Glutaminska kiselina Depakine Chrono 500. Depakine Chrono

u blister pakovanju 10 kom.; u kutiji 10 pakovanja (150 i 500 mg) ili u blister pakovanju 20 kom.; U kutiji je 5 pakovanja (300 mg).

u bocama od 100 ml, zajedno sa špricom za mjerenje; 1 set u kutiji.

u bocama od 100 ml; 1 boca u kutiji.

u polietilenskim bocama ili tamnim staklenim bocama od 50 ili 100 kom.; 1 boca u kartonskoj kutiji

Opis doznog oblika

kapsule: smeđe-ružičaste meke želatinske kapsule, enterično obložene; na kapsuli se nalazi natpis crnim mastilom “150”, “300” ili “500”.

Sirup za djecu: bezbojni ili blago žućkasti sirup sa aromom breskve i slatkim ukusom breskve.

Kapi za oralnu primenu: bezbojni ili blago žućkasti rastvor.

Filmom obložene tablete s produženim oslobađanjem: ovalne, bikonveksne tablete bijela, sa mirisom vanilije, obložen filmom, sa razdjelnom linijom i ugraviranim natpisom “CC3” (tablete od 300 mg) ili “CC5” (tablete od 500 mg) na jednoj strani; on presjek bijela.

Farmakodinamika

Inhibira GABA transferazu i povećava sadržaj GABA u centralnom nervnom sistemu. GABA inhibira pre- i postsinaptička pražnjenja i na taj način sprečava širenje aktivnosti napadaja u centralni nervni sistem. Osim toga, u mehanizmu djelovanja lijeka značajnu ulogu igra učinak valproinske kiseline na GABA A receptore, kao i učinak na natrijeve kanale zavisne od napona. Prema drugoj hipotezi, djeluje na mjesta postsinaptičkih receptora, simulirajući ili pojačavajući inhibitorni učinak GABA. Mogući direktan uticaj na aktivnost membrane povezan je sa promenama u provodljivosti kalijuma. Poboljšava psihičko stanje i raspoloženje pacijenata, ima antiaritmičko djelovanje.

Farmakokinetika

Brzo i potpuno se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, bioraspoloživost je 100%. Jedenje ne smanjuje brzinu apsorpcije. Cmax se određuje nakon 3-4 sata. Ravnotežna koncentracija se postiže 2-4 dana liječenja (u zavisnosti od intervala doziranja). Terapijska koncentracija u plazmi je 50-150 mg/l. Vezivanje za proteine ​​plazme je 90–95% pri koncentracijama u plazmi do 50 mg/l i 80–85% pri koncentracijama 50–100 mg/l; kod uremije, hipoproteinemije i ciroze, vezanje za proteine ​​je smanjeno. Nivoi koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti koreliraju sa frakcijom lijeka koja nije vezana za proteine. Valproična kiselina prodire kroz placentnu barijeru i izlučuje se u majčino mlijeko. Koncentracije u majčinom mlijeku su 1-10% koncentracije u plazmi majke. Lijek prolazi kroz glukuronizaciju i oksidaciju u jetri; metaboliti i nepromijenjena valproična kiselina (1-3% doze) izlučuju se bubrezima, male količine - izmetom i izdahnutim zrakom. T1/2 kod zdravih osoba i uz monoterapiju - 8-20 sati, u kombinaciji sa induktorima metaboličkih enzima T1/2 - 6-8 sati; kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i starijih pacijenata može biti značajno produžen.

Produženi oblik karakteriše spora apsorpcija, niže (25%), ali relativno stabilnije koncentracije u plazmi između 4 i 14 sati.

Depakine Chrono: Indikacije

epilepsija bilo kojeg porijekla;

epileptički napadi (uključujući generalizirane i parcijalne, kao iu pozadini organske bolesti mozak);

poremećaji karaktera i ponašanja povezani s epilepsijom;

febrilni napadi kod djece;

manično-depresivni sindrom s bipolarnim tokom koji se ne može liječiti litijumom ili drugim lijekovima.

Depakine Chrono: Kontraindikacije

preosjetljivost;

teška disfunkcija jetre i/ili pankreasa;

porfirija;

teška trombocitopenija;

hemoragijska dijateza;

trudnoća (prvi trimestar);

dojenje;

djeca do 3 godine starosti (tablete).

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Tokom liječenja trudnoću treba zaštititi.

Eksperimenti na životinjama otkrili su teratogeni učinak valproične kiseline. Učestalost defekata neuralne cijevi kod djece, rođene od strane žena koji su uzimali valproat u prvom tromjesečju trudnoće je 1–2%. S tim u vezi, preporučljivo je koristiti preparate folne kiseline.

Ako trudnica već prima lijek, liječenje se ne smije prekidati zbog rizika od pojačanih napadaja. Lijek treba koristiti u najnižim efikasnim dozama, izbjegavajući kombinaciju s drugim antikonvulzivi i, ako je moguće, redovno praćenje nivoa lijeka u plazmi.

Tokom dojenja, lijek treba uzimati s oprezom. Istovremeno, dojenje je moguće, jer koncentracija u mlijeku ne prelazi 1-10% nivoa lijeka u krvnoj plazmi majke.

Upute za upotrebu i doze

Unutra.

Kapsule: bez žvakanja, bez obzira na hranu, sa malom količinom tečnosti, 2-3 puta dnevno.

Sirup i kapi: bez obzira na hranu, sa malom količinom tečnosti, 2-3 puta dnevno.

Tablete: bez žvakanja, bez obzira na hranu, sa malom količinom tečnosti, 1-2 puta dnevno.

Za odrasle, početna dnevna doza je 600 mg uz postupno povećanje doze svaka 3 dana dok se ne postigne klinički učinak (nestanak napadaja).

Za monoterapiju, početna doza je 5-15 mg/kg/dan, a zatim se doza postepeno povećava za 5-10 mg/kg tjedno.

Prosječna dnevna doza je oko 1000-2000 mg/dan, tj. 20–30 mg/kg. Ako je potrebno, doza se povećava na 2500 mg/dan.

Maksimalna doza je 30 mg/kg/dan (može se povećati ako je moguće pratiti koncentraciju u plazmi na 60 mg/kg/dan).

Uz kombinovanu terapiju - 10-30 mg/kg/dan, nakon čega slijedi povećanje doze za 5-10 mg/kg sedmično.

Djeca teža od 25 kg: početna dnevna doza je 300 mg (bez obzira na tjelesnu težinu), koja se može postepeno povećavati dok se ne postigne klinički učinak (nestanak napadaja) na 20-30 mg/kg dnevno. Početna doza za monoterapiju je 5-15 mg/kg/dan, a zatim se postepeno povećava za 5-10 mg/kg tjedno. Maksimalna doza je 30 mg/kg/dan (može se povećati ako je moguće pratiti koncentracije u plazmi do 60 mg/kg/dan).

Djeca težine 17-25 kg (tablete), 7,5-25 kg (kapsule, sirup, kapi): prosječna dnevna doza za monoterapiju je 15-45 mg/kg, maksimalna je 50 mg/kg. Uz kombinovanu terapiju - 30–100 mg/kg/dan.

Prosječne dnevne doze - vidi tabelu.

Prosječne dnevne doze Convulex®-a

Tjelesna težina djeteta, tinejdžera ili odrasle osobe, kg	Doza, mg/dan	Broj kapsula (150 mg)	Broj kapsula ili tableta (300 mg)	Broj kapsula ili tableta (500 mg)	Količina sirupa, ml	Broj kapi
7,5–14	150–450	1–3			3–9	15–45
14–21	300–600	2–4	1–2		6–12	30–60
21–32	600–900	4–6	2–3		12–18	60–90
32–50	900–1500		3–5	2–3
50–90	1500–2500			3–5

Starijim pacijentima i pacijentima sa zatajenjem bubrega mogu se propisati manje doze lijeka (potreban je pažljiv odabir doze).

Depakine Chrono: Nuspojave

Općenito, Konvulex ® pacijenti dobro podnose. Neželjena dejstva su uglavnom moguća kada je nivo leka u plazmi iznad 100 mg/l ili tokom kombinovane terapije.

Iz gastrointestinalnog trakta: mučnina, povraćanje, gastralgija, anoreksija ili povećan apetit, dijareja, hepatitis; rijetko - zatvor, pankreatitis, do teških ozljeda sa smrtnim ishodom (u prvih 6 mjeseci liječenja, češće u 2-12 sedmica).

Sa strane centralnog nervnog sistema: tremor; rijetko - promjene ponašanja, raspoloženja ili mentalno stanje(depresija, osjećaj umora, halucinacije, agresivnost, hiperaktivno stanje, psihoza, neobična uznemirenost, motorički nemir ili razdražljivost), ataksija, vrtoglavica, pospanost, glavobolja, encefalopatija, dizartrija, stupor, oštećenje svijesti, koma.

Od čula: diplopija, nistagmus, bljeskajuće „mrlje“ pred očima.

Iz hematopoetskih organa i sistema hemostaze: anemija, leukopenija, trombocitopenija, smanjen sadržaj fibrinogena, agregacija trombocita i zgrušavanje krvi, praćeno produženjem vremena krvarenja, petehijalna krvarenja, modrice, hematomi, krvarenje itd.

Sa strane metabolizma: gubitak ili povećanje telesne težine.

Alergijske reakcije: kožni osip, urtikarija, angioedem, fotosenzibilnost, Stevens-Johnsonov sindrom.

Laboratorijski indikatori: hiperkreatininemija, hiperamonemija, hiperbilirubinemija, blago povećanje aktivnosti "jetrenih" transaminaza, LDH (zavisno od doze).

Izvana endokrini sistem: dismenoreja, sekundarna amenoreja, povećanje grudi, galaktoreja.

Ostalo: periferni edem, gubitak kose (obično prestaje nakon prestanka uzimanja lijeka).

Predoziranje

Simptomi: mučnina, povraćanje, vrtoglavica, dijareja, respiratorna disfunkcija, hipotonija mišića, hiporefleksija, mioza, koma.

tretman: ispiranje želuca (najkasnije 10-12 sati), termin aktivni ugljen, hemodijaliza, forsirana diureza, respiratorna podrška i kardiovaskularni sistem.

Interakcija

Farmakodinamička interakcija

Povećana depresija CNS-a može se javiti kada se valproična kiselina koristi istovremeno s etanolom i drugim depresorima CNS-a. Etanol i drugi hepatotoksični lijekovi povećavaju vjerojatnost razvoja oštećenja jetre. Triciklični antidepresivi, MAO inhibitori, antipsihotici i drugi lijekovi koji snižavaju prag za aktivnost napadaja smanjuju efikasnost valproične kiseline.

Convulex ® pojačava efekte, uklj. nuspojave, drugi antiepileptički lijekovi (fenitoin, lamotrigin), antidepresivi, antipsihotici, sredstva za smirenje, barbiturati, MAO inhibitori, etanol. Dodavanje valproata klonazepamu u izolovanim slučajevima može dovesti do povećanja ozbiljnosti statusa odsutnosti.

Farmakokinetička interakcija

Uz istovremenu primjenu valproične kiseline s barbituratima ili primidonom, uočava se povećanje njihove koncentracije u krvnoj plazmi. Povećava T1/2 lamotrigina (inhibira enzime jetre, uzrokuje usporavanje metabolizma lamotrigina, zbog čega se T1/2 produžava na 70 sati kod odraslih i na 45-55 sati kod djece). Smanjuje klirens zidovudina za 38%, dok se njegov T1/2 ne mijenja.

Kada se kombinuje sa salicilatima, uočava se povećanje efekata valproične kiseline (izmještanje iz proteina plazme). Konvulex ® pojačava učinak antiagregacijskih sredstava (acetilsalicilna kiselina) i indirektnih antikoagulansa.

U kombinaciji s fenobarbitalom, fenitoinom, karbamazepinom, meflokinom, smanjuje se sadržaj valproične kiseline u krvnom serumu (ubrzanje metabolizma).

Felbamat povećava koncentraciju valproične kiseline u plazmi za 35-50% (potrebno je prilagoditi dozu).

Valproična kiselina ne inducira enzime jetre i ne smanjuje efikasnost oralnih kontraceptiva.

Posebna uputstva

Tokom liječenja savjetuje se svaka 3 mjeseca pratiti aktivnost „jetrenih“ transaminaza, nivo bilirubina, uzorke periferne krvi, trombocita, stanje koagulacionog sistema krvi, aktivnost amilaze (posebno u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima).

Kod pacijenata koji primaju druge antiepileptičke lijekove, prijelaz na valproičnu kiselinu treba provoditi postupno, dostižući klinički efikasnu dozu nakon 2 tjedna, a zatim je moguće postepeno ukidanje drugih antiepileptičkih lijekova. Kod pacijenata koji se ne liječe drugim antiepileptičkim lijekovima, klinički efikasnu dozu treba postići nakon 1 sedmice.

Rizik razvoja nuspojave iz jetre se povećava tokom kombinovane antikonvulzivne terapije i kod dece.

Tokom perioda lečenja potrebno je suzdržati se od potencijalno opasne vrste aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija.

Pića koja sadrže etanol nisu dozvoljena.

Prije hirurška intervencija neophodno opšta analiza krv (uključujući broj trombocita), određivanje vremena krvarenja, parametri koagulograma.

Ako se simptomi „akutnog“ abdomena jave tokom prethodnog tretmana hirurška intervencija Preporučuje se određivanje nivoa amilaze u krvi kako bi se isključio akutni pankreatitis.

Tijekom liječenja treba uzeti u obzir moguće izobličenje rezultata testova urina kod dijabetes melitusa (zbog povećanja sadržaja keto proizvoda) i pokazatelja funkcije štitnjače.

Ako se razviju bilo kakve akutne ozbiljne nuspojave, trebate odmah razgovarati sa svojim ljekarom o preporuci nastavka ili prekida liječenja.

Kako bi se smanjio rizik od razvoja dispeptičkih simptoma, moguće je uzimati antispazmodike i sredstva za omotavanje.

Nagli prekid uzimanja Convulexa ® može dovesti do povećanja epileptički napadi.

Sastav i oblik oslobađanja

Depakine® chrono, 300 mg

• aktivni sastojci: natrijum valproat - 199,8 mg; valproična kiselina - 87 mg;
• pomoćne tvari: metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa s (hipromeloza) - 105,6 mg; etilceluloza (20 mPa s) - 7,2 mg; natrijum saharinat - 6 mg; koloidni silicijum dioksid hidratisani - 32,4 mg; metilhidroksipropilceluloza 6 mPa s (hipromeloza) - 4,8 mg; 30% poliakrilatna disperzija - 16 mg; makrogol 6000 - 4,8 mg; talk - 4,8 mg; titanijum dioksid - 0,8 mg.

Depakine® chrono, 500 mg

Filmom obložene tablete, produženo djelovanje - 1 tableta:

• aktivni sastojci: natrijum valproat - 333 mg; valproična kiselina - 145 mg;
• pomoćne tvari: bezvodni koloidni silicijum dioksid - 4 mg; metilhidroksipropil celuloza 4000 mPa s (hipromeloza) - 176 mg; etilceluloza (20 mPa s) - 12 mg; natrijum saharinat - 10 mg; koloidni silicijum dioksid hidratisani - 50 mg; metilhidroksipropilceluloza 6 mPa s (hipromeloza) - 7,2 mg; 30% poliakrilatna disperzija - 24 mg; makrogol 6000 - 7,2 mg; talk - 7,2 mg; titanijum dioksid - 1,2 mg.

Filmom obložene tablete s produženim oslobađanjem, 300 mg. Po 50 tableta u polipropilenskoj boci, zatvorenoj PE čepom, sa sredstvom za sušenje. 2 sp. smeštene u kartonsku kutiju.

Filmom obložene tablete s produženim oslobađanjem, 500 mg. Po 30 tableta u polipropilenskoj boci, zatvorenoj PE čepom, sa sredstvom za sušenje. 1 sp. smeštene u kartonsku kutiju.

Opis doznog oblika

Duguljaste, filmom obložene tablete, gotovo bijele boje, sa razdjelom na obje strane.

Farmakološko djelovanje

Antiepileptik, antikonvulziv, normotimik.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Bioraspoloživost natrijum valproata i valproične kiseline kada se uzimaju oralno je blizu 100%.

Prilikom uzimanja lijeka Depakine® chrono 500 mg u dozi od 1000 mg/dan, Cmin u plazmi je (44,7 ± 9,8) μg/ml, a Cmax u plazmi je (81,6 ± 15,8) μg/ml. Tmax je 6,58±2,23 sata Css se postiže u roku od 3-4 dana redovne upotrebe lijeka.

Prosječni terapijski raspon koncentracija valproične kiseline u serumu je 50-100 mg/L. Ako postoji opravdana potreba za postizanjem viših koncentracija u krvnoj plazmi, potrebno je pažljivo odmjeriti omjer očekivane koristi i rizika od nuspojava, posebno onih zavisnih od doze. pri koncentracijama iznad 100 mg/l očekuje se povećanje nuspojava, uključujući razvoj intoksikacije. Kod koncentracija u plazmi iznad 150 mg/l potrebno je smanjenje doze lijeka.

Distribucija

Vd zavisi od starosti i obično iznosi 0,13–0,23 l/kg ili kod ljudi mlad- 0,13–0,19 l/kg.

Vezanje za proteine ​​plazme (uglavnom albumin) je visoko (90-95%), ovisno o dozi i zasićeno. Kod starijih pacijenata, pacijenata s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom, veza s proteinima krvne plazme se smanjuje. Kod teškog zatajenja bubrega, koncentracija slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline može porasti na 8,5-20%.

Kod hipoproteinemije, ukupna koncentracija valproične kiseline (slobodna + frakcija vezana za proteine ​​plazme) se možda neće promijeniti, ali se može smanjiti zbog povećanja metabolizma slobodne (nevezane za proteine ​​plazme) frakcije valproične kiseline.

Valproična kiselina prodire u cerebrospinalnu tečnost i mozak. Koncentracija valproične kiseline u cerebrospinalnoj tekućini iznosi 10% odgovarajuće koncentracije u krvnom serumu.

Valproična kiselina prodire u majčino mleko dojilje. Kada se postigne Css valproinske kiseline u krvnom serumu, njena koncentracija u majčinom mlijeku kreće se od 1 do 10% njene koncentracije u krvnom serumu.

Metabolizam

Metabolizam se odvija u jetri kroz glukuronidaciju, kao i beta, omega i omega1 oksidaciju. Identificirano je više od 20 metabolita nakon omega-oksidacije;

Valproična kiselina nema indukciono dejstvo na enzime koji su deo metaboličkog sistema citokroma P450: za razliku od većine drugih antiepileptičkih lekova, valproična kiselina ne utiče na stepen sopstvenog metabolizma niti na metabolizam drugih supstanci, kao što su estrogeni, gestageni i indirektni antikoagulansi.

Uklanjanje

Valproičnu kiselinu primarno izlučuju bubrezi nakon konjugacije s glukuronskom kiselinom i beta-oksidacije. Manje od 5% valproične kiseline se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega.

Klirens valproične kiseline u plazmi kod pacijenata sa epilepsijom je 12,7 ml/min.

