% від її концентрації у сироватці крові.
Метаболізм
Метаболізм здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега-і омега-1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію.
Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому а P450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізм інших речовин, таких як естрогени, прогестогени. непрямі антикоагулянти.
Виведення
Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. Менше 5% вальпроєвої кислоти виводиться нирками у незміненому вигляді.
Плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією становить 12,7 мл/хв.
Період напіввиведення становить 15-17 годин. При комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти збільшується, а період напіввиведення зменшується, їх зміна залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами.
Значення періоду напіввиведення у дітей віком від 2-х місячного віку близькі до таких у дорослих.
У пацієнтів із захворюваннями печінки період напіввиведення вальпроєвої кислоти збільшується.
Під час передозування спостерігалося збільшення періоду напіввиведення до 30 годин.
Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти в крові (10%).
Особливості фармакокінетики при вагітності
При збільшенні обсягу розподілу вальпроєвої кислоти у третьому триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти.
Порівняно з формою, покритою кишковорозчинною оболонкою, форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах характеризується таким:
- відсутністю часу затримки всмоктування після прийому;
- продовженою абсорбцією;
- Ідентичною біодоступністю;
- меншим значенням Смакс (зниження Смакс приблизно на 25%), але з стабільнішою фазою плато від 4 до 14 годин після прийому;
- більш лінійною кореляцією між дозою та концентрацією препарату у плазмі.

Показання до застосування

У дорослих


- для лікування та профілактики біполярних афективних розладів.
У дітей
- для лікування централізованих епілептичних нападів: клінічні, тонічні, тоніко-клінічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (у монотерапії або у комбінації з іншими протиепілептичними засобами).
- для лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії або у комбінації з іншими протиепілептичними засобами).

Протипоказання

Підвищена чутливість до вальпроату, натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінару, вальпроміду або до будь-якого з компонентів препарату;
- Гострий гепатит.
- хронічний гепатит.
- Тяжкі захворюванняпечінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів.
- Тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта.
- Тяжкі порушенняфункції печінки чи підшлункової залози.
- Печінкова порфірія.
- Комбінація з мефлохіном.
- Комбінація зі звіробою продірявленим.
- Дитячий вік до 6 років (ризик влучення таблетки в дихальні шляхипри ковтанні).

З обережністю

При захворюваннях печінки та підшлункової залози в анамнезі.
- при вагітності.
- при вроджених ферментопатіях.
- при пригніченні кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія).
- при нирковій недостатності (потрібна корекція доз).
- При гіпопротеїнемії (див. розділи «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози»).
- У пацієнтів, які отримують декілька протисудомних препаратівчерез підвищений ризик ураження печінки.
- При одночасному прийомі препаратів, які провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори повторного захоплення серотоніну, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування) судорожних.
- при одночасному прийомі нейролептиків, інгібіторів моноамінооксидази (МАО), антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів).
- При одночасному прийомі фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину, фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти, докладніше див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
- при одночасному застосуванні карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти).
- при одночасному застосуванні топірамату (ризик розвитку енцефалопатії).

Вагітність та період годування груддю

Вагітність
Ризик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності
Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клінічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті.
Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності.
Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії.
Наявні клінічні дані підтверджують, що у дітей, які народилися у матерів з епілепсією, які отримували вальпроєву кислоту, спостерігається підвищена частота порушень внутрішньоутробного розвитку різного ступенятяжкості (пороки розвитку нервової трубки; черепно-лицьові деформації; вади розвитку кінцівок, серцево-судинної системи; а також множинні вади внутрішньоутробного розвитку, що зачіпають різні системи органів) у порівнянні з частотою їхньої зустрічальності при прийомі вагітними жінками деяких інших протиепілептичних препаратів. Наявні дані припускають існування взаємозв'язку між внутрішньоутробним впливом вальпроєвої кислоти та ризиком затримки розвитку (особливо мовного розвитку) у дітей, які народилися у матерів з епілепсією, які приймали вальпроєву кислоту. Затримка розвитку часто поєднується з вадами розвитку та явищами дисморфізму. Однак у випадках затримки розвитку у таких дітей важко точно встановити причинно-наслідковий зв'язок із прийомом вальпроєвої кислоти через можливість одночасного впливу інших факторів, таких як низький рівеньінтелекту матері чи обох батьків; генетичні, соціальні чинники, фактори зовнішнього середовища; недостатня ефективність лікування, спрямованого на запобігання епілептичним нападам у матері під час вагітності.
Також повідомлялося про розвиток різних туристичних розладів у дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти.
Як монотерапія вальпроєвою кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти, асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але за наявними даними комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності порівняно з іонотерапією.
У зв'язку з вищевикладеним, Депакін® ​​хроно не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок дітородного віку без нагальної потреби. Його застосування можливе, наприклад, у ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить.
Питання про необхідність застосування препарату Депакін® ​​хроно або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка отримує Депакін® ​​хроно, планує вагітність.
Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні способи контрацепції під час лікування препаратом Депакін хроно.
Жінки дітородного віку повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності.
Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань.
- При показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою.
- При показанні епілепсії питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® ​​хроно все-таки має бути продовжене під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на декілька прийомів.
Слід зазначити, що при вагітності доцільним є застосування лікарських форм препарату повільного вивільнення.
За місяць до зачаття та протягом 2-х місяців після нього до протиепілептичного лікування слід додати фолієву кислоту(у дозі 5 мг на добу), оскільки це може мінімізувати ризик вад розвитку нервової трубки.
Слід здійснювати постійний спеціальний пренатальний контроль виявлення можливих вад формування нервової трубки чи інших вад розвитку плода.

Ризик для новонароджених
Повідомлялося про розвиток поодиноких випадків геморагічного синдрому у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром, пов'язаний з гіпофібриногенемією і, можливо, обумовлений зниженням вмісту факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії з летальним кінцем. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки.
Тому у новонароджених, народжених матерями, які отримували вальпроєву кислоту, слід обов'язково визначати кількість тромбоцитів у крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму.
Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали під час третього триместру вагітності вальпроєву кислоту.

Період годування груддю
Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, її концентрація у молоці становить 1-10 % від її концентрації у сироватці крові.
Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, при монотерапії препаратом Депакін® ​​хроно-матері можуть планувати грудне вигодовування, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо викликані ним гематологічні порушення.

