Asam glutamat Depakine Chrono 500. Depakine Chrono

dalam kemasan blister 10 pcs.; dalam kotak 10 bungkus (150 dan 500 mg) atau dalam kemasan blister 20 pcs.; Ada 5 bungkus dalam satu kotak (300 mg).

dalam botol 100 ml, lengkap dengan alat suntik pengukur; 1 set dalam kotak.

dalam botol 100 ml; 1 botol dalam kotak.

dalam botol polietilen atau botol kaca gelap berisi 50 atau 100 pcs; 1 botol dalam kotak kardus

Deskripsi bentuk sediaan

Kapsul: kapsul gelatin lunak berwarna merah muda kecoklatan, dilapisi enterik; pada kapsulnya terdapat tulisan tinta hitam “150”, “300” atau “500”.

Sirup untuk anak-anak: sirup tidak berwarna atau agak kekuningan dengan aroma buah persik dan rasa buah persik yang manis.

Tetes untuk pemberian oral: larutan tidak berwarna atau agak kekuningan.

Tablet salut selaput rilis diperpanjang: tablet oval, bikonveks putih, dengan aroma vanila, dilapisi film, dengan garis pemisah dan ukiran “CC3” (tablet 300 mg) atau “CC5” (tablet 500 mg) di satu sisi; pada persilangan putih.

Farmakodinamik

Menghambat GABA transferase dan meningkatkan kandungan GABA di sistem saraf pusat. GABA menghambat pelepasan sebelum dan sesudah sinaptik sehingga mencegah penyebaran aktivitas kejang ke sistem saraf pusat. Selain itu, dalam mekanisme kerja obat, peran penting dimainkan oleh efek asam valproat pada reseptor GABA A, serta efek pada saluran natrium yang bergantung pada tegangan. Menurut hipotesis lain, ia bekerja pada lokasi reseptor postsinaptik, mensimulasikan atau meningkatkan efek penghambatan GABA. Kemungkinan efek langsung pada aktivitas membran dikaitkan dengan perubahan konduktansi kalium. Meningkatkan kondisi mental dan mood pasien, memiliki aktivitas antiaritmia.

Farmakokinetik

Diserap dengan cepat dan sempurna dari saluran pencernaan, bioavailabilitasnya 100%. Makan tidak mengurangi tingkat penyerapan. C max ditentukan setelah 3-4 jam. Konsentrasi keseimbangan dicapai pada hari ke 2-4 pengobatan (tergantung pada interval pemberian dosis). Konsentrasi terapeutik dalam plasma adalah 50–150 mg/l. Pengikatan protein plasma adalah 90–95% pada konsentrasi plasma hingga 50 mg/l dan 80–85% pada konsentrasi 50–100 mg/l; dengan uremia, hipoproteinemia dan sirosis, pengikatan protein berkurang. Tingkat konsentrasi cairan serebrospinal berkorelasi dengan fraksi obat yang tidak terikat protein. Asam valproat menembus penghalang plasenta dan diekskresikan dalam ASI. Konsentrasi dalam ASI adalah 1-10% dari konsentrasi plasma ibu. Obat tersebut mengalami glukuronidasi dan oksidasi di hati; metabolit dan asam valproat yang tidak berubah (1-3% dari dosis) diekskresikan oleh ginjal, sejumlah kecil - dengan kotoran dan udara yang dihembuskan. T1/2 pada subjek sehat dan dengan monoterapi - 8–20 jam, bila dikombinasikan dengan penginduksi enzim metabolik T1/2 - 6–8 jam; pada pasien dengan gangguan fungsi hati dan pasien lanjut usia, hal ini dapat diperpanjang secara signifikan.

Bentuk berkepanjangan ditandai dengan penyerapan yang lambat, konsentrasi plasma yang lebih rendah (25%), namun relatif lebih stabil antara 4 dan 14 jam.

Depakine Chrono: Indikasi

epilepsi asal mana pun;

serangan epilepsi (termasuk umum dan parsial, serta dengan latar belakang penyakit organik otak);

gangguan karakter dan perilaku yang berhubungan dengan epilepsi;

kejang demam pada anak-anak;

sindrom manik-depresif dengan perjalanan bipolar yang tidak dapat diobati dengan litium atau obat lain.

Depakine Chrono: Kontraindikasi

hipersensitivitas;

disfungsi parah pada hati dan/atau pankreas;

porfiria;

trombositopenia parah;

diatesis hemoragik;

kehamilan (trimester pertama);

menyusui;

anak di bawah usia 3 tahun (tablet).