T1/2 je 15-17 sati U kombinaciji s antiepileptičkim lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime jetre, klirens valproinske kiseline u plazmi se povećava, a T1/2 smanjuje, stupanj njihove promjene ovisi o stupnju indukcije mikrozomalnih enzima jetre drugim antiepilepticima. droge. Vrijednosti T1/2 kod djece starije od 2- star mesec dana bliski onima kod odraslih.

Kod pacijenata sa oboljenjima jetre T1/2 valproične kiseline se povećava. U slučaju predoziranja, uočeno je povećanje T1/2 do 30 sati. Samo slobodna frakcija valproične kiseline u krvi (10%) podliježe hemodijalizi.

Karakteristike farmakokinetike tokom trudnoće

Sa povećanjem Vd valproinske kiseline u trećem tromjesečju trudnoće, povećava se njen bubrežni i jetreni klirens. U tom slučaju, unatoč uzimanju lijeka u stalnoj dozi, moguće je smanjenje koncentracije valproične kiseline u serumu. Osim toga, tijekom trudnoće može se promijeniti veza valproinske kiseline s proteinima krvne plazme, što može dovesti do povećanja sadržaja slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproične kiseline u krvnom serumu.

U usporedbi s enterično obloženim oblikom, oblik s produženim oslobađanjem u ekvivalentnim dozama karakterizira sljedeće:

• nedostatak kašnjenja apsorpcije nakon primjene;
• produžena apsorpcija;
• identična bioraspoloživost;
• niža vrijednost Cmax (približno 25% smanjenje Cmax), ali sa stabilnijom plato fazom od 4 do 14 sati nakon primjene;
• više linearna korelacija između doze i koncentracije lijeka u plazmi.

Farmakodinamika

Antiepileptički lijek koji ima centralni mišićni relaksant i sedativni učinak.

Pokazuje antiepileptičku aktivnost u razne vrste epilepsija. Čini se da je glavni mehanizam njegovog djelovanja povezan s djelovanjem valproinske kiseline na GABAergični sistem: povećanjem sadržaja GABA u centralnom nervnom sistemu i aktivacijom GABAergijskog prijenosa.

Indikacije za upotrebu

Odrasli

• liječenje parcijalnih epileptičkih napada: parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima);
• liječenje i prevencija bipolarnih afektivnih poremećaja.

• liječenje generaliziranih epileptičkih napadaja: kloničnih, toničnih, toničko-kloničkih, absansnih napadaja, miokloničnih, atoničnih; Lennox-Gastaut sindrom (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima);
• liječenje parcijalnih epileptičkih napada: parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima).

Kontraindikacije za upotrebu

• preosjetljivost na natrijum valproat, valproičnu kiselinu, polunatrijum valproat, valpromid ili bilo koju od komponenti lijeka;
• akutni hepatitis;
• hronični hepatitis;
• povijest teške bolesti jetre (posebno hepatitisa uzrokovanog lijekovima) kod pacijenta i njegovih bliskih krvnih srodnika;
• teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom pri korištenju valproične kiseline u bliskih krvnih srodnika pacijenta;
• teška disfunkcija jetre ili pankreasa;
• hepatična porfirija;
• utvrđene mitohondrijalne bolesti uzrokovane mutacijama u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim γ-polimerazu (POLG), na primjer Alpers-Huttenlocherov sindrom i sumnje na bolesti zbog defekata (POLG), kod djece mlađe od 2 godine (odnosi se na upotrebu oblici doziranja lijeka Depakine ®, koji su namijenjeni djeci);
• kombinacija sa meflokinom;
• kombinacija sa preparatima od gospine trave;
• djeca mlađa od 6 godina (rizik od ulaska tableta u respiratorni trakt kada se progutaju).

S oprezom: anamneza bolesti jetre i pankreasa; trudnoća; kongenitalne enzimopatije; inhibicija hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, anemija); zatajenje bubrega (potrebno je prilagođavanje doze); hipoproteinemija; pacijenti koji uzimaju više antikonvulziva (zbog povećanog rizika od oštećenja jetre); istovremena upotreba lijekova koji izazivaju napade ili snižavaju prag napadaja, kao što su triciklički antidepresivi, SSRI, derivati ​​fenotiazina, derivati ​​butirofenona, hlorokin, bupropion, tramadol (rizik od izazivanja napadaja); istovremena primjena antipsihotika, MAO inhibitora, antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačavanja njihovog djelovanja); istovremena primjena fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, olanzapina, propofola, aztreonama, acetilsalicilna kiselina, indirektni antikoagulansi, cimetidin, eritromicin, karbapenemi, rifampicin, nimodipin, rufinamid (posebno kod djece), inhibitori proteaze (lopinavir, ritonavir), kolestiramin (zbog farmakokinetičkih interakcija na nivou metabolizma plazme moguća je komunikacija sa proteinima promijeniti koncentraciju ovih lijekova i/ili valproične kiseline u plazmi); istovremena primjena karbamazepina (rizik od pojačavanja toksičnih učinaka karbamazepina i smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi), topiramata ili acetazolamida (rizik od razvoja encefalopatije); postojeći nedostatak karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tip II (veći rizik od razvoja rabdomiolize pri uzimanju valproične kiseline).

Upotreba tokom trudnoće i dece

Depakine® Chrono ne treba koristiti kod ženske djece i adolescenata, žena u reproduktivnoj dobi i trudnica, osim ako druge metode liječenja nisu efikasne ili ih pacijent ne podnosi. Treba uložiti sve napore da se pacijentkinja koja planira trudnoću prebaci na odgovarajući alternativni tretman prije začeća, ako je moguće.

Rizik povezan sa razvojem epileptičkih napada tokom trudnoće. Tokom trudnoće, razvoj generalizovanih toničko-kloničkih epileptičkih napada, epileptičnog statusa sa razvojem hipoksije može predstavljati poseban rizik i za majku i za fetus zbog mogućnosti smrti.

Rizik povezan sa upotrebom Depakine® Chrono tokom trudnoće. Eksperimentalne studije reproduktivne toksičnosti provedene na miševima, pacovima i zečevima pokazale su da je valproinska kiselina teratogena.

Kongenitalne malformacije. Dostupni klinički podaci su pokazali veću učestalost manjih i teških malformacija, posebno kongenitalnih defekata neuralne cijevi, kraniofacijalnih deformiteta, malformacija udova i kardiovaskularnog sistema, hipospadije, kao i višestrukih malformacija koje utiču na različiti sistemi organa, kod djece rođene od majki koje su uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće, u poređenju sa njihovom učestalošću kada su uzimali niz drugih antiepileptičkih lijekova tokom trudnoće. Dakle, rizik od urođene mane razvoj kod djece rođene od majki s epilepsijom koje su primale monoterapiju valproinskom kiselinom tokom trudnoće bio je približno 1,5; 2.3; 2,3 i 3,7 puta veći u odnosu na monoterapiju fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i lamotriginom.

Podaci iz meta-analize koja je uključivala registarske i kohortne studije su pokazale da je incidenca kongenitalnih malformacija kod djece rođene od majki s epilepsijom koje su primale monoterapiju valproinskom kiselinom tokom trudnoće bila 10,73% (95% CI: 8,16–13. 29). Ovaj rizik je veći od rizika od 2-3% od velikih kongenitalnih malformacija u općoj populaciji. Ovaj rizik ovisi o dozi, ali nije moguće utvrditi graničnu dozu ispod koje takav rizik ne postoji.

Mentalno i fizički razvoj. Pokazalo se da prenatalna izloženost valproičnoj kiselini može imati štetne efekte na mentalni i fizički razvoj izložene djece. Čini se da ovaj rizik ovisi o dozi, ali nije moguće utvrditi graničnu dozu ispod koje takav rizik ne postoji. Tačan gestacijski period za rizik od razvoja ovih efekata nije utvrđen, a rizik je moguć tokom cijele trudnoće. Istraživanja djece predškolske dobi koja su bila izložena in utero valproinskoj kiselini pokazala su da je do 30-40% takve djece imalo rano zaostajanje u razvoju (uključujući kašnjenje u učenju hodanja i razvoj govora), kao i niže intelektualne sposobnosti, loše jezičke vještine (sopstveni govor i razumijevanje jezika) i problemi s pamćenjem.

Rezultati koeficijenta inteligencije (IQ) mjereni kod djece uzrasta od 6 godina sa istorijom prenatalne izloženosti valproatu bili su u prosjeku 7 do 10 bodova niži od onih izmjerenih kod djece koja su bila izložena drugim antiepileptičkim lijekovima prije rođenja. Iako se ne može isključiti uloga drugih faktora koji bi mogli negativno utjecati na intelektualni razvoj djece izložene valproinskoj kiselini in utero, jasno je da kod takve djece rizik od intelektualnog oštećenja može biti nezavisan od majčinog IQ-a. Podaci o dugoročnim ishodima su ograničeni. Postoje dokazi da djeca izložena valproičnoj kiselini in utero imaju povećan rizik razvoj spektra autističnih poremećaja (otprilike 3 puta povećanje rizika), uključujući autizam u djetinjstvu (približno 5 puta povećanje rizika). Ograničeni dokazi sugeriraju da djeca izložena valproičnoj kiselini in utero imaju veću vjerovatnoću da razviju poremećaj pažnje/hiperaktivnost.

Monoterapija valproinskom kiselinom i kombinovana terapija koji sadrže valproičnu kiselinu povezani su s nepovoljnim ishodima trudnoće, ali je prijavljeno da je kombinirana antiepileptička terapija koja sadrži valproičnu kiselinu povezana s više visok rizik neželjeni ishod trudnoće u odnosu na monoterapiju valproinskom kiselinom (tj. rizik od razvoja poremećaja u fetusu je manji kada se valproinska kiselina koristi u monoterapiji).

Faktori rizika za fetalne malformacije su doza veća od 1000 mg/dan (međutim, niža doza ne eliminira ovaj rizik) i kombinacija valproične kiseline s drugim antikonvulzivima.

U vezi sa navedenim, lek Depakine® Chrono se ne sme koristiti tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu osim ako je to apsolutno neophodno, tj. njegova primjena je moguća samo u situacijama kada su drugi antiepileptički lijekovi neučinkoviti ili ih pacijent ne može podnijeti.

Pitanje potrebe za korištenjem lijeka Depakine® Chrono ili mogućnosti odbijanja njegove upotrebe treba riješiti prije početka korištenja lijeka ili razmotriti ako žena koja uzima lijek Depakine® Chrono planira trudnoću.

Žene treba informisati o potrebi planiranja trudnoće i praćenja njenog napredovanja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije Depakin® Chrono.

Žene u reproduktivnom periodu treba da budu informisane o rizicima i prednostima upotrebe valproinske kiseline tokom trudnoće.

Ako žena planira trudnoću ili joj je dijagnosticirana trudnoća, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za liječenjem valproinskom kiselinom ovisno o indikaciji (vidi dolje):

• ako je indiciran bipolarni poremećaj, treba razmotriti prekid liječenja valproičnom kiselinom;
• kada je epilepsija indicirana, pitanje nastavka liječenja valproinskom kiselinom ili njenog prekida se odlučuje nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika. Ako se nakon ponovne procjene ravnoteže koristi i rizika, liječenje Depakine® Chrono i dalje mora nastaviti tijekom trudnoće, preporučuje se primjena u minimalnoj efektivnoj dnevnoj dozi, podijeljenoj u nekoliko doza. Treba napomenuti da je tijekom trudnoće poželjnije koristiti oblike doziranja lijeka s produženim oslobađanjem.

Ako je moguće, i prije trudnoće treba dodatno početi uzimati folnu kiselinu (u dozi od 5 mg/dan), jer Folna kiselina može smanjiti rizik od oštećenja neuralne cijevi. Međutim, trenutno dostupni podaci ne podržavaju njegov preventivni učinak protiv kongenitalnih malformacija uzrokovanih valproinskom kiselinom. Posebnu prenatalnu dijagnostiku treba provoditi kontinuirano (uključujući i treće tromjesečje trudnoće) kako bi se identificirali mogući defekti u formiranju neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa, uključujući detaljan ultrazvuk.

Prije porođaja. Prije porođaja, majka treba podvrgnuti testovima koagulacije, posebno broju trombocita, koncentraciji fibrinogena i vremenu zgrušavanja (aPTT).

Rizik za novorođenčad. Prijavljeni su izolovani slučajevi hemoragijskog sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je sa trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenim nivoima drugih faktora koagulacije. Prijavljen je i razvoj afibrinogenemije, koja bi mogla biti fatalna. Ovo hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih enzima jetre.

Stoga, kod novorođenčadi čije su majke u trudnoći bile na liječenju valproinskom kiselinom, potrebno je uraditi testove koagulacije (određivanje broja trombocita u perifernoj krvi, koncentracije fibrinogena u plazmi, faktora koagulacije i koagulograma).

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trećeg trimestra trudnoće.

Prijavljeni su slučajevi hipotireoze kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće.

Kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu u posljednjem tromjesečju trudnoće može se javiti sindrom ustezanja (posebno pojava agitacije, razdražljivosti, hiperrefleksije, tremora, hiperkinezije, smetnji). mišićni tonus, tremor, napadi i poteškoće pri hranjenju).

Plodnost

Zbog mogućnosti razvoja dismenoreje, amenoreje, policističnih jajnika i povećanja koncentracije testosterona u krvi, može doći do smanjenja plodnosti kod žena. Kod muškaraca, valproična kiselina može smanjiti pokretljivost spermatozoida i narušiti plodnost.

Utvrđeno je da su ovi problemi s plodnošću reverzibilni nakon prestanka liječenja.

Period dojenja. Izlučivanje valproične kiseline u majčino mlijeko je nisko, koncentracija u mlijeku iznosi 1-10% njegove koncentracije u serumu.

Postoje ograničeni klinički podaci o upotrebi valproinske kiseline tokom dojenja, pa se upotreba leka u ovom periodu ne preporučuje.

Na osnovu podataka iz literature i male kliničko iskustvo, možete razmotriti dojenje tokom monoterapije Depakine® Chrono, ali treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka, posebno hematološke poremećaje koje uzrokuje.

Nuspojave

Ukazati na učestalost razvoja neželjene reakcije(HP) Korištena klasifikacija SZO: vrlo često ≥10%; često ≥1 i

Kongenitalni, nasljedni i genetski poremećaji: teratogeni rizik.

Sa strane krvi i limfni sistem: često - anemija, trombocitopenija; manje često - pancitopenija, leukopenija, neutropenija. Leukopenija i pancitopenija se mogu javiti sa ili bez depresije koštane srži. Nakon prestanka uzimanja lijeka, krvna slika se vraća u normalu; rijetko - poremećaji hematopoeze koštane srži, uključujući izoliranu aplaziju/hipoplaziju eritrocita, agranulocitozu, makrocitnu anemiju, makrocitozu; smanjenje sadržaja faktora zgrušavanja krvi (najmanje jedan), odstupanja od norme u parametrima koagulacije krvi (kao što je povećanje PT, APTT, trombinskog vremena, INR). Pojava spontane ekhimoze i krvarenja ukazuje na potrebu prestanka uzimanja lijeka i provođenja pregleda.

Laboratorijski i instrumentalni podaci: rijetko - nedostatak biotina/nedostatak biotinidaze.

Iz nervnog sistema: vrlo često - tremor; često - ekstrapiramidni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije*, oštećenje pamćenja, glavobolja, nistagmus; vrtoglavica (kod intravenske primjene, vrtoglavica se može pojaviti u roku od nekoliko minuta i spontano nestati u roku od nekoliko minuta); manje često - koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni parkinsonizam, ataksija, parestezija, pogoršanje napadaja; rijetko - reverzibilna demencija u kombinaciji s reverzibilnom atrofijom mozga, kognitivni poremećaji; učestalost nepoznata - sedacija.

Iz organa sluha i poremećaji labirinta: često - reverzibilna i nepovratna gluvoća.

Sa strane organa vida: frekvencija nepoznata - diplopija.

Iz respiratornog sistema, sanduk i medijastinum: rijetko - pleuralni izljev.

Sa strane probavnog sistema: vrlo često - mučnina; često - povraćanje, promjene desni (uglavnom hiperplazija gingive), stomatitis, bol u epigastriju, dijareja, koji se često javljaju kod nekih pacijenata na početku liječenja, ali obično nestaju nakon nekoliko dana i ne zahtijevaju prekid terapije (česte reakcije od strane sistemi digestivnog sistema mogu se smanjiti uzimanjem leka tokom ili posle obroka); rijetko - pankreatitis, ponekad - sa smrtnim ishodom (mogućnost razvoja pankreatitisa tokom prvih 6 mjeseci liječenja; u slučaju akutni bol u abdomenu je potrebno pratiti aktivnost serumske amilaze; učestalost nepoznata - grčevi u trbuhu, anoreksija, povećan apetit.

Iz bubrega i urinarnog trakta: manje često - zatajenje bubrega; rijetko - enureza, tubulointersticijski nefritis, reverzibilni Fanconijev sindrom (kompleks biokemijskih i kliničkih manifestacija oštećenja proksimalnih bubrežnih tubula s poremećenom tubulnom reapsorpcijom fosfata, glukoze, aminokiselina i bikarbonata), čiji je mehanizam razvoja još uvijek nerazvijen.

Sa kože i potkožnog tkiva: često - reakcije preosjetljivosti, kao što su urtikarija, svrab; prolazni (reverzibilni) i/ili dozno ovisan patološki gubitak kose (alopecija), uključujući androgensku alopeciju na pozadini razvijenog hiperandrogenizma, sindroma policističnih jajnika (vidi dolje Iz genitalnih organa i mliječnih žlijezda i iz endokrinog sistema), kao i alopecija na pozadini razvijenog hipotireoze (vidi dolje Iz endokrinog sistema, Iz noktiju i noktiju); manje često - angioedem, osip, poremećaji kose (npr normalna struktura kosa, promjena boje kose, abnormalni rast kose (nestanak valovite i kovrčave kose, ili obrnuto - pojava kovrčave kose kod osoba s prvobitno ravnom kosom); rijetko - toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, sindrom osipa s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Od mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: manje često - smanjena BMD, osteopenija, osteoporoza i prijelomi kod pacijenata koji dugo uzimaju lijekove Depakine®. Mehanizam uticaja Depakine® lekova na metabolizam koštanog tkiva nije instaliran; rijetko - sistemski eritematozni lupus, rabdomioliza.

Iz endokrinog sistema: retko - sindrom neadekvatnog lučenja ADH, hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizacija, akne, muška alopecija i/ili povećana koncentracija androgena u krvi); rijetko - hipotireoza.

Metabolizam i prehrana: često - hiponatremija, povećanje tjelesne težine (dobatak na težini treba pažljivo pratiti, jer je povećanje tjelesne težine faktor koji doprinosi razvoju sindroma policističnih jajnika); rijetko - hiperamonemija (mogu se javiti slučajevi izolirane i umjerene hiperamonemije bez promjena u testovima funkcije jetre, koji ne zahtijevaju prekid liječenja. Hiperamonemija je također prijavljena, praćena pojavom neuroloških simptoma (npr. razvoj encefalopatije, povraćanje , ataksija i drugi neurološki simptomi), što je zahtijevalo prestanak uzimanja valproične kiseline i dodatni pregled, gojaznost.

Benigni, maligni i nespecificirani tumori (uključujući ciste i polipe): rijetko - mijelodisplastični sindromi.