Спосіб застосування та дози

Даний препарат призначений тільки для дорослих та дітей віком від 6 років з масою тіла понад 17 кг!
Дана лікарська форма не рекомендується для дітей віком до 6 років (ризик влучення таблетки в дихальні шляхи при ковтанні)!
Депакін® ​​хроно є формою уповільненого вивільнення діючої речовини з групи препаратів Депакін®. Уповільнене вивільнення дозволяє уникнути різких підйомів концентрації вальпроєвої кислоти в крові після прийому препарату та більш тривало підтримує постійну концентрацію вальпроєвої кислоти у крові протягом доби.
Пігулки пролонгованої дії Депакін® ​​хроно 300 мг/500 мг можуть ділитися для полегшення прийому індивідуальної підібраної дози.
Таблетки приймають, не роздавлюючи і не розжовуючи їх.

Режим дозування при епілепсії

Слід підбирати мінімальну ефективну для запобігання розвитку нападів епілепсії дозу (особливо під час вагітності). Добова доза повинна встановлюватися відповідно до віку та маси тіла. Рекомендовано ступінчасте (поступове) збільшення дози до досягнення мінімальної ефективної дози.
Не було встановлено чіткого зв'язку між добовою дозою, концентрацією у плазмі та терапевтичним ефектом. Тому оптимальна доза повинна визначатися переважно за клінічною відповіддю. Визначення рівня вальпроєвої кислоти в плазмі може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або є підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтичної концентрації у крові зазвичай становить 40 – 100 мг/л (300 – 700 мкмоль/л).
При монотерапії початкова доза зазвичай становить 5-10 мг вальпроєвої кислоти на кг маси тіла, яку потім поступово підвищують кожні 4-7 днів із розрахунку 5 мг вальпроєвої кислоти на кг маси тіла до дози, необхідної для контролю над нападами епілепсії.
Середні добові дози (при тривалому застосуванні):
- для дітей 6-14 років (маса тіла 20-30 кг) – 30 мг вальпроєвої кислоти/кг маси тіла (600-1200 мг);
- для підлітків (маса тіла 40-60 кг) – 25 мг вальпроєвої кислоти/кг маси тіла (1000-1500 мг);
- для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – у середньому 20 мг вальпроєвої кислоти/кг маси тіла (1200-2100 мг).
Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла пацієнта; слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату.
Якщо епілепсія не піддається контролю за таких доз, їх можна збільшити під контролем стану пацієнта та концентрації вальпроєвої кислоти в крові.
У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти виникає не відразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну.
Добову дозу можна розділити на 1-2 прийоми, переважно під час їжі.
Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії.
Більшість пацієнтів, які вже приймають лікарську форму препарату Депакін® ​​непролонгованої дії, можуть бути переведені на лікарську форму цього препарату пролонгованої дії відразу або протягом кількох днів, при цьому пацієнти повинні продовжувати приймати підібрану добову дозу.
Для пацієнтів, які раніше приймали протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® ​​хроно слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово.
Так як інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові і при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу .
При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати до лікування поступово (див. «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами»).

Режим дозування при маніакальних епізодах при біполярних розладах
Дорослі
Добова доза підбирається лікарем індивідуально.
Рекомендована початкова добова доза становить 750 мг. Крім цього в клінічних дослідженняхПочаткова доза, що становила 20 мг вальпроату натрію на кг маси тіла, також показала прийнятний профіль безпеки.
Форми випуску із уповільненим вивільненням можна набувати один або два рази на добу. Доза повинна збільшуватися якнайшвидше до досягнення мінімальної терапевтичної дози, яка викликає бажаний клінічний ефект.
Середнє значення добової дози в діапазоні 1000-2000 мг вальпроату натрію.
Пацієнти, які отримують добову дозу вище 45 мг/кг/добу, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом.
Продовження лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах повинне проводитися шляхом прийому індивідуально підібраної мінімальної ефективної дози.

Діти та підлітки
Ефективність та безпека застосування препарату при лікуванні маніакальних епізодів при біполярних розладах у пацієнтів віком до 18 років не оцінювалися.

Застосування препарату у пацієнтів спеціальних груп
У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові, та при необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози, головним чином на клінічну картину, а не на загальний зміствальпроєвої кислоти у сироватці крові (вільної фракції та фракції, пов'язаної з білками плазми крові), щоб уникнути можливих помилок у доборі дози.

Побічна дія

Для визначення частоти розвитку небажаних реакцій (НР) використовується класифікація НПР Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часті ≥10 %; часті ≥1 % та<10 %; нечастые ≥0,1 % и <1 %; редкие ≥0,01 % и <0,1 %; очень редкие <0,01 %, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НР).
Вроджені, спадкові та генетичні порушення
Тератогенний ризик (див. розділ «Вагітність та період годування груддю»).
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Часті
Тромбоцитопенія.
Рідкісні
панцитопенія, анемія, лейкопенія, порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію клітин червоного кров'яного паростка; агранулоцитоз.
Повідомлялося про ізольоване зниження вмісту фібриногену в крові та подовженні протромбінового часу, які зазвичай не супроводжуються клінічними проявами, особливо при застосуванні високих доз (вальпроєва кислота має інгібуючу дію на другу фазу агрегації тромбоцитів).
Порушення з боку нервової системи
Нечасті
Атаксія.
Дуже рідкісні
Деменція, що поєднується з атрофією головного мозку, оборотні протягом кількох тижнів або місяців після відміни препарату. Декілька випадків розвитку ступору та летаргії, що іноді призводять до минущої коми/енцефалопатії. Вони можуть бути ізольованими або поєднуватися з почастішанням частоти судомних нападів (попри лікування), що зменшується при відміні препарату або зменшенні його дози. Ці випадки, головним чином, спостерігалися під час комбінованої терапії (зокрема з фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти.
Екстрапірамідні розлади, які можуть бути незворотними, включаючи оборотний паркінсонізм.
Минущі та/або дозозалежні легкий постуральний тремор та сонливість.
Гіперамоніємія, що поєднується з неврологічною симптоматикою (у цьому випадку пацієнту потрібне додаткове обстеження) (див. розділ «Особливі вказівки»).
Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення
Рідкісні
Оборотна або необоротна глухота.
Порушення з боку органу зору
Невідома частота
Диплопія, ністагм, миготіння «мушок» перед очима.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Часті
На початку лікування нудота, блювання, біль в епігастрії, діарея, які при прийомі препарату зазвичай зникають через кілька днів.
Дуже рідкісні
Панкреатит, іноді з летальним кінцем.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів
Дуже рідкісні
Енурез.
Було кілька окремих повідомлень про розвиток оборотного синдрому Фанконі, механізм розвитку якого поки не зрозумілий.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часті
Минуща або дозозалежна алопеція.
Дуже рідкісні
Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема, висипання.
Порушення з боку обміну речовин та харчування
Часті
Ізольована та помірна гіперамоніємія за відсутності змін показників функціональних проб печінки та неврологічних проявів, що не вимагає відміни препарату.
Дуже рідкісні
Гіпонатріємія.
Синдром порушення секреції антидіуретичного гормону.
Порушення з боку судин
Васкуліт.
Загальні розлади
Дуже рідкісні
Невеликі периферичні набряки.
Збільшення маси тіла. Оскільки ожиріння є фактором ризику для розвитку синдрому полікістозних яєчників, слід ретельно стежити за пацієнтками із збільшенням маси тіла.
Порушення з боку імунної системи
Ангіоневротичний набряк, синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), алергічні реакції, наприклад, кропив'янка.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Рідкісні
Поразка печінки.
Порушення з боку статевих органів та молочної залози
Невідома частота
Аменорея та дисменорея.
Чоловіче безпліддя.
Порушення психіки
Нечасті
Дратівливість, гіперактивний стан, сплутаність свідомості, особливо на початку лікування.
Рідкісні
Зміни поведінки, настрої, депресія, відчуття втоми, агресивність, психози, незвичайне збудження, руховий неспокій, дизартрія.
Невідома частота
Галюцинації.