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Selama pengobatan, kehamilan harus dilindungi.

Percobaan pada hewan mengungkapkan efek teratogenik asam valproat. Angka kejadian cacat tabung saraf pada anak-anak, dilahirkan oleh perempuan yang mengonsumsi valproate pada trimester pertama kehamilan adalah 1-2%. Dalam hal ini, disarankan untuk menggunakan sediaan asam folat.

Jika seorang wanita hamil sudah menerima obat tersebut, pengobatan tidak boleh dihentikan karena risiko peningkatan kejang. Obat harus digunakan dalam dosis efektif terendah, hindari kombinasi dengan obat lain antikonvulsan dan, jika memungkinkan, memantau kadar obat dalam plasma secara teratur.

Selama menyusui, obat harus diminum dengan hati-hati. Pada saat yang sama, menyusui juga dimungkinkan karena konsentrasi dalam susu tidak melebihi 1–10% dari kadar obat dalam plasma darah ibu.

Petunjuk penggunaan dan dosis

Di dalam.

Kapsul: tanpa dikunyah, apapun makanannya, dengan sedikit cairan, 2-3 kali sehari.

Sirup dan tetes: apapun makanannya, dengan sedikit cairan, 2-3 kali sehari.

Tablet: tanpa dikunyah, apapun makanannya, dengan sedikit cairan, 1-2 kali sehari.

Untuk orang dewasa, dosis harian awal adalah 600 mg dengan peningkatan dosis bertahap setiap 3 hari sampai efek klinis tercapai (hilangnya kejang).

Untuk monoterapi, dosis awal adalah 5–15 mg/kg/hari, kemudian dosis ditingkatkan secara bertahap sebesar 5–10 mg/kg per minggu.

Dosis harian rata-rata adalah sekitar 1000–2000 mg/hari, yaitu. 20–30mg/kg. Jika perlu, dosis ditingkatkan menjadi 2500 mg/hari.

Dosis maksimum adalah 30 mg/kg/hari (dapat ditingkatkan jika memungkinkan untuk memantau konsentrasi plasma hingga 60 mg/kg/hari).

Dengan terapi kombinasi - 10–30 mg/kg/hari, diikuti dengan peningkatan dosis sebesar 5–10 mg/kg per minggu.

Anak-anak dengan berat badan lebih dari 25 kg: dosis harian awal adalah 300 mg (berapa pun berat badannya), yang dapat ditingkatkan secara bertahap hingga efek klinis tercapai (hilangnya kejang) menjadi 20-30 mg/kg per hari. Dosis awal untuk monoterapi adalah 5–15 mg/kg/hari, kemudian ditingkatkan secara bertahap sebesar 5–10 mg/kg per minggu. Dosis maksimum adalah 30 mg/kg/hari (dapat ditingkatkan jika memungkinkan untuk memantau konsentrasi plasma hingga 60 mg/kg/hari).

Anak-anak dengan berat 17–25 kg (tablet), 7,5–25 kg (kapsul, sirup, tetes): dosis harian rata-rata untuk monoterapi adalah 15–45 mg/kg, maksimum 50 mg/kg. Dengan terapi kombinasi - 30–100 mg/kg/hari.

Dosis harian rata-rata - lihat tabel.

Dosis harian rata-rata Convulex ®

Berat badan anak, remaja atau dewasa, kg	Dosis, mg/hari	Jumlah kapsul (150 mg)	Jumlah kapsul atau tablet (300 mg)	Jumlah kapsul atau tablet (500 mg)	Jumlah sirup, ml	Jumlah tetes
7,5–14	150–450	1–3			3–9	15–45
14–21	300–600	2–4	1–2		6–12	30–60
21–32	600–900	4–6	2–3		12–18	60–90
32–50	900–1500		3–5	2–3
50–90	1500–2500			3–5

Pasien lanjut usia dan pasien dengan gagal ginjal mungkin diberi resep obat dengan dosis yang lebih kecil (diperlukan pemilihan dosis yang cermat).

Depakine Chrono: Efek samping

Secara umum, Konvulex ® dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Efek samping mungkin terjadi terutama bila kadar obat dalam plasma di atas 100 mg/l atau dengan terapi kombinasi.

Dari saluran pencernaan: mual, muntah, gastralgia, anoreksia atau nafsu makan meningkat, diare, hepatitis; jarang - sembelit, pankreatitis, hingga cedera parah yang berakibat fatal (dalam 6 bulan pertama pengobatan, lebih sering pada 2-12 minggu).