Sa strane krvnih sudova: često - krvarenje i krvarenje; rijetko - vaskulitis.

Opći poremećaji i promjene na mjestu ubrizgavanja: povremeno - hipotermija, blagi periferni edem.

Iz jetre i bilijarnog trakta: često - oštećenje jetre: odstupanje od norme u pokazateljima funkcionalnog stanja jetre, kao što je smanjenje protrombinskog indeksa, posebno u kombinaciji sa značajnim smanjenjem sadržaja fibrinogena i koagulacije krvi faktori, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza u krvi; zatajenje jetre, u izuzetnim slučajevima - smrtno; pacijente je potrebno pratiti mogućih kršenja funkcije jetre.

Iz genitalnih organa i mliječnih žlijezda: često - dismenoreja; rijetko - amenoreja; rijetko - muška neplodnost, sindrom policističnih jajnika; učestalost nepoznata - neredovna menstruacija, povećanje grudi, galaktoreja.

Mentalni poremećaji: često - stanje zbunjenosti, halucinacije, agresivnost**, uznemirenost**, oslabljena pažnja**; depresija (kada se kombinira valproinska kiselina s drugim antikonvulzivima); rijetko - poremećaji ponašanja**, psihomotorna hiperaktivnost**, smetnje u učenju**; depresija (uz monoterapiju valproinskom kiselinom).

*Stupor i letargija ponekad su doveli do prolazne kome/encefalopatije i bili su ili izolovani ili kombinovani sa povećanjem napadaja tokom lečenja, a takođe su se smanjivali kada je lek bio prekinut ili njegova doza smanjena. Većina ovih slučajeva opisana je tijekom kombinirane terapije, posebno uz istovremenu primjenu fenobarbitala ili topiramata, ili nakon naglog povećanja doze valproične kiseline.

** Neželjene reakcije uglavnom uočene kod pedijatrijskih pacijenata.

Interakcije lijekova

Učinak valproične kiseline na druge lijekove

Neuroleptici, MAO inhibitori, antidepresivi, benzodiazepini. Valproična kiselina može pojačati učinak drugih psihotropnih lijekova kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; Stoga, kada se koristi istovremeno s valproinskom kiselinom, preporučuje se pažljivo medicinsko praćenje i, ako je potrebno, prilagođavanje doze.

Litijumski preparati. Valproična kiselina ne utiče na koncentraciju litijuma u serumu.

Fenobarbital. Valproična kiselina povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi (smanjenjem njegovog metabolizma u jetri), pa se stoga može razviti sedativni učinak potonjeg, posebno kod djece. Zbog toga se preporučuje pažljivo medicinsko praćenje pacijenta tokom prvih 15 dana kombinovane terapije sa trenutnim smanjenjem doze fenobarbitala u slučaju sedacije i, ako je potrebno, određivanjem koncentracije fenobarbitala u plazmi.

Primidon. Valproična kiselina povećava koncentraciju primidona u plazmi uz pojačane nuspojave (uključujući sedaciju); at dugotrajno liječenje ovi simptomi nestaju. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje bolesnika, posebno na početku kombinovane terapije, uz prilagođavanje doze primidona ako je potrebno.

Fenitoin. Valproična kiselina smanjuje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Osim toga, valproična kiselina povećava koncentraciju slobodne frakcije fenitoina uz mogućnost razvoja simptoma predoziranja (valproična kiselina istiskuje fenitoin iz vezivanja za proteine ​​plazme i usporava njegov metabolizam u jetri). Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje bolesnika i određivanje koncentracije fenitoina i njegove slobodne frakcije u krvi.

Karbamazepin. Uz istovremenu primjenu valproične kiseline i karbamazepina, moguće je povećanje koncentracije aktivnog metabolita karbamazepina u plazmi sa znacima predoziranja. Zabilježene su kliničke manifestacije toksičnosti karbamazepina jer valproična kiselina može pojačati toksične efekte karbamazepina. Preporučuje se pomno kliničko praćenje takvih pacijenata, posebno na početku kombinirane terapije, uz odgovarajuće prilagođavanje doze karbamazepina ako je potrebno.

Lamotrigin. Valproična kiselina usporava metabolizam lamotrigina u jetri i povećava T1/2 lamotrigina za skoro 2 puta. Ova interakcija može dovesti do povećane toksičnosti lamotrigina, posebno do razvoja teških kožnih reakcija, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu. Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje i, ako je potrebno, prilagođavanje (smanjenje) doze lamotrigina.

Zidovudine. Valproična kiselina može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi, što rezultira povećanom toksičnošću zidovudina, posebno hematološkim efektima, inhibicijom njegovog metabolizma valproinskom kiselinom. Neophodno je kontinuirano kliničko praćenje i praćenje laboratorijskih parametara. Potrebno je uraditi analizu krvi kako bi se isključio razvoj anemije tokom prva 2 mjeseca kombinovane terapije.

Felbamate. Valproična kiselina može smanjiti srednji klirens felbamata za 16%.

Olanzapin. Valproična kiselina može smanjiti koncentraciju olanzapina u plazmi.

Rufinamid. Valproična kiselina može dovesti do povećanja koncentracije rufinamida u plazmi. Ovo povećanje ovisi o koncentraciji valproične kiseline u krvi. Treba biti oprezan, posebno kod djece, jer je učinak izraženiji u ovoj populaciji.

Propofol Valproična kiselina može dovesti do povećanja koncentracije propofola u plazmi. Treba razmotriti smanjenje doze propofola kada se koristi istovremeno s valproinskom kiselinom.

Nimodipin (za oralnu primenu i (ekstrapolacijom) rastvor za parenteralnu primenu). Jačanje hipotenzivnog učinka nimodipina zbog činjenice da istovremena primjena nimodipina s valproinskom kiselinom može povećati koncentraciju nimodipina u plazmi za 50% (zbog inhibicije metabolizma nimodipina valproinskom kiselinom).

Temozolomid. Istovremena primjena temozolomida i valproične kiseline dovodi do blagog, ali statistički značajnog smanjenja klirensa temozolomida.

Učinak drugih lijekova na valproičnu kiselinu

Antiepileptički lijekovi koji mogu inducirati mikrosomalne enzime jetre (uključujući fenitoin, primidon, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi. U slučaju kombinirane terapije, doze valproične kiseline treba prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru i koncentraciji valproične kiseline u krvi.

Koncentracije metabolita valproične kiseline u serumu mogu se povećati kada se primjenjuju istovremeno s fenitoinom ili fenobarbitalom. Stoga pacijente koji se liječe ova dva lijeka treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonemije jer neki metaboliti valproične kiseline mogu inhibirati enzime karbamidnog ciklusa (ciklus uree).

Aztreoni. Rizik od razvoja napadaja zbog smanjenja koncentracije valproične kiseline u krvnoj plazmi. Za vrijeme liječenja ovim antibakterijskim lijekom i nakon njegovog prestanka potrebno je kliničko praćenje, određivanje koncentracije valproične kiseline u plazmi i eventualno prilagođavanje doze antikonvulzivnog lijeka.

Felbamate. Kada se kombinuju felbamat i valproična kiselina, klirens valproične kiseline se smanjuje za 22-50% i, shodno tome, povećavaju se koncentracije valproične kiseline u plazmi. Treba pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi. Neophodno je kliničko praćenje i praćenje laboratorijskih parametara prilagođavanje doze valproata tijekom liječenja i nakon prekida primjene felbamata.

Karbamazepin. Smanjenje koncentracije valproične kiseline u plazmi moguće je zbog ubrzanja njenog metabolizma u jetri karbamazepinom. Neophodno je kliničko posmatranje, određivanje koncentracije u plazmi, a moguće je i prilagođavanje doze oba antikonvulziva.

Lamotrigin. Moguće je povećati koncentraciju lamotrigina u plazmi (zbog valproata koji usporava metabolizam lamotrigina u jetri). Ako je neophodna istovremena primjena ovih lijekova, potrebno je kliničko praćenje.

Mefloquine. Meflokin ubrzava metabolizam valproične kiseline i sam je sposoban izazvati konvulzije, pa je uz njihovu istovremenu primjenu moguć razvoj epileptičkog napadaja.

Preparati od gospine trave. Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i preparata kantariona, moguće je smanjenje antikonvulzivne djelotvornosti valproinske kiseline.

Lijekovi koji se snažno i snažno vezuju za proteine ​​plazme (acetilsalicilna kiselina). U slučaju istovremene primjene valproične kiseline i lijekova koji se visoko i snažno vežu za proteine ​​plazme (acetilsalicilna kiselina), moguće je povećati koncentraciju slobodne frakcije valproične kiseline.

Indirektni antikoagulansi, uključujući varfarin i druge derivate kumarina. Kada se valproična kiselina i indirektni antikoagulansi koriste istovremeno, potrebno je pažljivo praćenje INR-a i protrombinskog indeksa.

Cimetidin, eritromicin. Koncentracije valproične kiseline u serumu mogu se povećati uz istovremenu primjenu cimetidina ili eritromicina (kao rezultat usporavanja njegovog metabolizma u jetri).

Karbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem). Smanjene koncentracije valproinske kiseline u krvi kada se koriste istovremeno s karbapenemima: nakon 2 dana terapije zglobova, uočeno je smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi za 60-100%, što je ponekad bilo u kombinaciji s pojavom napadaja. Istodobnu primjenu karbapenema treba izbjegavati kod pacijenata koji primaju dozu valproične kiseline zbog njihove sposobnosti da brzo i intenzivno smanje koncentraciju valproične kiseline u krvi. Ako se liječenje karbapenemima ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti koncentracije valproične kiseline u krvi tijekom liječenja karbapenemom i nakon njegovog prekida.

Rifampicin. Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproične kiseline u krvi, što rezultira gubitkom terapijskog učinka valproične kiseline. Stoga može biti potrebno povećati dozu valproične kiseline tokom istovremene primjene rifampicina i nakon njegovog prekida.

Inhibitori proteaze. Inhibitori proteaze, kao što su lopinavir, ritonavir, smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi kada se koriste istovremeno.

Kolestiramin. Kolestiramin može dovesti do smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi kada se primjenjuje istovremeno.

Druge interakcije

Sa topiramatom ili acetazolamidom. Istodobna primjena valproične kiseline i topiramata ili acetazolamida povezana je s encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove istovremeno s valproinskom kiselinom treba pažljivo pratiti zbog razvoja simptoma hiperamonemijske encefalopatije.

Sa kvetiapinom. Istovremena primjena valproične kiseline i kvetiapina može povećati rizik od razvoja neutropenije/leukopenije.

Sa estrogensko-gestagenskim lijekovima. Valproična kiselina nema sposobnost induciranja jetrenih enzima i kao rezultat toga ne smanjuje učinkovitost estrogensko-progestagenskih lijekova kod žena koje koriste hormonske metode kontracepcije.

S etanolom i drugim potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Kada se koristi istovremeno s valproinskom kiselinom, može se pojačati hepatotoksični učinak valproične kiseline.

Sa klonazepamom. Istovremena primjena klonazepama s valproinskom kiselinom može u izoliranim slučajevima dovesti do pojačane težine statusa odsutnosti.

Sa mijelotoksičnim lijekovima. Kada se koristi istovremeno s valproičnom kiselinom, povećava se rizik od supresije hematopoeze koštane srži.

Doziranje

Ovaj lijek je namijenjen samo odraslima i djeci starijoj od 6 godina sa težinom od 17 kg.

Depakine® Chrono je oblik sa produženim oslobađanjem aktivna supstanca. Produženo oslobađanje izbjegava naglo povećanje koncentracije valproinske kiseline u krvi nakon uzimanja lijeka i održava konstantnu koncentraciju valproinske kiseline u krvi tijekom dana u dužem vremenskom periodu.

Tablete sa produženim oslobađanjem Depakine® Chrono 300/500 mg mogu se podijeliti kako bi se olakšala primjena individualno odabrane doze.

Tablete se uzimaju bez drobljenja ili žvakanja.

Režim doziranja za epilepsiju

Dnevnu dozu odabire individualno liječnik.

Treba odabrati minimalnu efikasnu dozu za sprečavanje razvoja epileptičkih napada (posebno tokom trudnoće). Dnevnu dozu treba odrediti prema dobi i tjelesnoj težini. Preporučuje se postepeno (postepeno) povećanje doze dok se ne postigne minimalna efektivna doza. Nije utvrđena jasna veza između dnevne doze, koncentracije u plazmi i terapijskog učinka. Stoga, optimalnu dozu treba odrediti prvenstveno kliničkim odgovorom. Određivanje nivoa valproične kiseline u plazmi može poslužiti kao dodatak kliničkom praćenju ako je epilepsija nekontrolirana ili se sumnja na nuspojave. Opseg terapeutske koncentracije u krvi je obično 40-100 mg/L (300-700 µmol/L).

Za monoterapiju, početna doza je obično 5-10 mg/kg, koja se zatim postepeno povećava svakih 4-7 dana brzinom od 5 mg valproične kiseline/kg do doze potrebne za postizanje kontrole napadaja.

Prosječne dnevne doze (uz dugotrajnu upotrebu):

• za djecu 6-14 godina (tjelesna težina 20-30 kg) - 30 mg valproične kiseline/kg (600-1200 mg);
• za adolescente (tjelesna težina 40-60 kg) - 25 mg valproične kiseline/kg (1000-1500 mg);
• za odrasle i starije pacijente (tjelesna težina 60 kg i više) - u prosjeku 20 mg valproične kiseline/kg (1200-2100 mg).

Iako se dnevna doza određuje ovisno o dobi i tjelesnoj težini pacijenta, treba je uzeti u obzir širok raspon individualna osjetljivost na valproat.

Ako se epilepsija ne kontrolira ovim dozama, one se mogu povećati uz praćenje stanja pacijenta i koncentracije valproične kiseline u krvi.

U nekim slučajevima kompletan terapeutski efekat valproična kiselina se ne pojavljuje odmah, već se razvija tokom 4-6 sedmica. Stoga ne biste trebali povećavati dnevna doza iznad preporučenog dnevnog prosjeka prije ovog datuma.

Dnevna doza se može podijeliti u 1-2 doze, najbolje uz obrok.

Jednokratna upotreba je moguća za dobro kontroliranu epilepsiju.

Većina pacijenata koji već uzimaju dozni oblik Depakine® bez produženog oslobađanja može se odmah ili tokom nekoliko dana prebaciti na dugodjelujući oblik doziranja ovog lijeka, dok pacijenti moraju nastaviti uzimati prethodno odabranu dnevnu dozu.

Za pacijente koji su prethodno uzimali antiepileptičke lijekove, prijelaz na uzimanje lijeka Depakin® Chrono treba izvršiti postupno, postižući optimalnu dozu unutar otprilike 2 tjedna. U tom slučaju se doza prethodno uzetog antiepileptika, posebno fenobarbitala, odmah smanjuje. Ako se takav lijek prekine, treba ga postupno povući.

Budući da drugi antiepileptički lijekovi mogu reverzibilno inducirati mikrosomalne enzime jetre, koncentracije valproinske kiseline u krvi treba pratiti 4-6 tjedana nakon uzimanja posljednje doze ovih antiepileptika i, ako je potrebno (zbog djelovanja ovih lijekova na metabolizam). smanjuje), smanjite dnevnu dozu valproične kiseline. Ako je potrebno kombinirati valproičnu kiselinu s drugim antiepileptičkim lijekovima, potrebno ih je postepeno dodavati liječenju.

Režim doziranja za manične epizode u bipolarnim poremećajima

Odrasli. Dnevnu dozu odabire individualno ljekar koji prisustvuje.

Formulacije s produženim oslobađanjem mogu se uzimati jednom ili dva puta dnevno. Dozu treba povećati što je brže moguće kako bi se postigla minimalna terapijska doza koja proizvodi željeni klinički učinak. Prosječna dnevna doza je u rasponu od 1000-2000 mg natrijum valproata. Pacijenti koji primaju dnevnu dozu veću od 45 mg/kg/dan trebaju biti pod strogim medicinskim nadzorom.

Nastavak liječenja maničnih epizoda kod bipolarnih poremećaja treba provoditi uzimanjem individualno odabrane minimalne efektivne doze.

Djeca i tinejdžeri. Efikasnost i sigurnost lijeka u liječenju maničnih epizoda bipolarnog poremećaja kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu procijenjene.

Upotreba lijeka u posebnim grupama pacijenata

Ženska djeca i adolescenti, žene u reproduktivnoj dobi i trudnice. Liječenje Depakine® Chrono treba započeti pod nadzorom specijaliste s iskustvom u liječenju epilepsije i bipolarnih poremećaja. Liječenje treba započeti samo ako su drugi tretmani neučinkoviti ili se ne tolerišu, a ravnotežu koristi i rizika treba pažljivo ponovo procijeniti kada se liječenje redovno provjerava. Poželjno je koristiti lijekove Depakine® u monoterapiji iu najnižim efikasnim dozama i, ako je moguće, u oblicima doziranja s produženim oslobađanjem. Tokom trudnoće, dnevnu dozu treba podijeliti u najmanje 2 pojedinačne doze.

Stariji pacijenti. Iako postoje promjene u farmakokinetici valproinske kiseline kod starijih pacijenata, one su od ograničenog kliničkog značaja, a dozu valproične kiseline kod starijih pacijenata treba prilagoditi u skladu sa postizanjem kontrole epileptičkih napada.

Zatajenje bubrega i/ili hipoproteinemija. Kod pacijenata sa zatajenjem bubrega i/ili hipoproteinemijom, treba uzeti u obzir mogućnost povećanja koncentracije slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproične kiseline u krvnom serumu i, ako je potrebno, smanjiti dozu valproične kiseline, fokusirajući se uglavnom na on kliničku sliku, a ne na ukupan sadržaj valproične kiseline u krvnom serumu (slobodna frakcija i frakcija vezana za proteine ​​plazme zajedno), kako bi se izbjegle moguće greške u odabiru doze.

Predoziranje

Simptomi: kliničke manifestacije akutnog masivnog predoziranja obično se javljaju u obliku kome s mišićnom hipotonijom, hiporefleksijom, miozom, respiratornom depresijom, metaboličkom acidozom, prekomjernim smanjenjem krvnog tlaka i vaskularnim kolapsom/šokom.

Slučajevi su opisani intrakranijalna hipertenzija povezana sa cerebralnim edemom.

Prisustvo natrijuma u preparatima valproične kiseline u slučaju predoziranja može dovesti do razvoja hipernatremije.

Kod velikog predoziranja moguća je smrt, ali je obično prognoza za predoziranje povoljna.

Simptomi predoziranja mogu varirati, a zabilježeni su i napadi pri vrlo visokim koncentracijama valproične kiseline u plazmi.

Liječenje: hitna pomoć u slučaju predoziranja u bolnici treba da bude kako slijedi: ispiranje želuca, koje je djelotvorno u roku od 10-12 sati nakon uzimanja lijeka. Da bi se smanjila apsorpcija valproične kiseline, može biti efektivna tehnika aktivni ugljen, uklj. njegovo uvođenje kroz nazogastrična sonda. Potrebno je praćenje stanja kardiovaskularnog sistema i respiratorni sistem i održavanje efikasne diureze. Potrebno je pratiti funkcije jetre i gušterače. Ako dođe do respiratorne depresije, može biti potrebna mehanička ventilacija. Nalokson je uspješno korišten u nekim slučajevima. U veoma teškim slučajevima masivnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija su bile efikasne.