Передозування

Клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають як коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Невідкладна допомога при передозуванні у стаціонарі має бути наступною: промивання шлунка, яке ефективне протягом 10-12 годин після прийому препарату, спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже важких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Вплив вальпроєвої кислоти на інші препарати
Нейролептики, інгібітори моноамінооксидази (МАО), антидепресанти, бензодіазепіни.
Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з препаратом Депакін® ​​хроно рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз.
Препарати літію
Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію.
Фенобарбітал
Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та, за необхідності, визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу.
Примідон
Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (таких як седативна дія); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності.
Фенітоїн
Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові.
Карбамазепін
При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, оскільки вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією при необхідності дози карбамазепіну.
Ламотріджін
Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує період напіввиведення ламотриджину майже в 2 рази. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема розвитку важких шкірних реакцій, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження та, при необхідності, корекція (зниження) дози ламотриджину.
Зідовудін
Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину.
Фелбамат
Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%.
Німодипін (для вживання і, по екстраполяції, розчин для парентерального введення)
Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою).
Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту
Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін)знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові.
Фелбамат
При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22-50 % і відповідно збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти.
Мефлохін
Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного нападу.
Препарати звіробою продірявленого
При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти.
Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота)
У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти.
Непрямі антикоагулянти
При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу.
Циметидин, еритроміцин
Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватись у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення її печінкового метаболізму).
Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем)
Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за два дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові.
Рифампіцин
Рифампіцин може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії препарату Депакін хроно. Тому може знадобитися збільшення дози препарату Депакін® ​​хроно при одночасному застосуванні рифампіцину.
Інші взаємодії
З топіраматом
Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які отримують одночасно ці два препарати повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії.
З естроген-прогестогенними препаратами
Вальпроєва кислота не має здатності індукувати ферменти печінки і внаслідок цього вальпроєва кислота не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції.
З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами
При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти.
З клоназепамом
Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу.
З мієлотоксичними лікарськими засобами
При одночасному їх застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.

особливі вказівки

Тяжке ураження печінки
Сприятливі фактори
Клінічний досвід показує, що пацієнтами групи ризику є пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодші за трирічний вік з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань.
Після трирічного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування.
Симптоми, підозрілі на ураження печінки
Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звертати увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище):
- неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються блюванням, що повторюється, і болями в животі;
- Відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією.
Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікаря. У разі появи пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки.
Виявлення
Визначення функціональних спроб печінки слід проводити перед початком лікування і потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо протромбіновий індекс. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів зсідання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ) потребує припинення застосування препарату Депакін® ​​хроно. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом повинен бути також припинений, оскільки вони метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота.
Панкреатит
Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту.
Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті.
Пацієнти, у яких виникають сильні болі в животі, нудота, блювання та/або анорексія, мають бути негайно обстежені. У разі підтвердження діагнозу панкреатиту, зокрема при підвищеній активності ферментів підшлункової залози в крові, застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування.
Суїцидальні думки та спроби
Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав невелике збільшення ризику суїцидальних думок та спроб. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які отримують Депакін® ​​хроно, слід постійно контролювати щодо суїцидальних думок чи спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування. Пацієнтам і особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно
звернутися до лікаря.
Карбапенеми
Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").
Жінки дітородного віку
При застосуванні препарату у жінок дітородного віку необхідно виключити вагітність та переконатися, що жінка використовує надійний спосіб контрацепції.
Методи контролю безпеки лікування препаратом Депакін® ​​хроно
Перед початком застосування препарату Депакін® ​​хроно та періодично протягом перших 6-ти місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, можливе незначне підвищення активності «печінкових» ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш докладного дослідження лабораторних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження.
Перед початком терапії або при необхідності проведення хірургічної операції у разі спонтанного виникнення підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести гематологічний аналіз крові (визначити лейкоцитарну формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів; час кровотечі та коагулограму).
Діти (інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін®, які можуть прийматися дітьми віком до 3 років)
У дітей віком до 3 років у разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії та в рекомендованій для дітей лікарській формі. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні.
У дітей молодше 3-х років слід уникати одночасного застосування саліцилатів у зв'язку з ризиком гепатотоксичності та кровотеч.
Ниркова недостатність
Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної фракції в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом.
Недостатність ферментів карбамідного циклу
При підозрі на недостатність ферментів карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти не рекомендується. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою.
У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженої дитини, до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема визначення амоніємії (присутності аміаку та його сполук у крові) натще і після їди.
Пацієнти з системним червоним вовчаком
Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® ​​хроно порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату пацієнтам із системним червоним вовчаком.
Збільшення маси тіла
Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, і необхідно вжити заходів, переважно дієтичних, для зведення цього явища до мінімуму.
Етанол
Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності

Пацієнти повинні бути попереджені про ризик виникнення сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні вальпроєвої кислоти з бензодіазепінами.
У період лікування необхідно дотримуватися обережності та обговорити з лікарем можливість керування автотранспортом та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Депакін хроно: інструкція із застосування та відгуки

Латинська назва: Depakine chrono

Код ATX: N03AG01

Діюча речовина:натрію вальпроат + вальпроєва кислота (valproic acid + valproate sodium)

Виробник: Санофі Вінтроп-Індустрія (Sanofi-Winthrop Industrie) (Франція)

Актуалізація опису та фото: 21.11.2018

Депакін хроно – протиепілептичний засіб, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію.