Dari sisi sistem saraf pusat: getaran; jarang - perubahan perilaku, suasana hati atau kondisi kejiwaan(depresi, rasa lelah, halusinasi, agresivitas, keadaan hiperaktif, psikosis, agitasi yang tidak biasa, kegelisahan motorik atau mudah tersinggung), ataksia, pusing, mengantuk, sakit kepala, ensefalopati, disartria, pingsan, gangguan kesadaran, koma.

Dari indra: diplopia, nistagmus, “bintik” berkedip di depan mata.

Dari organ hematopoietik dan sistem hemostasis: anemia, leukopenia, trombositopenia, penurunan kandungan fibrinogen, agregasi trombosit dan pembekuan darah, disertai pemanjangan waktu perdarahan, perdarahan petekie, memar, hematoma, perdarahan, dll.

Dari sisi metabolisme: penurunan atau peningkatan berat badan.

Reaksi alergi: ruam kulit, urtikaria, angioedema, fotosensitifitas, sindrom Stevens-Johnson.

Indikator laboratorium: hiperkreatininemia, hiperamonemia, hiperbilirubinemia, sedikit peningkatan aktivitas transaminase “hati”, LDH (tergantung dosis).

Dari luar sistem endokrin: dismenore, amenore sekunder, pembesaran payudara, galaktorea.

Lainnya: edema perifer, rambut rontok (biasanya berhenti setelah penghentian obat).

Overdosis

Gejala: mual, muntah, pusing, diare, gangguan fungsi pernafasan, hipotonia otot, hiporefleksia, miosis, koma.

Perlakuan: bilas lambung (selambat-lambatnya 10-12 jam), janji temu karbon aktif, hemodialisis, diuresis paksa, dukungan pernapasan dan dari sistem kardio-vaskular.

Interaksi

Interaksi farmakodinamik

Peningkatan depresi SSP dapat terjadi bila asam valproat digunakan bersamaan dengan etanol dan depresan SSP lainnya. Etanol dan obat hepatotoksik lainnya meningkatkan kemungkinan terjadinya kerusakan hati. Antidepresan trisiklik, penghambat MAO, antipsikotik, dan obat lain yang menurunkan ambang aktivitas kejang mengurangi efektivitas asam valproat.

Convulex ® meningkatkan efeknya, termasuk. efek samping, obat antiepilepsi lainnya (fenitoin, lamotrigin), antidepresan, antipsikotik, obat penenang, barbiturat, penghambat MAO, etanol. Penambahan valproate ke clonazepam dalam kasus terisolasi dapat menyebabkan peningkatan keparahan status ketidakhadiran.

Interaksi farmakokinetik

Dengan penggunaan simultan asam valproat dengan barbiturat atau primidon, terjadi peningkatan konsentrasinya dalam plasma darah. Meningkatkan T1/2 lamotrigin (menghambat enzim hati, menyebabkan perlambatan metabolisme lamotrigin, akibatnya T1/2 diperpanjang hingga 70 jam pada orang dewasa dan 45–55 jam pada anak-anak). Mengurangi pembersihan zidovudine sebesar 38%, sementara T1/2-nya tidak berubah.

Ketika dikombinasikan dengan salisilat, ada peningkatan efek asam valproat (perpindahan dari protein plasma). Konvulex ® meningkatkan efek agen antiplatelet (asam asetilsalisilat) dan antikoagulan tidak langsung.

Bila dikombinasikan dengan fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, mefloquine, kandungan asam valproat dalam serum darah menurun (percepatan metabolisme).

Felbamate meningkatkan konsentrasi asam valproat plasma sebesar 35-50% (diperlukan penyesuaian dosis).

Asam valproat tidak menginduksi enzim hati dan tidak mengurangi efektivitas kontrasepsi oral.

instruksi khusus

Selama pengobatan, disarankan untuk memantau aktivitas transaminase “hati”, kadar bilirubin, pola darah tepi, trombosit darah, keadaan sistem pembekuan darah, aktivitas amilase setiap 3 bulan (terutama bila dikombinasikan dengan obat antiepilepsi lainnya).

Pada pasien yang menerima obat antiepilepsi lain, transfer ke asam valproat harus dilakukan secara bertahap, mencapai dosis efektif secara klinis setelah 2 minggu, kemudian penghentian obat antiepilepsi lainnya secara bertahap dimungkinkan. Pada pasien yang tidak diobati dengan obat antiepilepsi lain, dosis efektif secara klinis harus dicapai setelah 1 minggu.