Mjere predostrožnosti

Prije početka primjene Depakine® chrono i periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja, posebno kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja oštećenja jetre, potrebno je uraditi testove funkcije jetre.

Kao i kod primjene većine antiepileptika, pri primjeni valproične kiseline moguće je blago povećanje aktivnosti jetrenih enzima, posebno na početku liječenja, koje se javlja bez kliničkih manifestacija i prolazno je. Kod ovih pacijenata je potrebno detaljnije proučavanje bioloških parametara, uključujući protrombinski indeks, a može biti potrebna i prilagodba doze lijeka, a po potrebi i ponovljene kliničke i laboratorijske pretrage.

Prije početka terapije ili prije operacije, kao i u slučaju spontane pojave potkožnih hematoma ili krvarenja, preporučuje se odrediti vrijeme krvarenja, količinu oblikovani elementi u perifernoj krvi, uključujući trombocite.

Teška oštećenja jetre

Predisponirajući faktori. Bilo je izoliranih izvještaja o teškim oštećenjima jetre, ponekad sa smrtnim ishodom. Kliničko iskustvo pokazuje da rizična grupa uključuje pacijente koji istovremeno uzimaju više antiepileptika; dojenčad i djeca mlađa od tri godine s teškim napadima, posebno u prisustvu oštećenja mozga, mentalne retardacije i/ili urođenih metaboličkih ili degenerativnih bolesti; pacijenti koji istovremeno uzimaju salicilate (pošto se salicilati metaboliziraju istim metaboličkim putem kao valproična kiselina).

Nakon 3 godine života, rizik od oštećenja jetre značajno se smanjuje i progresivno opada kako pacijent stari. U većini slučajeva takvo oštećenje jetre nastalo je tokom prvih 6 mjeseci liječenja, najčešće između 2. i 12. sedmice liječenja i obično kada se valproinska kiselina koristila kao dio kombinovane antiepileptičke terapije.

Simptomi sumnjivi na oštećenje jetre. Za ranu dijagnozu oštećenja jetre obavezno je kliničko praćenje bolesnika. Posebno treba obratiti pažnju na pojavu sljedećih simptoma, koji mogu prethoditi pojavi žutice, posebno kod rizičnih pacijenata (vidi gore):

• nespecifični simptomi, posebno oni koji iznenada počinju, kao što su astenija, anoreksija, letargija, pospanost, koji su ponekad praćeni ponovljenim povraćanjem i bolovima u trbuhu;
• nastavak napadaja kod pacijenata sa epilepsijom.

Pacijente ili članove njihove porodice (kada koriste lijek kod djece) treba upozoriti da odmah prijave svom ljekaru pojavu bilo kojeg od ovih simptoma. Bolesnike treba odmah podvrgnuti kliničkom pregledu i laboratorijskom testiranju testova funkcije jetre.

Identifikacija. Definicija funkcionalni testovi testove jetre treba uraditi prije početka liječenja, a zatim periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja. Među konvencionalnim studijama, najinformativnije su studije koje odražavaju stanje proteinsko-sintetske funkcije jetre, posebno određivanje protrombinskog indeksa. Potvrda odstupanja od norme protrombinskog indeksa u smjeru njegovog smanjenja, posebno u kombinaciji s odstupanjima od norme drugih laboratorijskih parametara (značajno smanjenje sadržaja fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza), kao i pojava drugih simptoma koji ukazuju na oštećenje jetre (vidi gore), zahtijevaju prekid primjene lijeka Depakine® Chrono. Iz predostrožnosti, ako su pacijenti istovremeno uzimali salicilate, njihovu primjenu također treba prekinuti.

Pankreatitis. Rijetki su prijavljeni slučajevi teških oblika pankreatitisa kod djece i odraslih, koji su se razvili bez obzira na godine i trajanje liječenja. Uočeno je nekoliko slučajeva hemoragičnog pankreatitisa sa brzim napredovanjem bolesti od prvih simptoma do fatalni ishod. Djeca su pod povećanim rizikom od razvoja pankreatitisa, a taj rizik se smanjuje sa povećanjem dobi djeteta. Faktori rizika za razvoj pankreatitisa mogu uključivati ​​teške napade, neurološke poremećaje ili antikonvulzivnu terapiju. Zatajenje jetre u kombinaciji s pankreatitisom povećava rizik od smrti.

Pacijente koji imaju jak bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i/ili anoreksiju treba odmah pregledati. Ako se dijagnoza pankreatitisa potvrdi, posebno s povećanom aktivnošću enzima pankreasa u krvi, primjenu valproične kiseline treba prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.

Ženska djeca i adolescenti, žene u reproduktivnoj dobi i trudnice

Upozorenje za pacijente. Ako dođe do trudnoće, lijekovi valproične kiseline mogu ozbiljno oštetiti nerođenu bebu. Uvijek se treba prijaviti efikasne načine kontracepcija tokom lečenja. Ako žena planira trudnoću ili zatrudni, treba odmah reći svom ljekaru.

Depakine® Chrono ne treba koristiti kod ženske djece i adolescenata, žena u reproduktivnoj dobi i trudnica, osim ako su alternativni tretmani neučinkoviti ili se ne tolerišu. Ovo ograničenje je povezano s visokim rizikom od teratogenosti i poremećaja mentalnog i fizičkog razvoja kod djece koja su bila izložena valproičnoj kiselini in utero. Odnos koristi i rizika treba pažljivo ponovo procijeniti. sledećim slučajevima: tokom redovnog pregleda liječenja, kada djevojčica uđe u pubertet i hitno ako žena koja uzima valproičnu kiselinu planira ili zatrudni.

Tokom liječenja valproinskom kiselinom, žene u reproduktivnom periodu trebaju koristiti pouzdane metode kontracepcije i biti informirane o rizicima povezanim s uzimanjem Depakin® Chrono tokom trudnoće. Da bi pomogao pacijentu da shvati ove rizike, lekar koji propisuje valproičnu kiselinu treba da pruži pacijentu sveobuhvatne informacije o rizicima povezanim sa uzimanjem Depakine Chrono tokom trudnoće. Posebno, liječnik koji propisuje valproičnu kiselinu treba osigurati da pacijent razumije:

• prirodu i veličinu rizika pri korištenju valproinske kiseline tijekom trudnoće, posebno teratogenih efekata, kao i poremećaja mentalnog i fizičkog razvoja djeteta;
• potreba za korištenjem efikasne kontracepcije;
• potreba za redovnim pregledom tretmana;
• potreba za hitnim savjetovanjem sa svojim ljekarom ako sumnja da je trudna ili sumnja na mogućnost trudnoće. Žena koja planira trudnoću svakako treba pokušati, ako je moguće, prijeći na alternativni tretman prije nego što pokuša zatrudnjeti. Liječenje valproičnom kiselinom treba nastaviti tek nakon što liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije i bipolarnih poremećaja ponovno procijeni koristi i rizike liječenja.

Suicidalne misli i pokušaji

Suicidalne misli i pokušaji su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali antiepileptike zbog nekih indikacija. Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala povećanje od 0,19% u riziku od suicidalnih ideja i pokušaja kod svih pacijenata koji uzimaju antiepileptike (uključujući 0,24% povećanje ovog rizika kod pacijenata koji uzimaju antiepileptičke lijekove za epilepsiju ), u poređenju sa njihovom učestalošću kod pacijenata koji uzimaju placebo. Mehanizam ovog efekta je nepoznat. Stoga pacijente koji uzimaju Depakine® Chrono treba stalno nadzirati zbog suicidalnih misli i pokušaja, a ako do njih dođe, treba im pružiti odgovarajuće liječenje. Pacijentima i njegovateljima se savjetuje da hitno potraže medicinsku pomoć ako pacijent doživi suicidalne misli ili pokušaje.

Karbapenemi

Ne preporučuje se istovremena primjena karbapenema.

Pacijenti sa utvrđenim ili sumnjivim mitohondrijalnim bolestima. Valproična kiselina može inicirati ili pogoršati manifestacije mitohondrijalnih bolesti pacijenta uzrokovanih mutacijama u mitohondrijskoj DNK, kao i u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim POLG. Posebno kod pacijenata sa kongenitalnim neurometaboličkim sindromima uzrokovanim mutacijama gena koji kodira POLG; na primjer, kod pacijenata s Alpers-Huttenlocherovim sindromom, valproinska kiselina je bila povezana s većom incidencom akutnog zatajenja jetre i smrti uzrokovane jetrom. Bolesti uzrokovane POLG defektima mogu se posumnjati u bolesnika s porodičnom anamnezom takvih bolesti ili simptoma koji ukazuju na njihovu prisutnost, uključujući neobjašnjivu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalnu, miokloničnu), epileptični status, mentalnu i fizičku retardaciju, psihomotornu regresiju, aksonsku senzomotornu neuropatiju , miopatija, cerebelarna ataksija, oftalmoplegija ili komplikovana migrena sa vizuelnom (okcipitalnom) aurom. U skladu sa modernim kliničku praksu Za dijagnosticiranje takvih bolesti potrebno je izvršiti testiranje na mutacije gena POLG.

Paradoksalno povećanje učestalosti i težine napadaja (uključujući razvoj epileptičnog statusa) ili pojava novih vrsta napadaja

Kao i kod drugih antiepileptičkih lijekova, kod nekih pacijenata kod uzimanja valproinske kiseline, umjesto poboljšanja, došlo je do reverzibilnog povećanja učestalosti i težine napadaja (uključujući razvoj epileptičnog statusa) ili pojave novih vrsta napadaja. Ako napadi postanu jači, pacijenti se trebaju odmah obratiti svom ljekaru.

Djeca (podaci se odnose na oblike doziranja lijeka Depakine®, koje mogu uzimati djeca mlađa od 3 godine)

Kod djece mlađe od 3 godine, ako je primjena lijeka neophodna, preporučuje se monoterapija u doznom obliku preporučenom za djecu. Međutim, prije početka liječenja trebali biste odmjeriti omjer potencijalne koristi od upotrebe valproinske kiseline i rizika od oštećenja jetre i razvoja pankreatitisa pri njenoj upotrebi. Kod djece mlađe od 3 godine, istodobnu primjenu valproične kiseline i salicilata treba izbjegavati zbog rizika od toksičnosti jetre.

Zatajenje bubrega

Možda će biti potrebno smanjiti dozu valproične kiseline zbog povećanja koncentracije njene slobodne frakcije u krvnom serumu. Ako je nemoguće pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi, dozu lijeka treba prilagoditi na osnovu kliničkog promatranja pacijenta.

Nedostatak enzima karbamidnog ciklusa (ciklus uree)

Ako se sumnja na enzimski nedostatak karbamidnog ciklusa, upotreba valproične kiseline je kontraindicirana. Kod takvih pacijenata opisano je nekoliko slučajeva hiperamonemije sa stuporom ili komom. U tim slučajevima, prije početka liječenja valproinskom kiselinom treba provesti metaboličke studije. Kod djece s neobjašnjivim gastrointestinalnim simptomima (anoreksija, povraćanje, slučajevi citolize), anamnezom letargije ili kome, mentalnom retardacijom ili porodičnom anamnezom smrti novorođenčeta ili djeteta, potrebno je provesti metaboličke studije, posebno određivanje amonemije prije tretmana valproinskom kiselinom, prisustvo amonijaka i njegovih spojeva u krvi) na prazan želudac i nakon jela.

Bolesnici sa sistemskim eritematoznim lupusom

Iako se pokazalo da je tokom liječenja Depakin® Chrono disfunkcija imunološkog sistema izuzetno rijetka, potencijalne koristi od njegove primjene moraju se uporediti s potencijalnim rizicima primjene lijeka kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom.

Dobivanje na težini

Pacijente treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku liječenja, te na potrebu poduzimanja mjera, uglavnom propisivanja dijete, kako bi se ova pojava svela na minimum.

Pacijenti sa dijabetes melitusom

S obzirom na mogućnost štetnog djelovanja valproinske kiseline na gušteraču, prilikom primjene lijeka u bolesnika s dijabetesom mellitusom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi. Prilikom testiranja urina na prisustvo ketonskih tijela kod pacijenata sa dijabetesom moguće je dobiti lažno pozitivne rezultate, jer valproičnu kiselinu izlučuju bubrezi, dijelom u obliku ketonskih tijela.

Pacijenti zaraženi virusom humane imunodeficijencije (HIV)

In vitro studije su pokazale da valproična kiselina stimuliše replikaciju HIV-a pod određenim eksperimentalnim uslovima. Klinički značaj ove činjenice, ako postoji, nije poznat. Dodatno, nije utvrđen značaj ovih in vitro podataka za pacijente koji primaju maksimalno supresivnu antiretrovirusnu terapiju. Međutim, ove podatke treba uzeti u obzir pri tumačenju rezultata kontinuiranog praćenja virusnog opterećenja kod pacijenata zaraženih HIV-om koji uzimaju valproičnu kiselinu.

Pacijenti sa postojećim nedostatkom CBT tipa II

Bolesnike sa postojećim nedostatkom CPT tipa II treba upozoriti na povećan rizik od rabdomiolize kada uzimaju valproičnu kiselinu.

Tokom liječenja valproinskom kiselinom, ne preporučuje se konzumacija etanola.

Ostale posebne upute

Inertni matriks lijeka Depakine® chrono (lijek s produženim oslobađanjem), zbog prirode njegovih pomoćnih tvari, ne apsorbira se u gastrointestinalnom traktu; nakon oslobađanja aktivnih tvari, inertni matriks se izlučuje izmetom.

U 1 tabeli. lijek Depakin® chrono 300 mg sadrži 1,2 mmol (27,6 mg) natrijuma; lijek Depakine® chrono 500 mg - 2 mmol (46,1 mg) natrijuma. Ovo se mora uzeti u obzir kod pacijenata na strogoj dijeti sa niskim sadržajem natrijuma.

Uticaj na sposobnost vožnje vozila ili se baviti drugim potencijalno opasnim aktivnostima. Bolesnike treba upozoriti na rizik od razvoja pospanosti, posebno u slučaju kombinirane antikonvulzivne terapije ili kada se lijek Depakine® Chrono kombinira s benzodiazepinima.

Uzimam ga oko 10 godina. Imam 30 godina. U početku mi je opadala kosa. Imam problem sa noktima. Rodila. Pila sam tokom trudnoće. Ne žalim se na svoj život. Bez njega je bilo napada. Čim sam počeo da ga uzimam nestali su.

Moj sin ima 17 godina, išli smo kod lekara skoro dve godine da napišem šta i kako smo prošle godine otišli kod Čerevaščenka, u Pjatigorsku su nuspojave: letargija, pospanost i gubitak težine.

Ima ljudi koji ne žele da uzimaju lekove. I sam sam odbio... Ali ja jako volim život, daj mi adrenalin, velike brzine, padobrane, pucanje. Reći ću vam ovo, o onima koji se plaše da uzimaju lekove. Bolje je uzeti 50 tableta dnevno i posaditi jetru i posaditi bilo šta, samo da se ovi napadi ne pojave. Nemoguće je živjeti pun život sa ovom dijagnozom. Zato pijte ono što vam je doktor savetovao (kompetentan doktor je veoma važan, otišao sam u Sankt Peterburg u neku posebnu kliniku koje se sada ne sećam). Već sa zadovoljstvom pijem tablete, sve ću uzeti samo da nemam više napadaja. I voljom Svemogućeg njih više nema. Pijte i ni u kom slučaju ne prestanite odmah. Možete smanjiti dozu, ali ne možete samo uzeti ove tablete i baciti ih. To također dovodi do napadaja. Za one koji se plaše da uzimaju tablete: ja ih pijem već pet godina. Radim šta hoću. Nema napadaja. Stres se dešava, ali prolazi kao i normalni ljudi zdravi ljudi. izgledam sjajno. Sretno i ne bojte se uzimati svoje lijekove. Pazite da ih ne popijete.

Sa 19 godina imao sam prvi napad. Prepisali su Depokin Chrono 500. Sada imam 25 godina. Nisam imao nijedan napad otkako sam ga uzeo. Doktor mi je garantovao da u roku od tri godine neću moći uopšte da uzimam lekove, ali pošto vodim način života koji nije za mene. Ne uskraćujem sebi ništa, da tako kažem... Klubovi, mogu danima bez sna. Da, nema napada, ali ne mogu prestati da ih pijem. Smanjila sam dozu... Ali nisam je ostavila jer moj način života nije baš najpovoljniji sa ovom dijagnozom.

Mom mužu je dijagnosticirana epilepsija u 65. godini. Depakin je prepisan. Napadi su se smanjili, ali nisu potpuno nestali. I uz stalnu primjenu Depakine-a tijekom 2 godine, sastav krvi se promijenio (smanjenje trombocita i njihovih karakteristika), a razvila se hemoptiza. Sada je u bolnici na pulmologiji.

Moja ćerka ima 12 godina. Imala je jedan generalizovani napad, 1 tableta 2 puta, prema EEG-u. multipli erozivno-ulcerozni gastritis nastao u donjem dijelu želuca rotavirusna infekcija otvara krvarenje u stomaku a gušterača se još uvijek upali, jer stalno pijemo i gastroprotektore.

Krajem prvog mjeseca su počeli jaki bolovi, nisam mogao ni da spavam, teško sam zaspao i znojio sam se.
Lekari su mi prepisali da pijem dve tablete sedam dana, a zatim tri tablete dugo. 16 godina 54 kilograma 500 miligrama

Moja 9,5-godišnja kćerka uzima valproat 300 mg ujutro i uveče posljednje tri godine. I ja sam ga prije uzimala, ali u malim dozama, ali sam i dalje imala napade i doktor je povećao dozu. Veoma je niska i pothranjena. Moje pamćenje se pogoršalo, iako sam prije napada bila vrlo pametna djevojka. Stalni bolovi u nogama, noćne more i mučnina od jela

Prepisali smo detetu, 13 godina, 500 mg noću i preparate cinka, rezultat je bio pozitivan, pamćenje, ponašanje, razmišljanje, poboljšali su nam se odnosi, ujednačen san, smršavio 7 kg, počeo je malo da jede. pozitivna dinamika prve nedelje je bio bol u stomaku, bol u grudima, a zatim su nestali.

Zdravo. Uzimam Depakine Chrono 300 7 mjeseci, 2 puta dnevno. Mjesečnice su mi prestale, ponekad mi se vrti i jako mi je vruće. U ginekologiji mi je sve u redu.

Imam 24 godine, uzimam ga 6 godina, imao sam jedan napad sa 16 godina sa gubitkom svesti, zatim sam dugo imao mioklonus u rukama i nogama. Dorziovka je bila 1000, pa 800, sada pijem 600 noću, pokušavajući izjednačiti EEG.
Nakon prve godine uzimanja pocela mi je jako opadati kosa sto je naravno bilo tuzno, ali nisam ocelavio nego sam je cuvao svom snagom i nakon 6-7 mjeseci sve je bilo bolje i počeo da raste. Menstrualni ciklus je bio poremećen od početka i nije se poboljšao zbog pojave ciste, propisani su hormoni, ukratko, drugi lek. Ruke mi se ne tresu, ali pamćenje mi je jako loše.
Mnogo mi je lakše shvatiti da sam malo spor (jer ima zdravih ljudi koji su mnogo sporiji) nego da se ujutro probudim i čekam ove trzaje u svim dijelovima tijela.