Форма випуску та склад

Випускають Депакін хроно у формі пігулок пролонгованої дії, покритих оболонкою: довгасті, майже білого кольору, з ризиком з обох боків (дозування 500 мг – по 30 шт. у поліпропіленовому флаконі, у картонній пачці 1 флакон; дозування 300 мг – по 50 мг). у поліпропіленовому флаконі, у картонній пачці 2 флакони).

У 1 таблетці містяться:

• діючі речовини: вальпроєва кислота – 87 та 145 мг, вальпроат натрію – 199,8 та 333 мг (для дозувань 300 та 500 мг відповідно);
• додаткові компоненти: етилцелюлоза 20 мПа.с, кремнію діоксид колоїдний гідратований, метилгідроксипропілцелюлоза 4000 мПа.с, (гіпромеллоза), макрогол 6000, метилгідроксипропілцелюлоза 6 мПа. .

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Депакін хроно – протисудомний засіб, що демонструє протиепілептичну активність на тлі всіх типів епілепсій, а також має нормотимічний ефект. Основний механізм дії, ймовірно, пов'язаний із впливом препарату на GABA-ергічну систему, що здійснюється за допомогою підвищення рівня гамма-аміномасляної кислоти (GABA) у центральній нервовій системі (ЦНС) та стимуляції GABA-ергічної передачі.

Фармакокінетика

Біодоступність після перорального прийому досягає майже 100%.

При прийомі таблеток Депакін хроно 500 мг у добовій дозі 1000 мг мінімальна концентрація в плазмі (Cmin) вальпроєвої кислоти становить 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальна (Сmах) – 81,6±15,8 мкг/мл, період досягнення максимальної плазмової концентрації (Тmах) – 6,58±2,23 години. Стаціонарна концентрація (Css) у плазмі відзначається протягом 3-4 днів регулярного прийому.

Середній терапевтичний діапазон концентрацій вальпроєвої кислоти у сироватці – 50–100 мг/л. У разі необхідності досягнення вищого рівня вмісту речовини потрібно ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі та можливої ​​загрози появи небажаних реакцій, особливо дозозалежних. При концентраціях вальпроєвої кислоти у крові, що перевищують 100 мг/л, посилюється ризик розвитку порушень до виникнення інтоксикації. Якщо плазмовий рівень засобу піднімається вище 150 мг/л, необхідно зменшити дозу.

Об'єм розподілу залежить від віку і, як правило, може становити 0,13–0,23 л/кг маси тіла, а у молодих пацієнтів – 0,13–0,19 л/кг. Для препарату характерна висока (90-95%), дозозалежний і насичений зв'язок з білками плазми, переважно з альбуміном.

Діюча речовина виявляється в головному мозку та цереброспінальній рідині. Його концентрація у лікворі становить приблизно 10% від концентрації у сироватці. Метаболічна трансформація відбувається в печінці за допомогою кон'югації з глюкуроновою кислотою та омега-, омега1 та бета-окислення. Виявлено понад 20 метаболітів, які мають в результаті омега-окислення гепатотоксичну дію.

Вальпроєва кислота виділяється з материнським молоком у концентрації 1–10% від загального рівня у сироватці крові. Екскретується препарат переважно нирками після глюкуронування та бета-окислення, у незміненому вигляді виводиться менше 5%. У хворих на епілепсію плазмовий кліренс засобу дорівнює 12,7 мл/хв, період напіввиведення (Т 1/2) становить 15–17 годин.

Засіб не має здатності індукувати ферменти, що входять до сімейства цитохрому P450.

Показання до застосування

• генералізовані епілептичні напади: тонічні, клонічні, тоніко-клонічні, атонічні, міоклонічні, абсанси;
• синдром Леннокса – Гасто;
• парціальні епілептичні напади (з вторинною генералізацією чи її).

У дорослих пацієнтів Депакін хроно також використовують із метою профілактики та лікування біполярних афективних розладів.

Протипоказання

Абсолютні:

• виражені функціональні порушення печінки чи підшлункової залози;
• гострий/хронічний гепатит;
• захворювання печінки у тяжкій формі (особливо лікарський гепатит), зазначені в індивідуальному чи сімейному анамнезі хворого;
• тяжкі патології печінки з летальним кінцем при використанні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів;
• печінкова порфірія;
• встановлені порушення карбамідного циклу (циклу сечовини) через загрозу розвитку гіперамоніємії;
• поєднане застосування з мефлохіном, препаратами звіробою продірявленого;
• вік до 6 років;
• діагностовані мітохондріальні захворювання, зумовлені мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), включаючи синдром Альперса – Хуттенлохера та підозри на патології, спричинені дефектами (POLG);
• гіперчутливість до будь-якого складового лікарського засобу, а також до вальпроміду або вальпроату семінару.

• уроджені ферментопатії;
• ураження печінки та підшлункової залози в анамнезі;
• ниркова недостатність;
• гіпопротеїнемія;
• пригнічення кістковомозкового кровотворення (тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія);
• вагітність;
• одночасне використання кількох протисудомних препаратів (посилюється ризик ураження печінки);
• комбінація з нейролептиками, інгібіторами моноаміноксидази (МАО), антидепресантами, бензодіазепінами;
• одночасне застосування засобів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, включаючи селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС), трициклічні антидепресанти, похідні фенотіазину/бутирофенону, трамадол, бупропіон, хлорохін (загроза виникнення судорожних);
• комбінація з наступними препаратами: ламотриджин, примідон, фенобарбітал, фенітоїн, фелбамат, зидовудин, азтреонам, пропофол, оланзапін, ацетилсаліцилова кислота, карбапенеми, непрямі антикоагулянти, еритроміцин, динетідин, інавір, колестірамін, топірамат, ацетазоламід , карбамазепін;
• недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (на фоні прийому вальпроєвої кислоти посилюється загроза розвитку рабдоміолізу).