Risiko pembangunan efek samping dari hati meningkat selama terapi kombinasi antikonvulsan dan pada anak-anak.

Selama masa pengobatan, perlu untuk menahan diri dari aktivitas yang berpotensi aktif spesies berbahaya kegiatan yang memerlukan peningkatan konsentrasi dan kecepatan reaksi psikomotorik.

Minuman yang mengandung etanol tidak diperbolehkan.

Sebelum intervensi bedah diperlukan analisis umum darah (termasuk jumlah trombosit), penentuan waktu perdarahan, parameter koagulogram.

Jika gejala perut “akut” terjadi selama pengobatan sebelumnya intervensi bedah Disarankan untuk menentukan tingkat amilase dalam darah untuk menyingkirkan pankreatitis akut.

Selama pengobatan, kemungkinan distorsi hasil tes urin pada diabetes mellitus (karena peningkatan kandungan produk keto) dan indikator fungsi tiroid harus diperhitungkan.

Jika timbul efek samping akut yang serius, Anda harus segera berdiskusi dengan dokter Anda tentang perlunya melanjutkan atau menghentikan pengobatan.

Untuk mengurangi risiko timbulnya gejala dispepsia, penggunaan antispasmodik dan obat pembungkus dapat dilakukan.

Penghentian penggunaan Convulex ® secara tiba-tiba dapat menyebabkan peningkatan serangan epilepsi.

Komposisi dan bentuk rilis

Depakine® krono, 300 mg

• bahan aktif: natrium valproat - 199,8 mg; asam valproat - 87 mg;
• eksipien: metilhidroksipropilselulosa 4000 mPa s (hipromelosa) - 105,6 mg; etilselulosa (20 mPa s) - 7,2 mg; natrium sakarinat - 6 mg; silikon dioksida koloid terhidrasi - 32,4 mg; metilhidroksipropilselulosa 6 mPa s (hipromelosa) - 4,8 mg; 30% dispersi poliakrilat - 16 mg; makrogol 6000 - 4,8 mg; bedak - 4,8 mg; titanium dioksida - 0,8 mg.

Depakine® krono, 500 mg

Tablet salut selaput, tindakan berkepanjangan - 1 tablet:

• bahan aktif: natrium valproat - 333 mg; asam valproat - 145 mg;
• eksipien: silikon dioksida koloid anhidrat - 4 mg; metilhidroksipropil selulosa 4000 mPa s (hipromelosa) - 176 mg; etilselulosa (20 mPa s) - 12 mg; natrium sakarinat - 10 mg; silikon dioksida koloid terhidrasi - 50 mg; metilhidroksipropilselulosa 6 mPa s (hipromelosa) - 7,2 mg; 30% dispersi poliakrilat - 24 mg; makrogol 6000 - 7,2 mg; bedak - 7,2 mg; titanium dioksida - 1,2 mg.

Tablet salut selaput pelepasan diperpanjang, 300 mg. masing-masing 50 tablet dalam botol polipropilen, ditutup dengan sumbat PE, dengan pengering. 2 lantai. dimasukkan ke dalam kotak karton.

Tablet salut selaput pelepasan diperpanjang, 500 mg. masing-masing 30 tablet dalam botol polipropilen, ditutup dengan sumbat PE, dengan pengering. 1 lantai dimasukkan ke dalam kotak karton.

Deskripsi bentuk sediaan

Tablet lonjong, dilapisi film, warnanya hampir putih, dicetak di kedua sisi.

efek farmakologis

Antiepilepsi, antikonvulsan, normotimik.

Farmakokinetik

Penyerapan

Ketersediaan hayati natrium valproat dan asam valproat bila dikonsumsi secara oral mendekati 100%.

Saat mengonsumsi obat Depakin® chrono 500 mg dengan dosis 1000 mg/hari, Cmin dalam plasma adalah (44,7 ± 9,8) μg/ml, dan Cmax dalam plasma adalah (81,6 ± 15,8) μg/ml. Tmax adalah 6,58±2,23 jam. Css dicapai dalam 3-4 hari setelah penggunaan obat secara teratur.