Dobar dan, molim vas, recite mi, već nedelju dana uzimam Depakine Chrono 300 Skoro od prvih dana počele su mi se malo tresti ruke, pogoršala mi se budnost. I posljednja dva dana osjećam se kao da sam već duže vrijeme u stanju uskraćivanja sna. Ovo je u redu? Dodijeljeni su mi nakon što je zabilježen jedan napad. Bilo je to kada sam pio puno kafe, a malo spavao. Išao sam u krevet u 24-1 noću, a budio se u 5:30 radnim danima. Recite mi da li je ovo normalno stanje kada počnete da ga uzimate?

Imam 22 godine. Uzimam Depakine 300 već 9 godina, jednom dnevno uveče. Ruke mi se jako tresu. Memorija se pogoršava. Raspoloženje se često menja za 100 stepeni. Imam problema sa noktima. Sve ostalo je u redu.

A mojoj ćerki je sa 13 godina prepisan Suxilep 20. Dijagnoza je bila dečja apsansna epilepsija. Imala je smrzavanje, propuste u pamćenju od 2-3 sekunde ili čak i više. Godinu dana kasnije počeo je epileptički napad. Uzima Depakine Chrono. Nije dobila menstruaciju već skoro 17 godina. Godinu dana nije bilo napada. EEG joj je odličan! Bila su 2 ova napada ukupno.. Možda će postepeno povlačenje Depakina normalizovati menstruaciju?

Dobar dan moj sin ima 22 godine, pre 11 meseci je doživeo nesreću sa povredom glave, bio je u komi, uprkos tome što nije bilo napadaja i epilepsije, lekar mi je prepisao Depakine Chrono 500, 250 ml g ujutro i 500 ml g uvece brine ga sve nuspojave.....nema pakovanja...pa ima malo iritacije ali nije znacajno brine me cinjenica neplodnosti i općenito: hoće li nuspojave koje su navedene nestati nakon uzimanja ili ne??? hvala unapred

Reci mi, ja sam uzimala Depakine 3 puta dnevno. Sada imam enkarat chrono. kako da ga uzmem?

Općenito, pili smo već 3 godine. Epilepsija je bila takva kakva je bila, a zajedno sa Depakinom 500, koristimo i pamćenje u punoj brzini, nema percepcije stvarnosti, ne, i jednostavno je da je to. dete negde, ali ne kod nas, češće ulazi u sebe, spava samo u pokretu... .. Kako živeti i kako dalje učiti Imamo 15 godina, ona nema želje
I svi kažu da je to kao prelazno doba. Svi bi se kretali ovako...

Šta poduzeti za poboljšanje pamćenja? Prihvatamo više od 10 godina. 1500 po danu.

Imam 28 godina, imao sam nekoliko napada sa gubitkom svesti (ne znam kako se tačno zovu). Doktor je prepisao 2,5 tablete dnevno, a ako se napadi ne ponove u roku od 3 godine, onda se dijagnoza može ukloniti. Same tablete pijem skoro 3 mjeseca, prvo sam imala glavobolje i mučninu, nestale su, sad mi je kosa počela jako opadati, ali sudeći po uputama je privremeni efekat. Kao nuspojave sam vidio povećanje tjelesne težine - trudim se da manje jedem i vježbam, vjerujem u najbolje!!

Počeo sam da ga uzimam u septembru 2014. godine zbog gubitka svesti (adolescencija). Rekli su mi da ga uzimam oko godinu dana. Ako ne pomogne, još godinu dana. I uzimam ga već 4 mjeseca. Tokom perioda uzimanja već sam se ugojio 10 kg, iako imam samo 17 (!) godina. Prema rečima mojih roditelja, osećam se letargično i raspoloženje mi se drastično menja... Pijem 3,5 tablete dnevno.

Registracijski broj: P N013004/01.
Trgovački naziv lijeka: Depakine® chrono.
International generičko ime: valproična kiselina.
Oblik doziranja: filmom obložene tablete sa produženim oslobađanjem.

spoj:
1 tableta Depakine® Chrono u dozi od 300 mg sadrži:
aktivni sastojci: natrijum valproat - 199,8 mg, valproična kiselina - 87,0 mg;
pomoćne tvari: metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa.s (hipromeloza) - 105,6 mg, etilceluloza (20 mPa.s) - 7,2 mg, natrijum saharinat - 6,0 mg, hidratisani koloidni silicijum dioksid - 32,4 mPa.s. 8 mg, 30 % poliakrilatne disperzije - 16,0 mg, makrogola 6000 - 4,8 mg, talka - 4,8 mg, titanijum dioksida - 0,8 mg.
1 tableta Depakine® Chrono u dozi od 500 mg sadrži:
aktivni sastojci: natrijum valproat - 333 mg, valproična kiselina - 145,0 mg;
pomoćne tvari: bezvodni koloidni silicijum dioksid - 4,0 mg, metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa.s (hipromeloza) - 176,0 mg, etilceluloza (20 mPa.s) - 12,0 mg, natrijum saharinat - 10,0 mg, koloidni koloid silikon 0,0 mg, silikon hidroksil hidrat celuloza 6 mPa.s (hipromeloza) - 7,2 mg, 30% poliakrilatna disperzija - 24,0 mg, makrogol 6000 - 7,2 mg, talk - 7,2 mg, titanijum dioksid - 1,2 mg.

Opis: duguljaste, filmom obložene tablete, gotovo bijele, s razdjelom na obje strane, bez mirisa ili blagog mirisa.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptički lijek.

ATX kod: N03AG01.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika
Antiepileptički lijek koji ima centralni mišićni relaksant i sedativni učinak.
Pokazuje antiepileptičko djelovanje kod raznih vrsta epilepsije. Čini se da je glavni mehanizam djelovanja povezan s djelovanjem valproinske kiseline na GABAergični sistem: povećanje sadržaja gama-aminobutirne kiseline (GABA) u središnjem nervni sistem(CNS) i aktivacija GABAergične transmisije.

Farmakokinetika
Apsorpcija
Bioraspoloživost natrijum valproata i valproične kiseline kada se uzimaju oralno je blizu 100%. Prilikom uzimanja Depakine® Chrono 500 mg tableta u dozi od 1000 mg/dan, minimalna koncentracija u plazmi (Cmin) je 44,7±9,8 mcg/ml, a maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) je 81,6±15,8 mcg/ml. Vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije (Tmax) je 6,58±2,23 sata. Ravnotežna koncentracija se postiže unutar 3-4 dana redovne primjene lijeka.
Prosječni terapeutski raspon koncentracije valproične kiseline u serumu je 50-100 mg/L. Ako postoji opravdana potreba za postizanjem viših koncentracija u krvnoj plazmi, potrebno je pažljivo odmjeriti omjer očekivane koristi i rizika od nuspojava, posebno onih zavisnih od doze, jer se pri koncentracijama iznad 100 mg/l povećava nuspojave su očekivane, sve do razvoja intoksikacije. Kod koncentracija u plazmi iznad 150 mg/l potrebno je smanjenje doze lijeka.
Distribucija
Volumen distribucije zavisi od starosti i obično iznosi 0,13-0,23 l/kg tjelesne težine ili kod mladih 0,13-0,19 l/kg tjelesne težine.
Veza sa proteinima krvne plazme (uglavnom sa albuminom) je visoka (90-95%), zavisna od doze i zasićena. Kod starijih pacijenata, pacijenata s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom, veza s proteinima krvne plazme se smanjuje. Kod teškog zatajenja bubrega, koncentracija slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline može porasti na 8,5-20%.
Kod hipoproteinemije, ukupna koncentracija valproične kiseline (slobodna + frakcija vezana za proteine ​​plazme) se možda neće promijeniti, ali se može smanjiti zbog povećanja metabolizma slobodne (nevezane za proteine ​​plazme) frakcije valproične kiseline.
Valproična kiselina prodire u cerebrospinalnu tečnost i mozak. Koncentracija valproične kiseline u cerebrospinalnoj tekućini iznosi 10% odgovarajuće koncentracije u krvnom serumu.
Valproična kiselina prelazi u majčino mlijeko dojilja. U stanju postizanja ravnotežne koncentracije valproične kiseline u krvnom serumu, njena koncentracija u majčinom mlijeku kreće se od 1% do 10% njene koncentracije u krvnom serumu.
Metabolizam
Metabolizam se odvija u jetri kroz glukuronidaciju, kao i beta, omega i omega-1 oksidaciju. Identificirano je više od 20 metabolita nakon omega-oksidacije;
Valproična kiselina nema inducirajući učinak na enzime uključene u metabolički sistem citokroma a P450: za razliku od većine drugih antiepileptičkih lijekova, valproična kiselina ne utječe ni na stepen vlastitog metabolizma, tako i na stepen metabolizma drugih supstanci, kao što su estrogeni, gestageni i indirektni antikoagulansi.
Uklanjanje
Valproičnu kiselinu primarno izlučuju bubrezi nakon konjugacije s glukuronskom kiselinom i beta-oksidacije. Manje od 5% valproične kiseline se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega.
Klirens valproične kiseline u plazmi kod pacijenata sa epilepsijom je 12,7 ml/min.
Poluvrijeme eliminacije je 15-17 sati. U kombinaciji s antiepileptičkim lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime jetre, povećava se klirens valproične kiseline u plazmi i smanjuje poluvrijeme eliminacije, a stupanj njihove promjene ovisi o stupnju indukcije mikrozomalnih enzima jetre drugim antiepileptičkim lijekovima.
Vrijednosti poluživota kod djece starije od 2 mjeseca su blizu onima kod odraslih.
Kod pacijenata sa oboljenjem jetre, poluživot valproinske kiseline je produžen.
U slučaju predoziranja, uočeno je povećanje poluživota na 30 sati.
Samo slobodna frakcija valproične kiseline u krvi (10%) podliježe hemodijalizi.
Karakteristike farmakokinetike tokom trudnoće
Sa povećanjem volumena distribucije valproične kiseline u trećem tromjesečju trudnoće, povećava se njen bubrežni i jetreni klirens. U tom slučaju, unatoč uzimanju lijeka u stalnoj dozi, moguće je smanjenje koncentracije valproične kiseline u serumu. Osim toga, tijekom trudnoće može se promijeniti veza valproinske kiseline s proteinima krvne plazme, što može dovesti do povećanja sadržaja slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproične kiseline u krvnom serumu.
U usporedbi s enterično obloženim oblikom, oblik s produženim oslobađanjem u ekvivalentnim dozama karakterizira sljedeće:
- nema kašnjenja u apsorpciji nakon primjene;
- produžena apsorpcija;
- identična bioraspoloživost;
- niža vrijednost Cmax (smanjenje Cmax za približno 25%), ali sa stabilnijom plato fazom od 4 do 14 sati nakon primjene;
- linearnija korelacija između doze i koncentracije lijeka u plazmi.

Indikacije za upotrebu

Kod odraslih


- Za liječenje i prevenciju bipolarnih afektivnih poremećaja.
Kod djece
- Za liječenje centraliziranih epileptičkih napadaja: kliničkih, toničkih, toničko-kliničkih, absansnih napada, miokloničnih, atoničnih; Lennox-Gastaut sindrom (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima).
- Za liječenje parcijalnih epileptičkih napada: parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima).

Kontraindikacije

Preosjetljivost na valproat, natrij, valproičnu kiselinu, polunatrijum valproat, valpromid ili bilo koju od komponenti lijeka;
- Akutni hepatitis.
- Hronični hepatitis.
- Ozbiljne bolesti bolest jetre (posebno hepatitis izazvan lijekovima) u anamnezi pacijenta i njegovih bliskih krvnih srodnika.
- Teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom pri upotrebi valproične kiseline kod bliskih krvnih srodnika pacijenta.
- Teški prekršaji funkcije jetre ili pankreasa.
- Hepatična porfirija.
- Kombinacija sa meflokinom.
- Kombinacija sa kantarionom.
- Djeca mlađa od 6 godina (rizik od ulaska tableta respiratornog trakta prilikom gutanja).

Sa oprezom

Sa istorijom bolesti jetre i pankreasa.
- Tokom trudnoće.
- Za kongenitalne enzimopatije.
- Kada je hematopoeza koštane srži potisnuta (leukopenija, trombocitopenija, anemija).
- U slučaju zatajenja bubrega (potrebno je prilagoditi dozu).
- Za hipoproteinemiju (pogledajte odeljke “Farmakokinetika”, “Doziranje i primjena”).
- Kod pacijenata koji primaju višestruko antikonvulzivi zbog povećanog rizika od oštećenja jetre.
- Za vrijeme uzimanja lijekova koji izazivaju napade ili snižavaju prag napada, kao što su triciklični antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, derivati ​​fenotiazina, derivati ​​butirofenona, hlorokin, bupropion, tramadol (rizik od izazivanja napadaja).
- Prilikom istovremenog uzimanja antipsihotika, inhibitora monoaminooksidaze (MAOI), antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačavanja njihovog dejstva).
- Prilikom uzimanje fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotriginu, zidovuzilu, felbamatu, acetilsalicilnu kiselinu, indirektne antikoagulanse, cimetidin, karbapenem, rifampicin, nimodipin (zbog farmakokinetičkih interakcija na nivou metabolizma ili vezu u plazmi, plazma koncentracije ili ove lijekove i/ili valproičnu kiselinu, za više detalja pogledajte odjeljak “Interakcija s drugim lijekovima”).
- Uz istovremenu primjenu karbamazepina (rizik od potenciranja toksičnih efekata karbamazepina i smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi).
- Uz istovremenu primjenu topiramata (rizik od razvoja encefalopatije).

Period trudnoće i dojenja

Trudnoća
Rizik povezan sa razvojem epileptičkih napada tokom trudnoće
Tokom trudnoće, razvoj generalizovanih toničko-kliničkih epileptičkih napada, epileptičnog statusa sa razvojem hipoksije može predstavljati poseban rizik i za majku i za fetus zbog mogućnosti smrti.
Rizik povezan sa upotrebom Depakine® Chrono tokom trudnoće.
Eksperimentalne studije reproduktivne toksičnosti provedene na miševima, pacovima i zečevima pokazale su da je valproinska kiselina teratogena.
Dostupni klinički podaci potvrđuju da djeca rođena od majki s epilepsijom liječenih valproinskom kiselinom imaju povećanu učestalost poremećaja. intrauterini razvoj različitim stepenima ozbiljnosti (malformacije neuralne cijevi; kraniofacijalni deformiteti; malformacije udova, kardiovaskularnog sistema; kao i višestruke malformacije intrauterinog razvoja koje zahvaćaju različite organske sisteme) u odnosu na učestalost njihove pojave kada trudnice uzimaju neke druge antiepileptičke lijekove. Dostupni podaci ukazuju na povezanost između prenatalne izloženosti valproinskoj kiselini i rizika od kašnjenja u razvoju (posebno razvoja jezika) kod djece rođene od majki s epilepsijom koje su uzimale valproičnu kiselinu. Zaostajanje u razvoju često je u kombinaciji s razvojnim defektima i dismorfizmom. Međutim, u slučajevima zaostajanja u razvoju takve djece teško je precizno utvrditi uzročnu vezu s valproinskom kiselinom zbog mogućnosti istovremenog utjecaja drugih faktora, kao npr. nizak nivo inteligencija majke ili oba roditelja; genetski, društveni faktori, faktori spoljašnje okruženje; nedovoljna efikasnost lečenja u cilju prevencije epileptičkih napada kod majke tokom trudnoće.
Razvoj različitih poremećaja putovanja također je zabilježen kod djece izložene valproičnoj kiselini in utero.
I monoterapija valproinskom kiselinom i kombinirana terapija koja sadrži valproičnu kiselinu povezani su s neželjenim ishodima trudnoće, ali je zabilježeno da je kombinirana antiepileptička terapija koja sadrži valproičnu kiselinu povezana s većim rizikom od neželjenog ishoda trudnoće u usporedbi s jonoterapijom valproinskom kiselinom.
U vezi sa gore navedenim, Depakine® Chrono ne treba koristiti tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno. Njegova primjena je moguća, na primjer, u situacijama kada su drugi antiepileptički lijekovi neučinkoviti ili ih pacijent ne podnosi.
Pitanje potrebe za korištenjem lijeka Depakine® Chrono ili mogućnosti odbijanja njegove upotrebe treba riješiti prije početka korištenja lijeka ili razmotriti ako žena koja prima Depakine® Chrono planira zatrudnjeti.
Žene u reproduktivnom dobu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije Depakine® Chrono.
Žene u reproduktivnom dobu treba da budu informisane o rizicima i prednostima upotrebe valproinske kiseline tokom trudnoće.
Ako žena planira trudnoću ili joj je dijagnosticirana trudnoća, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za liječenjem valproinskom kiselinom ovisno o indikacijama.
- Ako je indiciran bipolarni poremećaj, treba razmotriti prekid liječenja valproičnom kiselinom.
- Kada je epilepsija indikovana, pitanje nastavka liječenja valproinskom kiselinom ili njenog prekida se odlučuje nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika. Ako se, nakon ponovne procjene ravnoteže koristi i rizika, liječenje Depakine® Chrono ipak mora nastaviti tijekom trudnoće, preporučuje se primjena u minimalnoj efektivnoj dnevnoj dozi, podijeljenoj u nekoliko doza.
Treba napomenuti da je tokom trudnoće poželjno koristiti oblike doziranja lijeka sa sporim oslobađanjem.
Mjesec dana prije začeća i 2 mjeseca nakon njega treba dodati antiepileptički tretman folna kiselina(u dozi od 5 mg dnevno), jer to može smanjiti rizik od defekata neuralne cijevi.
Potrebno je provoditi stalni poseban prenatalni nadzor kako bi se identificirali mogući defekti u formiranju neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa.

Rizik za novorođenčad
Prijavljen je razvoj izolovanih slučajeva hemoragijskog sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s hipofibrinogenemijom i može biti posljedica smanjenja sadržaja faktora koagulacije krvi. Prijavljena je i fatalna afibrinogenemija. Ovaj hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih enzima jetre.
Stoga je kod novorođenčadi rođenih od majki koje primaju valproičnu kiselinu potrebno odrediti broj trombocita u krvi, koncentraciju fibrinogena u plazmi, faktore koagulacije krvi i koagulogram.
Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trećeg trimestra trudnoće.

Period dojenja
Izlučivanje valproične kiseline u majčino mlijeko je nisko, njena koncentracija u mlijeku je 1-10% koncentracije u serumu.
Na osnovu podataka iz literature i malog kliničkog iskustva, prilikom monoterapije lijekom Depakine® Chrono, majke mogu planirati dojenje, ali treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka, posebno hematološke poremećaje koje uzrokuje.

Upute za upotrebu i doze

Ovaj lijek je namijenjen samo odraslima i djeci starijoj od 6 godina sa težinom od 17 kg!
Ovaj oblik doziranja se ne preporučuje za djecu mlađu od 6 godina (rizik od ulaska tablete u respiratorni trakt kada se proguta)!
Depakine® chrono je oblik aktivne tvari sa sporim oslobađanjem iz grupe lijekova Depakine®. Polagano oslobađanje izbjegava naglo povećanje koncentracije valproinske kiseline u krvi nakon uzimanja lijeka i održava konstantnu koncentraciju valproinske kiseline u krvi tijekom dana u dužem vremenskom periodu.
Tablete s produženim oslobađanjem Depakine® Chrono 300 mg/500 mg mogu se podijeliti kako bi se olakšala primjena individualno odabrane doze.
Tablete se uzimaju bez drobljenja ili žvakanja.