Інструкція по застосуванню Депакіна хроно: спосіб та дозування

Депакін хроно призначений тільки для дорослих та дітей віком від 6 років з вагою тіла, що перевищує 17 кг.

Препарат приймають перорально. Таблетки ковтають, не розжовуючи і не розчавлюючи, але для полегшення прийому дози, підібраної індивідуально, можна ділити. Добову дозу рекомендується приймати за один або два прийоми, бажано під час їжі.

При використанні Депакіна хроно завдяки уповільненому вивільненню діючої речовини після прийому не відбувається різких пікових підйомів рівня його вмісту в крові, а також триваліше зберігається рівномірна концентрація засобу в плазмі протягом доби.

Добова доза препарату встановлюється лікарем індивідуально. З метою запобігання нападам епілепсії Депакін хроно необхідно приймати у мінімальній ефективній дозі.

Оптимальну дозу при терапії епілепсії слід встановлювати, головним чином, виходячи з клінічної відповіді, оскільки чіткого зв'язку між плазмовою концентрацією засобу, добовою дозою та терапевтичним ефектом не виявлено. Рівень вальпроєвої кислоти у плазмі можна визначити на додаток до клінічного спостереження у разі, коли підозрюється розвиток побічних ефектів або не вдається досягти контролю епілептичних нападів.

Діапазон терапевтичної концентрації препарату в крові зазвичай становить 40-100 мг/л. Добова доза визначається з урахуванням віку та ваги тіла. При проведенні монотерапії Депакін зазвичай призначають у початковій дозі 5-10 мг/кг, яку потім кожні 4-7 днів поступово збільшують з розрахунку 5 мг вальпроєвої кислоти на 1 кг ваги тіла до досягнення найбільш сприятливої ​​дози, що дозволяє встановити контроль над нападами епілепсії.

• діти 6–14 років (вага тіла 20–30 кг) – 30 мг/кг (600–1200 мг);
• підлітки (вага тіла 40-60 кг) - 25 мг/кг (1000-1500 мг);
• дорослі та літні пацієнти (вага тіла від 60 кг і вище) – у середньому 20 мг/кг (1200–2100 мг).

При встановленні добової дози слід брати до уваги індивідуальну чутливість до вальпроату.

Якщо епілепсія не контролюється, допускається підвищення даних доз при моніторингу стану пацієнта та рівня препарату в крові. Повний терапевтичний ефект Депакіна хроно може бути досягнутий не відразу, а тільки через 4-6 тижнів після початку прийому. Тому збільшувати добову дозу вище за рекомендовану раніше цього терміну не слід. У разі адекватно контрольованої епілепсії, дозу можна приймати 1 раз на добу.

Якщо потрібно провести заміну лікарської форми препарату Депакін не пролонгованої дії на Депакін хроно, це зазвичай можна здійснити відразу або протягом декількох днів, продовжуючи приймати його у підібраній раніше добовій дозі.

Пацієнтам, які раніше отримували інші протиепілептичні препарати, переходити на прийом Депакіна хроно слід поступово, досягаючи оптимальної дози вальпроєвої кислоти приблизно протягом 14 днів. Дозу раніше прийнятого засобу при цьому потрібно відразу знизити, особливо якщо це фенобарбітал, а скасування проводити поступово.

Оскільки інші протиепілептичні препарати мають здатність оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, протягом 4-6 тижнів після прийому їхньої останньої дози слід контролювати рівень вальпроєвої кислоти в крові та за необхідності знизити добову дозу.

Якщо призначається комбінована терапія коїться з іншими протисудомними засобами, їх прийому потрібно приступати поступово.

Для лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах у дорослих рекомендується приймати препарат у початковій дозі 750 мг. Також, згідно з результатами клінічних досліджень, можна використовувати засіб початкової добової дози 20 мг вальпроату натрію на 1 кг ваги тіла. Початкову дозу слід підвищувати якнайшвидше до мінімальної ефективної, що дозволяє досягти бажаного клінічного ефекту. Середня добова доза може змінюватись від 1000 до 2000 мг вальпроату натрію. Якщо пацієнти отримують Депакін хроно у дозі, що перевищує 45 мг/кг ваги на добу, їм потрібне ретельне медичне спостереження.

Продовжуючи лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах, Депакін хроно слід приймати у мінімальній індивідуально підібраній ефективній дозі.