Kisaran terapeutik rata-rata untuk konsentrasi serum asam valproat adalah 50–100 mg/L. Jika ada kebutuhan yang dapat dibenarkan untuk mencapai konsentrasi plasma yang lebih tinggi, rasio manfaat yang diharapkan dan risiko efek samping, terutama yang bergantung pada dosis, harus dipertimbangkan dengan cermat. pada konsentrasi di atas 100 mg/l, diperkirakan terjadi peningkatan efek samping, termasuk perkembangan keracunan. Pada konsentrasi plasma di atas 150 mg/l, diperlukan pengurangan dosis obat.

Distribusi

Vd bergantung pada usia dan biasanya 0,13–0,23 l/kg atau pada manusia muda- 0,13–0,19 l/kg.

Pengikatan protein plasma (terutama albumin) tinggi (90-95%), bergantung pada dosis dan jenuh. Pada pasien lanjut usia, pasien dengan insufisiensi ginjal dan hati, hubungan dengan protein plasma darah menurun. Pada gagal ginjal berat, konsentrasi fraksi asam valproat bebas (aktif secara terapeutik) dapat meningkat hingga 8,5-20%.

Dengan hipoproteinemia, konsentrasi total asam valproat (fraksi bebas + terikat pada protein plasma) mungkin tidak berubah, tetapi dapat menurun karena peningkatan metabolisme fraksi asam valproat bebas (tidak terikat pada protein plasma).

Asam valproat menembus ke dalam cairan serebrospinal dan otak. Konsentrasi asam valproat dalam cairan serebrospinal adalah 10% dari konsentrasi yang sesuai dalam serum darah.

Asam valproat menembus ke dalam air susu ibu ibu menyusui. Ketika Css asam valproat dalam serum darah tercapai, konsentrasinya dalam ASI berkisar antara 1 hingga 10% dari konsentrasinya dalam serum darah.

Metabolisme

Metabolisme terjadi di hati melalui glukuronidasi, serta oksidasi beta, omega dan omega1. Lebih dari 20 metabolit telah diidentifikasi; metabolit setelah oksidasi omega memiliki efek hepatotoksik.

Asam valproat tidak memiliki efek penginduksian pada enzim yang merupakan bagian dari sistem metabolisme sitokrom P450: tidak seperti kebanyakan obat antiepilepsi lainnya, asam valproat tidak mempengaruhi tingkat metabolismenya sendiri atau metabolisme zat lain, seperti estrogen, progestogen dan antikoagulan tidak langsung.

Pemindahan

Asam valproat terutama diekskresikan oleh ginjal setelah konjugasi dengan asam glukuronat dan beta-oksidasi. Kurang dari 5% asam valproat diekskresikan tidak berubah oleh ginjal.

Klirens plasma asam valproat pada pasien epilepsi adalah 12,7 ml/menit.

T1/2 adalah 15-17 jam. Bila dikombinasikan dengan obat antiepilepsi yang menginduksi enzim mikrosomal hati, klirens asam valproat plasma meningkat dan T1/2 menurun, derajat perubahannya bergantung pada derajat induksi enzim mikrosomal hati oleh antiepilepsi lainnya. narkoba. Nilai T1/2 pada anak di atas 2- berumur satu bulan mendekati angka pada orang dewasa.

Pada pasien dengan penyakit hati, T1/2 asam valproat meningkat. Dalam kasus overdosis, peningkatan T1/2 hingga 30 jam diamati. Hanya fraksi bebas asam valproat dalam darah (10%) yang menjalani hemodialisis.

Fitur farmakokinetik selama kehamilan

Dengan peningkatan Vd asam valproat pada trimester ketiga kehamilan, pembersihan ginjal dan hati meningkat. Dalam hal ini, meskipun mengonsumsi obat dalam dosis konstan, penurunan konsentrasi asam valproat serum mungkin terjadi. Selain itu, selama kehamilan, hubungan asam valproat dengan protein plasma darah dapat berubah, yang dapat menyebabkan peningkatan kandungan fraksi asam valproat bebas (aktif terapeutik) dalam serum darah.

Dibandingkan dengan bentuk salut enterik, bentuk pelepasan diperpanjang pada dosis setara mempunyai ciri-ciri sebagai berikut:

• kurangnya penundaan penyerapan setelah pemberian;
• penyerapan yang berkepanjangan;
• ketersediaan hayati yang identik;
• nilai Cmax yang lebih rendah (penurunan Cmax sekitar 25%), tetapi dengan fase dataran tinggi yang lebih stabil dari 4 hingga 14 jam setelah pemberian;
• lagi korelasi linier antara dosis dan konsentrasi plasma obat.