Režim doziranja za epilepsiju

Treba odabrati minimalnu efikasnu dozu za sprečavanje razvoja epileptičkih napada (posebno tokom trudnoće). Dnevnu dozu treba odrediti prema dobi i tjelesnoj težini. Preporučuje se postupno (postepeno) povećanje doze dok se ne postigne minimalna efektivna doza.
Nije utvrđena jasna veza između dnevne doze, koncentracije u plazmi i terapijskog učinka. Stoga, optimalnu dozu treba odrediti prvenstveno kliničkim odgovorom. Određivanje nivoa valproične kiseline u plazmi može poslužiti kao dodatak kliničkom praćenju ako je epilepsija nekontrolirana ili se sumnja na nuspojave. Opseg terapeutske koncentracije u krvi je obično 40 - 100 mg/L (300 - 700 µmol/L).
Za monoterapiju, početna doza je obično 5-10 mg valproinske kiseline po kg tjelesne težine, koja se zatim postupno povećava svakih 4-7 dana brzinom od 5 mg valproinske kiseline po kg tjelesne težine do doze potrebne za postizanje kontrole epilepsije. napadi.
Prosječne dnevne doze (uz dugotrajnu upotrebu):
- za djecu 6-14 godina (tjelesna težina 20-30 kg) - 30 mg valproične kiseline/kg tjelesne težine (600-1200 mg);
- za adolescente (tjelesna težina 40-60 kg) - 25 mg valproične kiseline/kg tjelesne težine (1000-1500 mg);
- za odrasle i starije pacijente (tjelesna težina 60 kg i više) - u prosjeku 20 mg valproične kiseline / kg tjelesne težine (1200-2100 mg).
Iako se dnevna doza određuje ovisno o dobi i tjelesnoj težini pacijenta; Treba uzeti u obzir širok raspon individualne osjetljivosti na valproat.
Ako se epilepsija ne kontrolira ovim dozama, one se mogu povećati uz praćenje stanja pacijenta i koncentracije valproične kiseline u krvi.
U nekim slučajevima, puni terapijski učinak valproične kiseline se ne pojavljuje odmah, već se razvija u roku od 4-6 sedmica. Stoga se dnevna doza ne smije povećavati iznad preporučene prosječne dnevne doze prije ovog datuma.
Dnevna doza se može podijeliti u 1-2 doze, najbolje uz obrok.
Jednokratna upotreba je moguća za dobro kontroliranu epilepsiju.
Većina pacijenata koji već uzimaju oblik doze Depakine® s produženim oslobađanjem mogu se odmah ili u roku od nekoliko dana prebaciti na oblik doziranja s produženim oslobađanjem ovog lijeka, dok pacijenti trebaju nastaviti uzimati prethodno odabranu dnevnu dozu.
Za pacijente koji su prethodno uzimali antiepileptike, prijelaz na uzimanje lijeka Depakin® Chrono treba provoditi postupno, postižući optimalnu dozu lijeka u roku od otprilike 2 tjedna. U tom slučaju se doza prethodno uzetog antiepileptika, posebno fenobarbitala, odmah smanjuje. Ako se prethodno uzima antiepileptik prekine, njegovo ukidanje treba provoditi postupno.
Budući da drugi antiepileptički lijekovi mogu reverzibilno inducirati mikrosomalne enzime jetre, koncentracije valproinske kiseline u krvi treba pratiti 4-6 tjedana nakon uzimanja posljednje doze ovih antiepileptika i, ako je potrebno (zbog djelovanja ovih lijekova na metabolizam). smanjuje), smanjite dnevnu dozu valproične kiseline.
Ako je potrebno kombinirati valproičnu kiselinu s drugim antiepileptičkim lijekovima, treba ih postepeno dodavati u liječenje (vidjeti “Interakcije s drugim lijekovima”).

Režim doziranja za manične epizode sa bipolarni poremećaji
Odrasli
Dnevnu dozu odabire individualno ljekar koji prisustvuje.
Preporučena početna dnevna doza je 750 mg. Osim toga, u kliničke studije Početna doza od 20 mg natrijum valproata po kg tjelesne težine također je pokazala prihvatljiv sigurnosni profil.
Formulacije sa sporim oslobađanjem mogu se uzimati jednom ili dva puta dnevno. Dozu treba povećavati što je brže moguće dok se ne postigne minimalna terapijska doza koja proizvodi željeni klinički učinak.
Prosječna dnevna doza je u rasponu od 1000-2000 mg natrijum valproata.
Pacijenti koji primaju dnevnu dozu veću od 45 mg/kg/dan trebaju biti pod strogim medicinskim nadzorom.
Nastavak liječenja maničnih epizoda kod bipolarnih poremećaja treba provoditi uzimanjem individualno odabrane minimalne efektivne doze.

Djeca i tinejdžeri
Efikasnost i sigurnost lijeka u liječenju maničnih epizoda bipolarnog poremećaja kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu procijenjene.

Upotreba lijeka kod pacijenata posebnih grupa
Kod pacijenata sa zatajenjem bubrega i/ili hipoproteinemijom treba uzeti u obzir mogućnost povećanja koncentracije slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproične kiseline u krvnom serumu, te po potrebi smanjiti dozu valproične kiseline, fokusirajući se na odabir doze, uglavnom na kliničkoj slici, a ne na opšti sadržaj valproična kiselina u krvnom serumu (slobodna frakcija i frakcija vezana za proteine ​​plazme) kako bi se izbjegle moguće greške u odabiru doze.

Nuspojava

Za ukazivanje na učestalost neželjenih reakcija (AR), koristi se klasifikacija neželjenih reakcija Svjetske zdravstvene organizacije: vrlo česti ≥10%; često ≥1% i<10 %; нечастые ≥0,1 % и <1 %; редкие ≥0,01 % и <0,1 %; очень редкие <0,01 %, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НР).
Kongenitalni, nasljedni i genetski poremećaji
Teratogeni rizik (vidjeti dio "Trudnoća i dojenje").
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Često
Trombocitopenija.
Rijetko
Pancitopenija, anemija, leukopenija, poremećaji hematopoeze koštane srži, uključujući izoliranu aplaziju crvenih krvnih zrnaca; agranulocitoza.
Prijavljeno je izolovano smanjenje nivoa fibrinogena u krvi i povećanje protrombinskog vremena, koje obično nije praćeno kliničkim manifestacijama, posebno kada se koriste visoke doze (valproinska kiselina ima inhibitorni efekat na drugu fazu agregacije trombocita).
Poremećaji nervnog sistema
Rijetko
Ataksija.
Vrlo rijetko
Demencija u kombinaciji s atrofijom mozga, reverzibilna u roku od nekoliko sedmica ili mjeseci nakon prestanka uzimanja lijeka. Nekoliko slučajeva stupora i letargije, što ponekad dovodi do prolazne kome/encefalopatije. Mogu se izolirati ili kombinirati s povećanom učestalošću konvulzivnih napadaja (uprkos liječenju), koja se smanjuje kada se lijek prekine ili njegova doza smanji. Ovi slučajevi su uglavnom opaženi tokom kombinovane terapije (posebno fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon oštrog povećanja doze valproične kiseline.
Ekstrapiramidni poremećaji koji mogu biti ireverzibilni, uključujući reverzibilni parkinsonizam.
Prolazni i/ili dozni ovisni blagi posturalni tremor i pospanost.
Hiperamonemija, u kombinaciji s neurološkim simptomima (u ovom slučaju pacijentu je potreban dodatni pregled) (vidi odjeljak „Posebne upute“).
Poremećaji sluha i labirinta
Rijetko
Reverzibilna ili ireverzibilna gluvoća.
Vizualni poremećaji
Nepoznata frekvencija
Diplopija, nistagmus, bljeskajuće „mrlje“ pred očima.
Gastrointestinalni poremećaji
Često
Na početku liječenja javljaju se mučnina, povraćanje, bol u epigastriju, dijareja, koji obično nestaju nakon nekoliko dana nastavkom primjene lijeka.
Vrlo rijetko
Pankreatitis, ponekad fatalan.
Poremećaji bubrega i urinarnog trakta
Vrlo rijetko
Enureza.
Bilo je nekoliko izoliranih izvještaja o razvoju reverzibilnog Fanconijevog sindroma, čiji je mehanizam razvoja još uvijek nejasan.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često
Prolazna alopecija ili alopecija zavisna od doze.
Vrlo rijetko
Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, osip.
Metabolički i nutritivni poremećaji
Često
Izolovana i umjerena hiperamonemija u odsustvu promjena u testovima funkcije jetre i neuroloških manifestacija, što ne zahtijeva prekid primjene lijeka.
Vrlo rijetko
Hiponatremija.
Sindrom poremećene sekrecije antidiuretskog hormona.
Vaskularni poremećaji
Vaskulitis.
Opšti poremećaji
Vrlo rijetko
Manji periferni edem.
Povećanje telesne težine. Budući da je gojaznost faktor rizika za razvoj sindroma policističnih jajnika, pacijente treba pomno pratiti zbog povećanja telesne težine.
Poremećaji imunološkog sistema
Angioedem, sindrom erupcije lijeka s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), alergijske reakcije kao što je urtikarija.
Poremećaji jetre i žučnih puteva
Rijetko
Oštećenje jetre.
Poremećaji genitalnih organa i dojke
Nepoznata frekvencija
Amenoreja i dismenoreja.
Muška neplodnost.
Mentalni poremećaji
Rijetko
Razdražljivost, hiperaktivno stanje, zbunjenost, posebno na početku liječenja.
Rijetko
Promjene u ponašanju, raspoloženju, depresiji, osjećaju umora, agresivnosti, psihozi, neuobičajenoj agitaciji, nemiru, dizartriji.
Nepoznata frekvencija
Halucinacije.

Predoziranje

Kliničke manifestacije akutnog masivnog predoziranja obično se javljaju u obliku kome s mišićnom hipotonijom, hiporefleksijom, miozom, respiratornom depresijom i metaboličkom acidozom. Opisani su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom. Kod velikog predoziranja moguća je smrt, ali je obično prognoza za predoziranje povoljna. Simptomi predoziranja mogu varirati, a zabilježeni su i napadi pri vrlo visokim koncentracijama valproične kiseline u plazmi. Hitna pomoć u slučaju predoziranja u bolnici treba da bude sledeća: ispiranje želuca, koje je efikasno u roku od 10-12 sati nakon uzimanja leka, praćenje stanja kardiovaskularnog i respiratornog sistema i održavanje efikasne diureze. Nalokson je uspješno korišten u nekim slučajevima. U veoma teškim slučajevima masivnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija su bile efikasne.

Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak valproične kiseline na druge lijekove
Neuroleptici, inhibitori monoaminooksidaze (MAOI), antidepresivi, benzodiazepini.
Valproična kiselina može pojačati učinak drugih psihotropnih lijekova kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; Stoga, kada se koristi istovremeno s lijekom Depakine® Chrono, preporučuje se pažljiv medicinski nadzor i, ako je potrebno, prilagođavanje doze.
Litijumski preparati
Valproična kiselina ne utiče na koncentraciju litijuma u serumu.
Fenobarbital
Valproična kiselina povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi (smanjenjem njegovog metabolizma u jetri), pa se stoga može razviti sedativni učinak potonjeg, posebno kod djece. Zbog toga se preporučuje pažljivo medicinsko praćenje pacijenta tokom prvih 15 dana kombinovane terapije sa trenutnim smanjenjem doze fenobarbitala u slučaju sedacije i, ako je potrebno, određivanjem koncentracije fenobarbitala u plazmi.
Primidon
Valproična kiselina povećava koncentraciju primidona u plazmi sa pojačanim nuspojavama (kao što je sedacija); dugotrajnim liječenjem ovi simptomi nestaju. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje bolesnika, posebno na početku kombinovane terapije, uz prilagođavanje doze primidona ako je potrebno.
Fenitoin
Valproična kiselina smanjuje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Osim toga, valproična kiselina povećava koncentraciju slobodne frakcije fenitoina uz mogućnost razvoja simptoma predoziranja (valproična kiselina istiskuje fenitoin iz vezivanja za proteine ​​plazme i usporava njegov metabolizam u jetri). Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje bolesnika i određivanje koncentracije fenitoina i njegove slobodne frakcije u krvi.
Karbamazepin
Zabilježene su kliničke manifestacije toksičnosti karbamazepina uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i karbamazepina, jer valproinska kiselina može pojačati toksične efekte karbamazepina. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje takvih pacijenata, posebno na početku kombinovane terapije uz prilagođavanje, ako je potrebno, doze karbamazepina.
Lamotrigin
Valproična kiselina usporava metabolizam lamotrigina u jetri i produžava poluživot lamotrigina za skoro 2 puta. Ova interakcija može dovesti do povećane toksičnosti lamotrigina, posebno do teških kožnih reakcija uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu. Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje i, ako je potrebno, prilagođavanje (smanjenje) doze lamotrigina.
Zidovudine
Valproična kiselina može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi, što rezultira povećanom toksičnošću zidovudina.
Felbamate
Valproična kiselina može smanjiti srednji klirens felbamata za 16%.
Nimodipin (oralni i, ekstrapolacijom, rastvor za parenteralnu primenu)
Jačanje hipotenzivnog učinka nimodipina zbog povećanja njegove koncentracije u plazmi (inhibicija metabolizma nimodipina valproinskom kiselinom).
Učinak drugih lijekova na valproičnu kiselinu
Antiepileptički lijekovi koji mogu inducirati mikrosomalne enzime jetre (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi. U slučaju kombinirane terapije, doze valproične kiseline treba prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru i koncentraciji valproične kiseline u krvi.
Felbamate
Kada se kombinuju felbamat i valproična kiselina, klirens valproične kiseline se smanjuje za 22-50% i koncentracija valproične kiseline u plazmi se povećava u skladu s tim. Treba pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi.
Mefloquine
Meflokin ubrzava metabolizam valproične kiseline i sam je sposoban izazvati konvulzije, pa je uz njihovu istovremenu primjenu moguć razvoj epileptičkog napadaja.
Preparati od gospine trave
Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i preparata kantariona, moguće je smanjenje antikonvulzivne djelotvornosti valproinske kiseline.
Lijekovi koji se jako i snažno vezuju za proteine ​​krvne plazme (acetilsalicilna kiselina)
U slučaju istovremene primjene valproične kiseline i lijekova koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima krvne plazme (acetilsalicilna kiselina), moguće je povećati koncentraciju slobodne frakcije valproične kiseline.
Indirektni antikoagulansi
Kada se valproična kiselina i indirektni antikoagulansi koriste istovremeno, potrebno je pažljivo praćenje protrombinskog indeksa.
Cimetidin, eritromicin
Koncentracije valproične kiseline u serumu mogu se povećati uz istovremenu primjenu cimetidina ili eritromicina (kao rezultat usporavanja njegovog metabolizma u jetri).
Karbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem)
Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi kada se koristi istovremeno s karbapenemima, što dovodi do 60-100% smanjenja koncentracije valproične kiseline u krvi u roku od dva dana terapije zglobova, što je ponekad bilo u kombinaciji s pojavom napadaja . Istodobnu primjenu karbapenema treba izbjegavati kod pacijenata koji primaju dozu valproične kiseline zbog njihove sposobnosti da brzo i intenzivno smanje koncentraciju valproične kiseline u krvi. Ako se liječenje karbapenemima ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti koncentracije valproične kiseline u krvi.
Rifampicin
Rifampin može smanjiti koncentraciju valproične kiseline u krvi, što dovodi do gubitka terapijskog učinka lijeka Depakine® Chrono. Stoga će možda biti potrebno povećati dozu Depakin® Chrono dok se istovremeno koristi rifampicin.
Druge interakcije
Sa topiramatom
Istodobna primjena valproične kiseline i topiramata povezana je s encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Bolesnike koji istovremeno primaju ova dva lijeka treba pažljivo pratiti zbog razvoja simptoma hiperamonemijske encefalopatije.
Sa estrogensko-gestagenskim lijekovima
Valproična kiselina nema sposobnost induciranja jetrenih enzima i, kao rezultat toga, valproična kiselina ne smanjuje učinkovitost estrogensko-gestagenskih lijekova kod žena koje koriste hormonske metode kontracepcije.
S etanolom i drugim potencijalno hepatotoksičnim lijekovima
Kada se koristi istovremeno s valproinskom kiselinom, može se pojačati hepatotoksični učinak valproične kiseline.
Sa klonazepamom
Istovremena primjena klonazepama s valproinskom kiselinom može u izoliranim slučajevima dovesti do pojačane težine statusa odsutnosti.
Sa mijelotoksičnim lijekovima
Kada se koristi istovremeno s valproičnom kiselinom, povećava se rizik od supresije hematopoeze koštane srži.