Побічна дія

• система згортання крові: часто - крововиливи і кровотечі; рідко – зниження рівня вмісту факторів зсідання крові; збільшення протромбінового часу (ПТВ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ), тромбінового часу, міжнародного нормалізованого відношення (MHO) (виникнення спонтанних кровотеч та екхімозів вимагає відміни засобу);
• система кровотворення: часто – тромбоцитопенія, анемія; нечасто - лейкопенія, панцитопенія (з депресією кістковомозкового кровотворення або без неї), нейтропенія (оборотні після припинення прийому);
• нервова система: дуже часто – тремор; часто – сонливість, головний біль, запаморочення, порушення пам'яті, ністагм, судоми, ступор, екстрапірамідні розлади; нечасто - парестезія, атаксія, оборотний паркінсонізм, зростання тяжкості судом, летаргія *, енцефалопатія *, кома *; рідко – когнітивні розлади, оборотна деменція із оборотною атрофією головного мозку; з невідомою частотою – седативний ефект;
• порушення психіки: нечасто - порушення уваги **, агресивність **, ажитація **, сплутаність свідомості, депресія (при поєднанні з іншими протисудомними засобами); рідко - порушення здатності до навчання **, психомоторна гіперактивність **, поведінкові розлади **, депресія (при монотерапії);
• органи чуття: часто – оборотна/незворотня глухота; з невідомою частотою – диплопія;
• печінка та жовчовивідні шляхи: часто – ураження печінки, що супроводжуються зниженням протромбінового індексу (ПТІ) (особливо у комбінації з вираженим зменшенням рівня факторів згортання крові та фібриногену), підвищенням концентрації білірубіну та посиленням активності печінкових трансаміназ у крові; печінкова недостатність, у виняткових випадках – з летальним кінцем;
• травна система: дуже часто – нудота; часто - гіперплазія та інші зміни ясен, блювання, біль в епігастрії, стоматит, діарея (виникають зазвичай на початку курсу, і проходять самостійно через кілька днів; частоту ефектів можна зменшити, приймаючи засіб під час або після їжі); нечасто – панкреатит, іноді з летальним кінцем; з невідомою частотою – посилення апетиту, анорексія, спазми у животі;
• сечовидільна система: нечасто – ниркова недостатність; рідко – тубулоінтерстиціальний нефрит, енурез, оборотний синдром Фанконі (виражається у вигляді комплексу клінічних та біохімічних проявів ураження ниркових канальців зі зміною канальцевої реабсорбції глюкози, фосфату, бікарбонату та амінокислот);
• дихальна система: нечасто – плевральний випіт;
• порушення судин: нечасто – васкуліт;
• скелетно-м'язова система та сполучна тканина: нечасто – остеопенія, зниження мінеральної щільності тканини кістки, переломи та остеопороз (при тривалому лікуванні); рідко – рабдоміоліз, системний червоний вовчак;
• ендокринна система: нечасто – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (АДГ), гіперандрогенія (акне, вірилізація, гірсутизм, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення рівня андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз;
• статева система та молочні залози: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – полікістоз яєчників, чоловіче безпліддя; із невідомою частотою – збільшення молочних залоз, нерегулярні менструації, галакторея;
• імунна система: часто – реакції гіперчутливості (включаючи кропив'янку); нечасто – ангіоневротичний набряк; рідко – синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами;
• шкіра та підшкірні тканини: часто – минуща/дозозалежна алопеція (у т. ч. андрогенна алопеція на тлі виниклих: полікістоза яєчників, гіперандрогенії, гіпотиреозу), порушення з боку нігтьового ложа та нігтів; нечасто – висипання, зміна кольору та/або порушення нормальної структури волосся, ненормальний ріст волосся (зникнення кучерявості та хвилястості волосся або поява кучерявості при спочатку прямому волоссі); рідко – синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема;
• доброякісні, невизначені та злоякісні пухлини (в т. ч. кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром;
• лабораторні та інструментальні дослідження: рідко – недостатність біотинідази або дефіцит біотину;
• обмін речовин: часто - гіпонатріємія, збільшення ваги тіла (для попередження необхідна корекція дієти; потрібно контролювати збільшення ваги, тому що це є фактором, що сприяє появі синдрому полікістозних яєчників); рідко – ожиріння, гіперамоніємія з можливою появою неврологічної симптоматики (в т. ч. атаксії, блювання, енцефалопатії – у цьому випадку потрібна відміна терапії);
• загальні розлади: маловиражені периферичні набряки, гіпотермія.

* Летаргія і ступор іноді викликали минущу кому/енцефалопатію і були ізольованими або протікали з почастішанням судомних нападів у період лікування, а також зменшувалися у разі відміни або зниження дози Депакіна хроно; переважна частина подібних реакцій була описана і натомість комбінованого прийому.

**порушення, що спостерігалися головним чином у дітей.

Передозування

Симптомами гострого передозування є кома з міозом, гіпорефлексією, гіпотонією м'язів, вираженим зниженням артеріального тиску, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом та судинним колапсом/шоком. Через наявність у складі Депакіна хроно натрію, можлива поява гіпернатріємії.

Описано випадки виникнення внутрішньочерепної гіпертензії, обумовленої набряком головного мозку, та судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Значне передозування може призвести до смерті, проте, в більшості випадків прогноз сприятливий.

При цьому стані потрібне надання невідкладної допомоги у стаціонарі: промивання шлунка (не пізніше 10-12 годин після передозування), прийом активованого вугілля, підтримання ефективного діурезу, моніторинг показників функції серцево-судинної та дихальної систем, підшлункової залози, печінки. У вкрай тяжких випадках призначають штучну вентиляцію легень, гемоперфузію та гемодіаліз.

особливі вказівки

До початку використання препарату або перед хірургічною операцією, а також при спостереженні спонтанних підшкірних кровотеч або гематом, слід провести визначення числа формених елементів периферичної крові (у т. ч. кількість тромбоцитів) та часу кровотечі.

Перед проведенням лікування Депакіном хроно та періодично протягом перших 6 місяців курсу слід оцінювати показники функції печінки, особливо у пацієнтів із групи ризику. Потрібно враховувати, що на тлі терапії, переважно на початку прийому, може виникати ізольоване та скороминуще підвищення рівня трансаміназ, що не проявляється клінічно. При цьому порушенні рекомендується провести розгорнуте дослідження біологічних показників, включаючи визначення ПТІ, та за необхідності переглянути дозування, а надалі виконати повторне лабораторне обстеження.

Надходили дуже рідкісні повідомлення про важкі (летальні) випадки ураження печінки при застосуванні Депакіна хроно. Згідно з клінічним досвідом, до групи підвищеного ризику входять хворі, які отримують кілька протиепілептичних засобів одночасно, діти молодше трьох років з тяжкою епілепсією, а також пацієнти, які застосовують одночасно саліцилати. У дітей старше 3 років загроза ураження печінки значно зменшується, а частота появи з віком знижується. Це ускладнення, як правило, відзначається протягом перших 6 місяців терапії, переважно у період між 2 та 12 тижнями, на тлі комбінованого протиепілептичного лікування.

Для виявлення ранніх ознак ураження печінки необхідне спостереження за пацієнтами. Потрібно звертати увагу на розвиток симптомів, які можуть свідчити про подальше виникнення жовтяниці, таких як анорексія, астенія, сонливість, летаргія, що іноді супроводжуються болями в животі та багаторазовим блюванням (особливо раптово з'явилися), а також рецидив судомних нападів у хворих з епілепсією. При спостереженні будь-якого з цих симптомів слід звернутися до лікаря та провести клінічне обстеження та аналіз функції печінки.

Для виявлення порушень діяльності печінки перед початком курсу і протягом перших 6 місяців рекомендується періодично здійснювати контроль функції печінки, включаючи обов'язкове визначення ПТІ. Коли виявляється значне зниження рівня протромбіну, фібриногену та факторів згортання крові, підвищення активності печінкових трансаміназ та концентрації білірубіну, потрібно припинити використання Депакін хроно. Також слід відмовитись від супутньої терапії саліцилатами, якщо вона раніше проводилася.

У дітей та дорослих спостерігалися випадки розвитку тяжких форм панкреатиту. Факторами ризику появи цього ускладнення можуть бути протисудомне лікування, неврологічні порушення, тяжкі судоми. Найбільш висока загроза відзначалася у маленьких дітей, але зі збільшенням віку вона знижувалася. Печінкова недостатність при панкреатиті підвищувала небезпеку смерті. Пацієнтам, у яких виникають на тлі терапії блювання, анорексія, нудота, гострий біль у животі, потрібне негайне медичне обстеження. При діагностуванні панкреатиту, у т. ч. посиленні активності ферментів підшлункової залози, прийом Депакіна необхідно припинити.

Існують відомості про виникнення у хворих, які приймають протиепілептичні препарати, суїцидальних думок/спроб, але механізм даного ефекту не з'ясований. Внаслідок цього за пацієнтами, які отримують Депакін хроно, слід ретельно спостерігати за своєчасним виявленням можливих суїцидальних думок або схильностей, і при їх розвитку негайно звертатися за медичною допомогою.

Зважаючи на загрозу виникнення полікістозу яєчників, аменореї, дисменореї, збільшення рівня тестостерону, у жінок на фоні терапії може спостерігатися зниження фертильності. У чоловіків може погіршуватися рухливість сперматозоїдів та зменшуватись фертильність. Дані порушення відбуваються самостійно після завершення лікування.

У хворих на цукровий діабет необхідно ретельно контролювати рівень глюкози в крові через можливий негативний вплив засобу на підшлункову залозу. При дослідженні кетонових тіл у сечі можуть бути отримані хибнопозитивні результати.

На тлі прийому вальпроєвої кислоти у деяких хворих можливий розвиток оборотного парадоксального збільшення тяжкості та частоти судомних нападів або нових видів судом. При посиленні нападів судом потрібно терміново звернутися до лікаря.

У дітей із затримкою розумового розвитку, або за наявності в анамнезі незрозумілих шлунково-кишкових симптомів (блювота, анорексія, випадки цитолізу), летаргії або коми, а також при даних у сімейному анамнезі про загибель новонародженої дитини, необхідно до початку лікування препаратом провести дослідження метаболізму, зокрема амоніємії (натще і після їжі).

Пацієнтам, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію, слід пам'ятати, що в таблетці Депакін хроно 300 мг міститься 27,6 мг натрію, а таблетці Депакін хроно 500 мг – 46,1 мг.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та складними механізмами

Пацієнтам, які керують автотранспортними засобами та іншою складною технікою, у період лікування, особливо при комбінації Депакіна хроно з бензодіазепінами, необхідно враховувати ризик розвитку сонливості.

Застосування при вагітності та лактації

Депакін хроно не повинен використовуватися у жінок репродуктивного віку, вагітних та дітей (підлітків) жіночої статі, крім випадків, коли інші методи терапії не переносяться пацієнткою або не дозволяють досягти бажаного ефекту. При регулярному проведенні перегляду лікування слід ретельно оцінювати співвідношення користі із ризиком.

Жінкам із дітородним потенціалом у період прийому засобу необхідно застосовувати ефективні протизаплідні препарати. При плануванні вагітності (до зачаття) потрібно вжити по можливості всіх заходів для здійснення переведення пацієнтки на відповідне альтернативне лікування.

Виникнення генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії під час вагітності, зважаючи на можливий летальний кінець, можуть становити особливу загрозу для жінки і для плода.

У ході експериментальних досліджень репродуктивної токсичності на тваринах у вальпроєвої кислоти було виявлено наявність тератогенної дії.

Згідно з наявними клінічними даними, у дітей, матері яких приймали під час вагітності вальпроєву кислоту як препарат монотерапії, ризик появи вроджених вад розвитку перевищував приблизно в 3,7/2,3/2,3/1,5 рази, аналогічну загрозу при порівнянні з проведенням монотерапії відповідно ламотриджином/фенобарбіталом/карбамазепіном/фенітоїном. Ризик, зумовлений вальпроєвою кислотою, склав 10,73% і був вищим за ризик розвитку важких вроджених вад у загальній популяції, що становив 2–3%. Ця загроза є дозозалежною, проте визначити порогову дозу, нижче за яку загроза відсутня, неможливо. Найпоширенішими вадами були вроджені черепно-лицеві деформації, дефекти нервової трубки, гіпоспадії, вади розвитку серцево-судинної системи та кінцівок, вади інших систем та органів.

Встановлено, що внаслідок внутрішньоутробної дії вальпроєвої кислоти можуть виникнути порушення фізичного та психічного розвитку дітей. У процесі дослідження дітей групи ризику дошкільного віку, у 30–40% було виявлено затримку раннього розвитку, погіршення пам'яті, нижчий рівень інтелектуальних здібностей, погані мовні навички. Також у дітей віком 6 років коефіцієнт розумового розвитку був у середньому на 7–10 пунктів нижчим, порівняно з дітьми, які зазнали внутрішньоутробної дії інших протиепілептичних речовин.

Є обмежені дані щодо довгострокових результатів, які свідчать про те, що у дітей, матері яких приймали Депакін хроно при вагітності, було відзначено посилення загрози розвитку розладів спектра аутизму (включаючи дитячий аутизм) та синдрому дефіциту уваги/гіперактивності (СДВГ).

До факторів ризику появи вад розвитку плода належать прийом вагітними жінками добових доз понад 1000 мг (при цьому використання менших доз не виключає цієї загрози) та комбінація вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними засобами.

Виходячи з вищевикладеного, застосування Депакін хроно під час вагітності та у жінок репродуктивного віку допускається лише за крайньої необхідності.

Якщо жінка планує вагітність, або вагітність вже настала, слід терміново переглянути необхідність терапії вальпроєвою кислотою з урахуванням показань. При лікуванні препаратом біполярних розладів слід розглянути питання про припинення його використання. Якщо пацієнтка отримує вальпроєву кислоту при епілепсії, питання про продовження або відміну прийому препарату вирішується після переоцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. При необхідності продовження лікування під час вагітності Депакін хроно, його призначають у найменшій ефективній дозі, яку слід розділити на кілька прийомів на добу. На тлі вагітності отримання засобу пролонгованого вивільнення є кращим, ніж прийом інших лікарських форм.