Posebna uputstva

Teška oštećenja jetre
Predisponirajući faktori
Kliničko iskustvo pokazuje da u rizične pacijente spadaju pacijenti koji istovremeno primaju više antiepileptika, djeca mlađa od tri godine s teškim napadima, posebno u prisustvu oštećenja mozga, mentalne retardacije i/ili urođenih metaboličkih ili degenerativnih bolesti.
Nakon treće godine, rizik od oštećenja jetre značajno se smanjuje i progresivno opada kako pacijent stari. U većini slučajeva do oštećenja jetre došlo je tokom prvih 6 mjeseci liječenja.
Simptomi sumnjivi na oštećenje jetre
Za ranu dijagnozu oštećenja jetre obavezno je kliničko praćenje bolesnika. Posebno treba obratiti pažnju na pojavu sljedećih simptoma, koji mogu prethoditi pojavi žutice, posebno kod rizičnih pacijenata (vidi gore):
- nespecifični simptomi, posebno oni koji iznenada počinju, kao što su astenija, anoreksija, letargija, pospanost, koji su ponekad praćeni ponovljenim povraćanjem i bolovima u trbuhu;
- nastavak napadaja kod pacijenata sa epilepsijom.
Pacijente ili članove njihove porodice (kada koriste lijek kod djece) treba upozoriti da odmah prijave svom ljekaru pojavu bilo kojeg od ovih simptoma. Ukoliko do njih dođe, pacijenti treba odmah da se podvrgnu kliničkom pregledu i laboratorijskom testiranju testova funkcije jetre.
Otkrivanje
Testove funkcije jetre treba uraditi prije početka liječenja, a zatim periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja. Među konvencionalnim studijama, najinformativnije su studije koje odražavaju stanje proteinsko-sintetske funkcije jetre, posebno protrombinskog indeksa. Potvrda odstupanja od norme protrombinskog indeksa, posebno u kombinaciji s odstupanjima od norme drugih laboratorijskih parametara (značajno smanjenje sadržaja fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti transaminaza ) zahtijeva prekid upotrebe lijeka Depakine® Chrono. Iz predostrožnosti, ako su pacijenti istovremeno primali salicilate, njihovu primjenu također treba prekinuti, jer se oni metaboliziraju istim metaboličkim putem kao valproična kiselina.
Pankreatitis
Djeca imaju povećan rizik od razvoja pankreatitisa, a rizik se smanjuje kako dijete stari. Teški napadi, neurološki poremećaji ili antikonvulzivna terapija mogu biti faktori rizika za razvoj pankreatitisa.
Zatajenje jetre u kombinaciji s pankreatitisom povećava rizik od smrti.
Pacijente koji imaju jak bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i/ili anoreksiju treba odmah pregledati. Ako se dijagnoza pankreatitisa potvrdi, posebno s povećanom aktivnošću enzima pankreasa u krvi, primjenu valproične kiseline treba prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.
Suicidalne misli i pokušaji
Suicidalne misli ili pokušaji su prijavljeni kod pacijenata koji su primali antiepileptike zbog nekih indikacija. Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala mali porast rizika od suicidalnih ideja i pokušaja. Mehanizam ovog efekta je nepoznat. Stoga pacijente koji primaju Depakine® Chrono treba stalno nadzirati zbog suicidalnih misli ili pokušaja, a ako do njih dođe, treba im pružiti odgovarajući tretman. Pacijentima i njegovateljima se savjetuje da odmah
konsultovati lekara.
Karbapenemi
Ne preporučuje se istovremena primjena karbapenema (vidjeti dio “Interakcije s drugim lijekovima”).
Žene u fertilnoj dobi
Prilikom primjene lijeka kod žena u reproduktivnoj dobi, potrebno je isključiti trudnoću i osigurati da žena koristi pouzdanu metodu kontracepcije.
Metode za praćenje sigurnosti liječenja Depakin® chrono
Prije početka primjene Depakine® chrono i periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja, posebno kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja oštećenja jetre, potrebno je uraditi testove funkcije jetre. Kao i kod primjene većine antiepileptika, može doći do blagog povećanja aktivnosti jetrenih enzima, posebno na početku liječenja, koje se javlja bez kliničkih manifestacija i prolazno je. Kod ovih pacijenata može biti potrebno detaljnije proučavanje laboratorijskih parametara, uključujući protrombinski indeks, te prilagođavanje doze lijeka i, ako je potrebno, ponovljene kliničke i laboratorijske pretrage.
Prije početka terapije ili ako je potrebna operacija, u slučaju spontane pojave potkožnih hematoma ili krvarenja, preporučuje se hematološki test krvi (određivanje leukocitne formule krvi, uključujući broj trombocita; vrijeme krvarenja i koagulogram).
Djeca (podaci se odnose na oblike doziranja lijeka Depakine®, koje mogu uzimati djeca mlađa od tri godine)
Kod djece mlađe od tri godine, ukoliko je potrebna primjena lijeka, preporučuje se primjena u monoterapiji iu doznom obliku preporučenom za djecu. Međutim, prije početka liječenja trebali biste odmjeriti omjer potencijalne koristi od upotrebe valproinske kiseline i rizika od oštećenja jetre i razvoja pankreatitisa pri njenoj upotrebi.
Kod djece mlađe od 3 godine, istodobnu primjenu salicilata treba izbjegavati zbog rizika od hepatotoksičnosti i krvarenja.
Zatajenje bubrega
Možda će biti potrebno smanjiti dozu valproične kiseline zbog povećanja koncentracije njene slobodne frakcije u krvnom serumu. Ako je nemoguće pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi, dozu lijeka treba prilagoditi na osnovu kliničkog promatranja pacijenta.
Nedostatak enzima karbamidnog ciklusa
Ako se sumnja na nedostatak enzima karbamidnog ciklusa, ne preporučuje se upotreba valproične kiseline. Kod takvih pacijenata opisano je nekoliko slučajeva hiperamonemije sa stuporom ili komom. U tim slučajevima, prije početka liječenja valproinskom kiselinom treba provesti metaboličke studije.
Kod djece s neobjašnjivim gastrointestinalnim simptomima (anoreksija, povraćanje, slučajevi citolize), anamnezom letargije ili kome, sa mentalnom retardacijom ili porodičnom anamnezom smrti novorođenčeta ili djeteta, metaboličke studije, posebno određivanje amonemije (prisustvo amonijaka i njegovih spojeva u krvi) na prazan želudac i nakon jela.
Bolesnici sa sistemskim eritematoznim lupusom
Iako se pokazalo da je tokom liječenja Depakin® Chrono disfunkcija imunološkog sistema izuzetno rijetka, potencijalne koristi od njegove primjene moraju se uporediti s potencijalnim rizicima kada se lijek propisuje pacijentima sa sistemskim eritematoznim lupusom.
Dobivanje na težini
Bolesnike treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku liječenja i poduzeti mjere, uglavnom dijetetske, kako bi se ova pojava svela na minimum.
Etanol
Tokom liječenja valproinskom kiselinom, ne preporučuje se konzumacija etanola.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili bavljenja drugim potencijalno opasnim aktivnostima

Bolesnike treba upozoriti na rizik od pospanosti, posebno kada primaju kombiniranu antikonvulzivnu terapiju ili kada se valproična kiselina kombinira s benzodiazepinima.
Tokom perioda lečenja morate biti oprezni i sa svojim lekarom razgovarati o mogućnosti upravljanja vozilima i bavljenja drugim potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija.

Depakine Chrono: upute za upotrebu i recenzije

latinski naziv: Depakine chrono

ATX kod: N03AG01

Aktivni sastojak: natrijum valproat + valproična kiselina (valproična kiselina + natrijum valproat)

Proizvođač: Sanofi Winthrop-Industrie (Francuska)

Ažuriranje opisa i fotografije: 21.11.2018

Depakine chrono je antiepileptički lijek koji ima centralni mišićni relaksant i sedativni učinak.

Oblik i sastav izdanja

Depakine Chrono se proizvodi u obliku filmom obloženih tableta dugog djelovanja: duguljaste, gotovo bijele, sa razdjelnom crtom na obje strane (doziranje 500 mg - 30 kom. u polipropilenskoj bočici, 1 bočica u kartonskom pakovanju; doziranje 300 mg - 50 kom u polipropilenskoj boci, 2 boce u kartonskoj kutiji.

1 tableta sadrži:

• aktivni sastojci: valproična kiselina - 87 i 145 mg, natrijum valproat - 199,8 i 333 mg (za doze od 300 i 500 mg, respektivno);
• dodatne komponente: etilceluloza 20 mPa.s, hidratisani koloidni silicijum dioksid, metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa.s (hipromeloza), makrogol 6000, metilhidroksipropilceluloza 6 mPa.s (hipromeloza, natrijevog dioksida, natrijevog dioksida, 3% persion.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Depakine chrono je antikonvulzant koji pokazuje antiepileptičko djelovanje protiv svih vrsta epilepsije, a ima i normotimički učinak. Glavni mehanizam djelovanja vjerovatno je povezan s djelovanjem lijeka na GABAergični sistem, kroz povećanje nivoa gama-aminobuterne kiseline (GABA) u centralnom nervnom sistemu (CNS) i stimulisanje GABAergične transmisije.

Farmakokinetika

Bioraspoloživost lijeka nakon oralne primjene doseže gotovo 100%.

Prilikom uzimanja Depakine Chrono 500 mg tableta u dnevnoj dozi od 1000 mg, minimalna koncentracija valproične kiseline u plazmi (Cmin) je 44,7±9,8 mcg/ml, a maksimalna (Cmax) je 81,6±15,8 mcg/ml, period od dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) je 6,58±2,23 sata. Koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže (Css) u plazmi se opaža tokom 3-4 dana redovne upotrebe.

Prosječni terapeutski raspon koncentracije valproične kiseline u serumu je 50-100 mg/L. Ako je potrebno postići viši nivo sadržaja tvari, potrebno je pažljivo procijeniti omjer očekivane koristi i moguće opasnosti od neželjenih reakcija, posebno onih zavisnih od doze. Pri koncentracijama valproične kiseline u krvi većim od 100 mg/l povećava se rizik od razvoja poremećaja, uključujući i pojavu intoksikacije. Ako se nivo lijeka u plazmi poveća iznad 150 mg/l, potrebno je smanjiti dozu.

Volumen distribucije zavisi od starosti i po pravilu može biti 0,13–0,23 l/kg tjelesne težine, a kod mlađih pacijenata – 0,13–0,19 l/kg. Lijek se odlikuje visokom (90-95%), ovisno o dozi i zasićenom povezanosti s proteinima plazme, uglavnom s albuminom.

Aktivna tvar se nalazi u mozgu i cerebrospinalnoj tekućini. Njegova koncentracija u cerebrospinalnoj tekućini iznosi oko 10% koncentracije u serumu. Metabolička transformacija se događa u jetri konjugacijom s glukuronskom kiselinom i omega-, omega1- i beta-oksidacijom. Otkriveno je više od 20 metabolita koji imaju hepatotoksični učinak kao rezultat omega-oksidacije.

Valproična kiselina se izlučuje u majčino mlijeko u koncentraciji od 1-10% od ukupnog nivoa u serumu. Lijek se uglavnom izlučuje bubrezima nakon glukuronizacije, a manje od 5% se izlučuje nepromijenjeno. Kod pacijenata sa epilepsijom, plazma klirens lijeka je 12,7 ml/min, poluvrijeme (T 1/2) je 15-17 sati.

Lijek nema sposobnost induciranja enzima koji pripadaju porodici citokroma P450.

Indikacije za upotrebu

• generalizirani epileptički napadi: tonički, klonični, toničko-klonični, atonički, mioklonični, absansni napadi;
• Lennox–Gastaut sindrom;
• parcijalni epileptički napadi (sa ili bez sekundarne generalizacije).

Kod odraslih pacijenata, Depakine Chrono se također koristi za prevenciju i liječenje bipolarnih afektivnih poremećaja.

Kontraindikacije

apsolutno:

• teški funkcionalni poremećaji jetre ili gušterače;
• akutni/hronični hepatitis;
• teška bolest jetre (posebno hepatitis izazvan lijekovima), naznačeno u individualnoj ili porodičnoj anamnezi pacijenta;
• teške patologije jetre sa smrtnim ishodom pri korištenju valproične kiseline u bliskih krvnih srodnika;
• hepatična porfirija;
• utvrđeni poremećaji karbamidnog ciklusa (ciklus uree), zbog opasnosti od razvoja hiperamonemije;
• kombinovana upotreba sa meflokinom, preparatima gospine trave;
• starost do 6 godina;
• dijagnosticirane mitohondrijske bolesti uzrokovane mutacijama u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim γ-polimerazu (POLG), uključujući Alpers-Huttenlocherov sindrom i sumnjive patologije uzrokovane defektima (POLG);
• preosjetljivost na bilo koju komponentu lijeka, kao i na valpromid ili semisodium valproat.

• kongenitalne enzimopatije;
• povijest oštećenja jetre i pankreasa;
• zatajenje bubrega;
• hipoproteinemija;
• inhibicija hematopoeze koštane srži (trombocitopenija, leukopenija, anemija);
• trudnoća;
• istovremena primjena nekoliko antikonvulzanata (povećava rizik od oštećenja jetre);
• kombinacija sa antipsihoticima, inhibitorima monoaminooksidaze (MAO), antidepresivima, benzodiazepinima;
• istovremena upotreba lijekova koji izazivaju napade ili snižavaju prag napadaja, uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), triciklične antidepresive, derivate fenotiazina/butirofenona, tramadol, bupropion, hlorokin (prijetnja napadajima);
• kombinacija sa sljedećim lijekovima: lamotrigin, primidon, fenobarbital, fenitoin, felbamat, zidovudin, aztreonam, propofol, olanzapin, acetilsalicilna kiselina, karbapenemi, indirektni antikoagulansi, eritromicin, cimetidin, nimodiichoristy, ru ine, prostirka, acetazolamid, karbamazepin;
• insuficijencija karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tip II (za vrijeme uzimanja valproične kiseline povećava se rizik od razvoja rabdomiolize).

Upute za upotrebu Depakine Chrono: način i doziranje

Depakine Chrono je namijenjen samo odraslima i djeci starijoj od 6 godina sa tjelesnom težinom većom od 17 kg.

Lijek se uzima oralno. Tablete se gutaju bez žvakanja ili drobljenja, ali da bi se olakšalo uzimanje individualno odabrane doze, mogu se podijeliti. Dnevnu dozu se preporučuje uzimati u jednoj ili dvije doze, najbolje uz obrok.

Kada se koristi Depakine Chrono, zbog sporog oslobađanja aktivne tvari, nakon primjene nema oštrih vrhova u nivou njegovog sadržaja u krvi, a ujednačena koncentracija lijeka u plazmi ostaje duže tijekom dana.

Dnevnu dozu lijeka određuje individualno liječnik. Da bi se spriječili napadi epilepsije, Depakine Chrono se mora uzimati u minimalnoj efektivnoj dozi.

Optimalna doza za liječenje epilepsije treba se odrediti prvenstveno na temelju kliničkog odgovora, budući da nije pronađen jasan odnos između koncentracije lijeka u plazmi, dnevne doze i terapijskog učinka. Nivoi valproične kiseline u plazmi mogu se odrediti uz kliničko praćenje kada se sumnja na nuspojave ili se ne može postići kontrola napadaja.

Raspon terapijskih koncentracija lijeka u krvi je obično 40-100 mg/l. Dnevna doza se određuje uzimajući u obzir dob i tjelesnu težinu. Kada se provodi monoterapija, Depakine Chrono se obično propisuje u početnoj dozi od 5-10 mg/kg, koja se zatim postupno povećava svakih 4-7 dana brzinom od 5 mg valproične kiseline na 1 kg tjelesne težine do najpovoljnije doza je postignuta, što omogućava kontrolu epileptičkih napada.

• djeca 6-14 godina (tjelesna težina 20-30 kg) - 30 mg/kg (600-1200 mg);
• adolescenti (tjelesna težina 40–60 kg) – 25 mg/kg (1000–1500 mg);
• odrasli i stariji pacijenti (tjelesna težina 60 kg i više) - u prosjeku 20 mg/kg (1200–2100 mg).

Prilikom određivanja dnevne doze, također treba uzeti u obzir individualnu osjetljivost na valproat.

Ako se epilepsija ne kontrolira, ove doze se mogu povećati uz praćenje stanja pacijenta i razine lijeka u krvi. Potpuni terapijski efekat Depakine Chrono ponekad se ne može postići odmah, već samo 4-6 sedmica nakon početka liječenja. Stoga ne biste trebali povećavati dnevnu dozu iznad preporučene prije ovog perioda. U slučaju adekvatno kontrolisane epilepsije, doza se može uzimati jednom dnevno.

Ako je potrebno zamijeniti oblik doze Depakinea s produženim oslobađanjem s Depakine Chrono, to se obično može učiniti odmah ili tijekom nekoliko dana, nastavljajući uzimati u prethodno odabranoj dnevnoj dozi.

Bolesnici koji su prethodno primali druge antiepileptičke lijekove trebali bi prijeći na uzimanje Depakine Chrono postepeno, postižući optimalnu dozu valproične kiseline u roku od otprilike 14 dana. U tom slučaju, dozu prethodno uzetog lijeka treba odmah smanjiti, posebno ako je riječ o fenobarbitalu, a ukidanje treba provoditi postupno.

Budući da drugi antiepileptički lijekovi imaju sposobnost reverzibilne indukcije mikrosomalnih enzima jetre, nivo valproične kiseline u krvi treba pratiti 4-6 sedmica nakon uzimanja posljednje doze, a dnevnu dozu treba smanjiti ako je potrebno.

Ako je propisana kombinirana terapija s drugim antikonvulzivima, ona se mora započeti postupno.

Za liječenje maničnih epizoda kod bipolarnih poremećaja kod odraslih, preporučuje se uzimanje lijeka u početnoj dozi od 750 mg. Također, prema rezultatima kliničkih studija, proizvod možete koristiti u početnoj dnevnoj dozi od 20 mg natrijevog valproata na 1 kg tjelesne težine. Početnu dozu treba povećati što je brže moguće do minimalne efektivne doze kako bi se postigao željeni klinički efekat. Prosječna dnevna doza može varirati od 1000 do 2000 mg natrijum valproata. Ako pacijenti primaju Depakine Chrono u dozi većoj od 45 mg/kg tjelesne težine dnevno, potreban im je pažljiv medicinski nadzor.

Dok se nastavlja liječenje maničnih epizoda kod bipolarnih poremećaja, Depakine chrono treba uzimati u minimalnoj pojedinačno odabranoj efektivnoj dozi.

Nuspojave

• sistem zgrušavanja krvi: često - krvarenja i krvarenja; rijetko - smanjenje nivoa faktora zgrušavanja krvi; povećanje protrombinskog vremena (PTT), aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT), trombinskog vremena, međunarodnog normaliziranog omjera (MHO) (pojava spontanog krvarenja i ekhimoze zahtijeva prekid primjene lijeka);
• hematopoetski sistem: često – trombocitopenija, anemija; manje često – leukopenija, pancitopenija (sa ili bez depresije hematopoeze koštane srži), neutropenija (reverzibilna nakon prestanka upotrebe);
• nervni sistem: vrlo često – tremor; često – pospanost, glavobolja, vrtoglavica, oštećenje pamćenja, nistagmus, konvulzije*, stupor*, ekstrapiramidni poremećaji; manje često – parestezija, ataksija, reverzibilni parkinsonizam, pojačana težina napadaja, letargija*, encefalopatija*, koma*; rijetko - kognitivni poremećaji, reverzibilna demencija s reverzibilnom atrofijom mozga; sa nepoznatom učestalošću – sedacija;
• mentalni poremećaji: retko - smanjena pažnja**, agresivnost**, agitacija**, konfuzija, depresija (u kombinaciji sa drugim antikonvulzivima); rijetko – smetnje u učenju**, psihomotorna hiperaktivnost**, poremećaji ponašanja**, depresija (uz monoterapiju);
• organi čula: često – reverzibilna/ireverzibilna gluvoća; sa nepoznatom učestalošću – diplopija;
• jetra i bilijarni trakt: često - oštećenje jetre, praćeno smanjenjem protrombinskog indeksa (PTI) (posebno u kombinaciji s izraženim smanjenjem nivoa faktora koagulacije krvi i fibrinogena), povećanjem koncentracije bilirubina i povećanjem u aktivnosti jetrenih transaminaza u krvi; zatajenje jetre, u izuzetnim slučajevima - sa smrću;
• probavni sistem: vrlo često – mučnina; često - hiperplazija i druge promjene na desni, povraćanje, bol u epigastriju, stomatitis, dijareja (obično se javljaju na početku kursa i nestaju sami nakon nekoliko dana; učestalost efekata može se smanjiti uzimanjem lijeka tokom ili nakon jela); manje često – pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom; s nepoznatom učestalošću - povećan apetit, anoreksija, grčevi u trbuhu;
• urinarni sistem: povremeno – zatajenje bubrega; rijetko - tubulointersticijski nefritis, enureza, reverzibilni Fanconijev sindrom (izražen kao kompleks kliničkih i biokemijskih manifestacija oštećenja bubrežnih tubula s promjenama u tubularnoj reapsorpciji glukoze, fosfata, bikarbonata i aminokiselina);
• respiratorni sistem: rijetko - pleuralni izljev;
• vaskularni poremećaji: rijetko – vaskulitis;
• mišićno-koštani sistem i vezivno tkivo: rijetko - osteopenija, smanjena mineralna gustoća koštanog tkiva, prijelomi i osteoporoza (uz dugotrajno liječenje); rijetko – rabdomioliza, sistemski eritematozni lupus;
• endokrini sistem: povremeno – sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretičkog hormona (ADH), hiperandrogenizam (akne, virilizacija, hirzutizam, alopecija kod muškaraca i/ili povišeni nivoi androgena u krvi); rijetko – hipotireoza;
• reproduktivni sistem i mlečne žlezde: često – dismenoreja; rijetko - amenoreja; rijetko – sindrom policističnih jajnika, muška neplodnost; sa nepoznatom učestalošću - uvećane mliječne žlijezde, neredovne menstruacije, galaktoreja;
• imunološki sistem: često – reakcije preosjetljivosti (uključujući urtikariju); manje često – angioedem; rijetko – sindrom osipa zbog lijeka s eozinofilijom i sistemskim simptomima;
• koža i potkožno tkivo: često - prolazna/dozno ovisna alopecija (uključujući androgenu alopeciju na pozadini sindroma policističnih jajnika, hiperandrogenizam, hipotireozu), poremećaji noktiju i noktiju; neuobičajeno – osip, promjena boje i/ili poremećaj normalne strukture kose, abnormalni rast kose (nestanak kovrčave i valovite kose ili pojava kovrčave u prvobitno ravnoj kosi); rijetko - Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem;
• benigni, neodređeni i maligni tumori (uključujući ciste i polipe): rijetko - mijelodisplastični sindrom;
• laboratorijske i instrumentalne studije: rijetko - nedostatak biotinidaze ili nedostatak biotina;
• metabolizam: često - hiponatremija, povećanje tjelesne težine (za prevenciju neophodna je korekcija prehrane; povećanje tjelesne težine mora se kontrolisati, jer je to faktor koji doprinosi nastanku sindroma policističnih jajnika); rijetko - pretilost, hiperamonemija s mogućom pojavom neuroloških simptoma (uključujući ataksiju, povraćanje, encefalopatiju - u ovom slučaju je potreban prekid terapije);
• opći poremećaji: blagi periferni edem, hipotermija.