На додаток до терапії ще до діагностування вагітності для зниження загрози виникнення вад розвитку нервової трубки може бути додано застосування фолієвої кислоти в дозі 5 мг на добу (нині її профілактична дія не отримала підтвердження). Слід здійснювати постійний (включаючи ІІІ триместр вагітності) спеціальний антенатальний контроль для можливого виявлення вад розвитку, у т. ч. дефектів нервової трубки. До пологів у жінки потрібно провести коагуляційні тести, включаючи встановлення числа тромбоцитів, рівня фібриногену та АЧТВ.

Вальпроєва кислота у незначних кількостях (1–10% від концентрації у сироватці) екскретується з грудним молоком. Але через обмежені клінічні дані щодо використання речовини під час годування груддю, прийом Депакіна хроно в період лактації не рекомендований.

Застосування у дитячому віці

У новонароджених, матері яких отримували вальпроєву кислоту в період вагітності, були зафіксовані поодинокі випадки геморагічного синдрому, пов'язаного з гіпофібриногенемією, тромбоцитопенією та/або зменшенням рівня інших факторів згортання крові. Повідомлялося також про виникнення афібриногенемії зі смертельними наслідками. Тому у новонароджених із цієї групи ризику необхідно обов'язково проводити коагуляційні тести.

Є дані про розвиток гіпотиреозу, а при застосуванні матерями Депакіна хроно у III триместрі вагітності – гіпоглікемії та синдрому відміни (утруднень при вигодовуванні, дратівливості, тремтіння, гіперрефлексії, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, судом) у новонароджених.

Депакін хроно протипоказано приймати дітям молодше 6 років через можливе потрапляння таблетки при ковтанні в дихальні шляхи. Дітям старше 6 років препарат призначають у середній добовій дозі 30 мг/кг.

Оцінка безпеки та ефективності використання препарату для терапії маніакальних епізодів, асоційованих з біполярними розладами, у пацієнтів віком до 18 років не проводилася.

При порушеннях функції нирок

За наявності ниркової недостатності може бути потрібне зменшення дозування Депакіна хроно.

При порушеннях функції печінки

Прийом Депакіну хроно протипоказаний при функціональних порушеннях печінки.

Застосування у літньому віці

Літнім пацієнтам дозу слід підбирати з урахуванням досягнення забезпечення ефективного контролю за нападами епілепсії.

Лікарська взаємодія

Вплив вальпроєвої кислоти на речовини/препарати, що одночасно використовуються:

• антидепресанти, інгібітори МАО, нейролептики, бензодіазепіни та інші психотропні препарати: посилюється їхня дія (при необхідності потрібна зміна доз);
• примідон: зростає його концентрація в плазмі, що викликає посилення побічних реакцій (у т. ч. седативну дію), при тривалому комбінованому застосуванні ці симптоми зникають, але може знадобитися корекція дози;
• препарати літію: сироваткова концентрація літію не змінюється;
• карбамазепін: можливий розвиток клінічних проявів токсичності, внаслідок збільшення вмісту активного метаболіту Депакіна хроно в плазмі, з ознаками передозування (може знадобитися корекція дози);
• фенобарбітал: підвищується рівень засобу у крові, можлива поява седативного ефекту, особливо у дітей; потрібний ретельний контроль протягом перших 15 днів терапії з негайним зниженням дози при розвитку седативної дії;
• фенітоїн: зменшується загальна концентрація у плазмі, зростає концентрація вільної фракції, можливий розвиток симптомів передозування;
• ламотриджин: уповільнюється метаболізм у печінці, а Т 1/2 підвищується майже вдвічі; можливе посилення токсичності (важкі шкірні реакції, у т.ч. токсичний епідермальний некроліз); може знадобитися зниження дози;
• зидовудін: підвищується вміст у плазмі, посилюється токсичність (переважно гематологічних ефектів); необхідний контроль лабораторних показників та стану особливо протягом перших двох місяців комбінованого лікування;
• оланзапін: зменшується плазмова концентрація;
• фелбамат: знижуються середні значення його кліренсу (на 16%);
• руфінамід: зростає рівень у плазмі (особливо виражений ефект у дітей);
• пропофол: збільшуються плазмові концентрації;
• німодипін: посилюється гіпотензивний ефект внаслідок зростання його рівня у плазмі;
• темозоломід: відзначається слабовиражене, проте статистично значуще зниження кліренсу.

Вплив речовин/препаратів, що одночасно приймаються на вальпроєву кислоту:

• ритонавір, лопінавір, колестірамін, рифампіцин, протиепілептичні засоби, що призводять до індукування мікросомальних ферментів печінки (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, примідон та ін.): знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти, потрібно коригування дози з обліком;
• фенітоїн, фенобарбітал: підвищується рівень вмісту метаболітів у сироватці, слід проводити моніторинг стану для виявлення можливих ознак гіперамоніємії;
• азтреонам: посилюється ризик виникнення судом внаслідок зниження концентрації протиепілептичного препарату; слід коригувати дозу під час та після прийому азтреонаму;
• препарати звіробою продірявленого: пригнічують протисудомну ефективність засобу;
• мефлохін: посилюється метаболізм вальпроєвої кислоти та виникає небезпека розвитку епілептичного нападу;
• фелбамат, циметидин, еритроміцин: підвищується плазмовий рівень, може знадобитися зміна дози Депакіна хроно під час та після поєднаного застосування;
• паніпенем, меропенем, іміпенем (карбапенеми): інтенсивно та швидко знижуються концентрації вальпроєвої кислоти (за 2 дні зниження може становити 60–100%), що може спричинити розвиток судом; під час комбінованого прийому та після його завершення слід контролювати рівень Депакіна хроно;
• ацетилсаліцилова кислота: зростає концентрація вільної фракції вальпроєвої кислоти;
• варфарин та інші похідні кумарину: необхідно здійснювати моніторинг ПТІ та МНО.

Інші види взаємодій вальпроєвої кислоти:

• топірамат або ацетазоламід: комбінація асоціюється з розвитком енцефалопатії та/або гіперамоніємії; необхідний ретельний контроль щодо розвитку симптомів даних ускладнень;
.

Терміни та умови зберігання

Зберігати в захищеному від вологи місці при температурі нижче 25 °C. Бережіть від дітей!

Термін придатності – 3 роки.