*letargija i stupor ponekad su izazivali prolaznu komu/encefalopatiju i bili su izolovani ili su se javljali sa pojačavanjem konvulzivnih napada tokom perioda lečenja, a takođe su se smanjivali u slučaju otkazivanja ili smanjenja doze Depakine Chrono; najveći dio takvih reakcija opisan je na pozadini kombinirane upotrebe.

**poremećaji uočeni uglavnom kod djece.

Predoziranje

Simptomi akutnog predoziranja su koma s miozom, hiporefleksija, mišićna hipotonija, izrazito smanjenje krvnog tlaka, respiratorna depresija, metabolička acidoza i vaskularni kolaps/šok. Zbog prisustva hrono natrijuma u Depakinu, može doći do hipernatremije.

Opisani su slučajevi intrakranijalne hipertenzije uzrokovane cerebralnim edemom i napadima pri vrlo visokim koncentracijama valproične kiseline u plazmi. Značajno predoziranje može biti fatalno, međutim, u većini slučajeva prognoza je povoljna.

Ovo stanje zahtijeva hitnu pomoć u bolnici: ispiranje želuca (najkasnije 10-12 sati nakon predoziranja), uzimanje aktivnog uglja, održavanje efikasne diureze, praćenje pokazatelja funkcije kardiovaskularnog i respiratornog sistema, gušterače i jetre. U ekstremno teškim slučajevima propisuje se umjetna ventilacija, hemoperfuzija i hemodijaliza.

Posebna uputstva

Prije upotrebe lijeka ili prije operacije, kao i kada se uoče spontano potkožno krvarenje ili hematomi, potrebno je odrediti broj stanica periferne krvi (uključujući broj trombocita) i vrijeme krvarenja.

Prije liječenja Depakine chrono i periodično tokom prvih 6 mjeseci kursa, potrebno je procijeniti indikatore funkcije jetre, posebno kod rizičnih pacijenata. Treba imati u vidu da tokom terapije, uglavnom na početku lečenja, može doći do izolovanog i prolaznog povećanja nivoa transaminaza koje se klinički ne manifestuje. U slučaju ovog kršenja, preporuča se provesti detaljnu studiju bioloških pokazatelja, uključujući određivanje PTI, i, ako je potrebno, revidirati dozu, a zatim izvršiti ponovljeni laboratorijski pregled.

Bilo je vrlo rijetkih izvještaja o teškim (smrtonosnim) slučajevima oštećenja jetre tokom uzimanja Depakine Chrono. Prema kliničkom iskustvu, u grupu povećanog rizika spadaju pacijenti koji istovremeno primaju više antiepileptika, djeca mlađa od tri godine sa teškom epilepsijom, kao i pacijenti koji istovremeno uzimaju salicilate. Kod djece starije od 3 godine rizik od oštećenja jetre je značajno smanjen, a učestalost njegovog pojavljivanja opada s godinama. Ova komplikacija se obično javlja tokom prvih 6 meseci terapije, uglavnom između 2 i 12 nedelja, na pozadini kombinovanog antiepileptičkog lečenja.

Praćenje pacijenata je neophodno za otkrivanje ranih znakova oštećenja jetre. Potrebno je obratiti pažnju na razvoj simptoma koji mogu ukazivati ​​na naknadnu pojavu žutice, kao što su anoreksija, astenija, pospanost, letargija, ponekad praćena bolovima u trbuhu i ponovljenim povraćanjem (posebno onih koje se pojavljuju iznenada), kao i recidivi napadaja kod pacijenata sa epilepsijom. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, trebate se obratiti liječniku i podvrgnuti kliničkom pregledu i testu funkcije jetre.

Za identifikaciju disfunkcije jetre prije početka terapije i tokom prvih 6 mjeseci, preporučuje se periodično praćenje funkcije jetre, uključujući obavezno određivanje IPT. Kada se otkrije značajno smanjenje razine protrombina, fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza i koncentracije bilirubina, potrebno je prestati koristiti Depakine Chrono. Također biste trebali izbjegavati istovremenu terapiju salicilatima ako ste ih prethodno primjenjivali.

Uočeni su slučajevi teških oblika pankreatitisa kod djece i odraslih. Faktori rizika za ovu komplikaciju mogu uključivati ​​liječenje antikonvulzivima, neurološke poremećaje i teške napade. Rizik je bio najveći kod male djece, ali se smanjivao s porastom starosti. Zatajenje jetre kod pankreatitisa povećava rizik od smrti. Pacijenti koji iskuse povraćanje, anoreksiju, mučninu ili akutni bol u trbuhu tokom terapije zahtijevaju hitan medicinski pregled. Ako se dijagnosticira pankreatitis, uključujući povećanu aktivnost enzima pankreasa, Depakine Chrono treba prekinuti.

Postoje informacije o pojavi suicidalnih misli/pokušaja kod pacijenata koji uzimaju antiepileptike, ali mehanizam ovog efekta nije jasan. Kao rezultat toga, pacijente koji primaju Depakine Chrono treba pažljivo pratiti kako bi se na vrijeme prepoznale moguće suicidalne misli ili sklonosti, a ako se razviju, odmah potražiti liječničku pomoć.

Zbog opasnosti od sindroma policističnih jajnika, amenoreje, dismenoreje i povećanja nivoa testosterona, žene mogu iskusiti smanjenje plodnosti tokom terapije. Kod muškaraca se može pogoršati pokretljivost spermatozoida i smanjiti plodnost. Ovi poremećaji se sami povlače nakon završetka liječenja.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom potrebno je pažljivo pratiti razinu glukoze u krvi zbog mogućih negativnih učinaka lijeka na gušteraču. Prilikom testiranja ketonskih tijela u urinu, mogu se dobiti lažno pozitivni rezultati.

Dok uzimaju valproičnu kiselinu, neki pacijenti mogu razviti reverzibilno paradoksalno povećanje težine i učestalosti napadaja ili nove vrste napadaja. Ako se napadi pogoršaju, odmah se obratite ljekaru.

Kod djece sa mentalnom retardacijom, ili sa anamnezom neobjašnjivih gastrointestinalnih simptoma (povraćanje, anoreksija, slučajevi citolize), letargije ili kome, kao i sa porodičnom anamnezom smrti novorođenčeta ili djeteta, potrebno je provesti studije. prije početka liječenja metabolizmom lijeka, posebno amonemije (na prazan želudac i nakon jela).

Pacijenti na dijeti sa niskim sadržajem natrijuma trebaju zapamtiti da tableta Depakine Chrono 300 mg sadrži 27,6 mg natrijuma, a tableta Depakine Chrono 500 mg sadrži 46,1 mg.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenim mehanizmima

Pacijenti koji voze vozila i drugu složenu opremu tokom terapije, posebno kada kombinuju Depakine Chrono sa benzodiazepinima, moraju uzeti u obzir rizik od razvoja pospanosti.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Depakine Chrono se ne smije primjenjivati ​​kod žena reproduktivne dobi, trudnica i ženske djece (adolescenata), osim ako pacijent ne podnosi druge metode terapije ili ne postižu željeni učinak. Prilikom redovnog pregleda terapije, treba pažljivo procijeniti ravnotežu između koristi i rizika.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti efikasne kontraceptive dok uzimaju lijek. Prilikom planiranja trudnoće (prije začeća) potrebno je poduzeti sve moguće mjere da se pacijentkinja prebaci na odgovarajući alternativni tretman.

Pojava generalizovanih toničko-kloničkih epileptičkih napada, epileptičnog statusa sa razvojem hipoksije u trudnoći, zbog mogućeg smrtnog ishoda, može predstavljati posebnu opasnost za ženu i fetus.

U eksperimentalnim studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama, utvrđeno je da valproinska kiselina ima teratogeni učinak.

Prema dostupnim kliničkim podacima, kod djece čije su majke uzimale valproičnu kiselinu kao monoterapiju tokom trudnoće, rizik od kongenitalnih malformacija bio je približno 3,7/2,3/2,3/1,5 puta veći od sličnog rizika u poređenju sa monoterapijom lamotriginom/fenobarbital/karbamazepinom/ fenitoin, respektivno. Rizik povezan s valproinskom kiselinom iznosio je 10,73% i bio je veći od rizika od velikih urođenih mana u općoj populaciji, koji je iznosio 2-3%. Ova prijetnja ovisi o dozi, ali je nemoguće odrediti graničnu dozu ispod koje nema prijetnje. Najčešći defekti bili su kongenitalni kraniofacijalni deformiteti, defekti neuralne cijevi, hipospadije, malformacije kardiovaskularnog sistema i udova, te defekti drugih sistema i organa.

Utvrđeno je da zbog intrauterinog izlaganja valproinskoj kiselini može doći do poremećaja u fizičkom i psihičkom razvoju djece. U procesu proučavanja djece u riziku od predškolskog uzrasta, utvrđeno je da 30-40% ima odložen rani razvoj, oštećenje pamćenja, niži nivo intelektualnih sposobnosti i loše govorne vještine. Takođe, deca uzrasta od 6 godina imala su IQ rezultat koji je u proseku bio 7 do 10 poena niži u odnosu na decu koja su inutero bila izložena drugim antiepileptičkim lekovima.

Postoje ograničeni podaci o dugoročnim ishodima koji ukazuju da su djeca čije su majke uzimale Depakine Chrono tijekom trudnoće bila pod povećanim rizikom od razvoja poremećaja iz spektra autizma (uključujući autizam u djetinjstvu) i poremećaja pažnje/hiperaktivnosti (ADHD).

Faktori rizika za fetalne malformacije uključuju trudnice koje uzimaju dnevne doze veće od 1000 mg (upotreba nižih doza ne otklanja ovu prijetnju) i kombinaciju valproične kiseline s drugim antikonvulzivima.

Na osnovu navedenog, upotreba Depakine Chrono u trudnoći i kod žena reproduktivne dobi dozvoljena je samo kada je to apsolutno neophodno.

U slučaju kada žena planira trudnoću ili je trudnoća već nastupila, potrebno je hitno preispitati potrebu za terapijom valproinskom kiselinom, uzimajući u obzir indikacije. Prilikom liječenja bipolarnih poremećaja lijekom, treba razmotriti prestanak njegove upotrebe. Ako pacijent prima valproičnu kiselinu za epilepsiju, pitanje nastavka ili ukidanja lijeka odlučuje se nakon ponovne procjene omjera očekivane koristi i mogućih rizika. Ako je potrebno nastaviti liječenje tijekom trudnoće, Depakine Chrono se propisuje u najnižoj efektivnoj dozi, koju treba podijeliti u nekoliko doza dnevno. Tokom trudnoće, primanje lijeka s produženim oslobađanjem je poželjnije od uzimanja drugih oblika doziranja.

Uz terapiju, čak i prije utvrđivanja trudnoće, može se dodati upotreba folne kiseline u dozi od 5 mg dnevno kako bi se smanjio rizik od malformacija neuralne cijevi (trenutno nije potvrđeno njeno preventivno djelovanje). Posebno prenatalno praćenje treba provoditi kontinuirano (uključujući treće tromjesečje trudnoće) radi mogućeg otkrivanja malformacija, uključujući defekte neuralne cijevi. Prije porođaja, žena mora proći testove koagulacije, uključujući broj trombocita, nivo fibrinogena i aPTT.

Valproična kiselina se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama (1-10% koncentracije u serumu). Ali zbog ograničenih kliničkih podataka o upotrebi supstance tokom dojenja, uzimanje Depakine chrono tokom dojenja se ne preporučuje.

Upotreba u detinjstvu

Kod novorođenčadi čije su majke primale valproičnu kiselinu tokom trudnoće, prijavljeni su izolovani slučajevi hemoragičnog sindroma povezanog sa hipofibrinogenemijom, trombocitopenijom i/ili sniženim nivoima drugih faktora koagulacije. Prijavljena je i fatalna afibrinogenemija. Zbog toga se kod novorođenčadi iz ove rizične grupe moraju uraditi testovi koagulacije.

Postoje dokazi o razvoju hipotireoze, a kada majke koriste Depakine Chrono u trećem trimestru trudnoće - hipoglikemija i sindrom ustezanja (poteškoće s hranjenjem, razdražljivost, drhtanje, hiperrefleksija, hiperkinezija, poremećaji mišićnog tonusa, konvulzije) kod novorođenčadi.

Depakine Chrono je kontraindiciran za primjenu kod djece mlađe od 6 godina zbog mogućnosti da tableta može ući u respiratorni trakt ako se proguta. Za djecu stariju od 6 godina, lijek se propisuje u prosječnoj dnevnoj dozi od 30 mg/kg.

Sigurnost i djelotvornost lijeka za liječenje maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajima nisu procijenjene kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Za oštećenu funkciju bubrega

U prisustvu zatajenja bubrega, možda će biti potrebno smanjiti dozu Depakine Chrono.

Za disfunkciju jetre

Uzimanje Depakine Chrono je kontraindicirano u slučaju funkcionalnih poremećaja jetre.

Upotreba u starijoj dobi

Kod starijih pacijenata, dozu treba odabrati uzimajući u obzir postizanje efikasne kontrole epileptičkih napada.

Interakcije lijekova

Učinak valproične kiseline na istovremeno korištene supstance/lijekove:

• antidepresivi, MAO inhibitori, antipsihotici, benzodiazepini i drugi psihotropni lijekovi: njihovo djelovanje je pojačano (po potrebi su potrebne promjene doze);
• primidon: njegova koncentracija u plazmi se povećava, što uzrokuje pojačane nuspojave (uključujući sedativne učinke pri dugotrajnoj kombiniranoj primjeni, ovi simptomi nestaju, ali može biti potrebna prilagodba doze);
• Preparati litijuma: koncentracija litijuma u serumu se ne mijenja;
• karbamazepin: kliničke manifestacije toksičnosti mogu se razviti zbog povećanja sadržaja aktivnog metabolita Depakine Chrono u plazmi, sa znacima predoziranja (može biti potrebno prilagođavanje doze);
• fenobarbital: povećava se razina lijeka u krvi, može se pojaviti sedativni učinak, posebno kod djece; zahtijeva pažljivo praćenje tokom prvih 15 dana terapije uz trenutno smanjenje doze ako se razvije sedacija;
• fenitoin: ukupna koncentracija u plazmi se smanjuje, koncentracija slobodne frakcije se povećava, mogu se razviti simptomi predoziranja;
• lamotrigin: metabolizam u jetri se usporava, a T1/2 se povećava skoro 2 puta; moguće pogoršanje toksičnosti (teške kožne reakcije, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu); Možda će biti potrebno smanjenje doze;
• zidovudin: povećava se koncentracija u plazmi, povećava se toksičnost (uglavnom hematološki efekti); neophodno je praćenje laboratorijskih parametara i stanja, posebno tokom prva dva mjeseca kombinovanog liječenja;
• olanzapin: koncentracija u plazmi se smanjuje;
• felbamat: njegov prosječni klirens se smanjuje (za 16%);
• rufinamid: nivoi u plazmi se povećavaju (efekat je posebno izražen kod dece);
• propofol: koncentracije u plazmi se povećavaju;
• nimodipin: hipotenzivni učinak je pojačan kao rezultat povećanja njegovog nivoa u plazmi;
• temozolomid: uočeno je blago, ali statistički značajno smanjenje klirensa.

Učinak supstanci/lijekova koji se istovremeno uzimaju na valproičnu kiselinu:

• ritonavir, lopinavir, kolestiramin, rifampicin, antiepileptički lijekovi koji dovode do indukcije mikrosomalnih enzima jetre (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, primidon, itd.): smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi, potrebno je prilagođavanje doze uzimajući u obzir klinički odgovor;
• fenitoin, fenobarbital: povećava se nivo metabolita u serumu, potrebno je pratiti stanje kako bi se identificirali mogući znaci hiperamonemije;
• aztreonam: povećava se rizik od napadaja zbog smanjenja koncentracije antiepileptičkog lijeka; dozu treba prilagoditi tokom i nakon uzimanja aztreonama;
• preparati od gospine trave: inhibiraju antikonvulzivnu efikasnost lijeka;
• meflokin: metabolizam valproične kiseline se povećava i postoji rizik od razvoja epileptičkog napadaja;
• felbamat, cimetidin, eritromicin: nivoi u plazmi se povećavaju, možda će biti potrebno promijeniti dozu Depakine Chrono tokom i nakon kombinovane upotrebe;
• panipenem, meropenem, imipenem (karbapenemi): koncentracije valproinske kiseline se intenzivno i brzo smanjuju (za 2 dana smanjenje može biti 60-100%), što može uzrokovati razvoj napadaja; tokom kombinovane upotrebe i nakon njenog završetka treba pratiti nivo Depakine chrono;
• acetilsalicilna kiselina: povećava se koncentracija slobodne frakcije valproične kiseline;
• varfarin i drugi derivati ​​kumarina: potrebno je pratiti PTI i INR.

Druge vrste interakcija valproične kiseline:

• topiramat ili acetazolamid: kombinacija je povezana s razvojem encefalopatije i/ili hiperamonemije; potrebno je pažljivo praćenje za razvoj simptoma ovih komplikacija;
.

Uslovi skladištenja

Čuvati na mestu zaštićenom od vlage na temperaturi ispod 25 °C. Čuvati dalje od djece!

Rok trajanja – 3 godine.