Farmakodinamik

Obat antiepilepsi yang memiliki efek pelemas otot sentral dan obat penenang.

Menunjukkan aktivitas antiepilepsi di berbagai jenis epilepsi. Mekanisme utama kerjanya tampaknya berhubungan dengan efek asam valproat pada sistem GABAergic: peningkatan kandungan GABA di sistem saraf pusat dan aktivasi transmisi GABAergic.

Indikasi untuk digunakan

Dewasa

• pengobatan kejang epilepsi parsial: kejang parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder (dalam monoterapi atau kombinasi dengan obat antiepilepsi lainnya);
• pengobatan dan pencegahan gangguan afektif bipolar.

• pengobatan kejang epilepsi umum: klonik, tonik, tonik-klonik, kejang absen, mioklonik, atonik; Sindrom Lennox-Gastaut (dalam monoterapi atau kombinasi dengan obat antiepilepsi lainnya);
• pengobatan kejang epilepsi parsial: kejang parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder (dalam monoterapi atau kombinasi dengan obat antiepilepsi lainnya).

Kontraindikasi untuk digunakan

• hipersensitivitas terhadap natrium valproat, asam valproat, semisodium valproat, valpromida atau salah satu komponen obat;
• hepatitis akut;
• hepatitis kronis;
• riwayat penyakit hati yang parah (terutama hepatitis akibat obat) pada pasien dan kerabat dekatnya;
• kerusakan hati yang parah dengan akibat yang fatal bila menggunakan asam valproat pada kerabat dekat pasien;
• disfungsi parah pada hati atau pankreas;
• porfiria hati;
• penyakit mitokondria yang disebabkan oleh mutasi pada gen inti yang mengkode enzim mitokondria γ-polimerase (POLG), misalnya sindrom Alpers-Huttenlocher dan dugaan penyakit akibat cacat (POLG), pada anak di bawah usia 2 tahun (berlaku untuk penggunaan bentuk sediaan obat Depakine ®, yang ditujukan untuk digunakan oleh anak-anak);
• kombinasi dengan meflokuin;
• kombinasi dengan sediaan St. John's wort;
• anak di bawah 6 tahun (risiko tablet masuk ke saluran pernapasan jika tertelan).

Dengan hati-hati: riwayat penyakit hati dan pankreas; kehamilan; enzimopati bawaan; penghambatan hematopoiesis sumsum tulang (leukopenia, trombositopenia, anemia); gagal ginjal (diperlukan penyesuaian dosis); hipoproteinemia; pasien yang memakai beberapa antikonvulsan (karena peningkatan risiko kerusakan hati); penggunaan simultan obat-obatan yang memicu kejang atau menurunkan ambang kejang, seperti antidepresan trisiklik, SSRI, turunan fenotiazin, turunan butyrophenone, klorokuin, bupropion, tramadol (risiko memicu kejang); penggunaan simultan antipsikotik, inhibitor MAO, antidepresan, benzodiazepin (kemungkinan mempotensiasi efeknya); penggunaan simultan fenobarbital, primidon, fenitoin, lamotrigin, AZT, felbamate, olanzapine, propofol, aztreonam, asam asetilsalisilat, antikoagulan tidak langsung, cimetidine, eritromisin, karbapenem, rifampisin, nimodipine, rufinamide (terutama pada anak-anak), protease inhibitor (lopinavir, ritonavir), cholestyramine (karena interaksi farmakokinetik pada tingkat metabolisme atau komunikasi dengan protein plasma, adalah mungkin untuk mengubah konsentrasi plasma obat-obatan ini dan/atau asam valproat); penggunaan simultan karbamazepin (risiko mempotensiasi efek toksik karbamazepin dan penurunan konsentrasi asam valproat plasma), topiramate atau acetazolamide (risiko berkembangnya ensefalopati); defisiensi karnitin palmitoyltransferase (CPT) tipe II (risiko lebih tinggi terkena rhabdomyolysis saat mengonsumsi asam valproat).

Gunakan selama kehamilan dan anak-anak

Obat Depakine® Chrono tidak boleh digunakan pada anak-anak dan wanita remaja, wanita usia subur dan wanita hamil, kecuali metode pengobatan lain tidak efektif atau tidak dapat ditoleransi oleh pasien. Segala upaya harus dilakukan untuk mengalihkan pasien yang merencanakan kehamilan ke pengobatan alternatif yang tepat sebelum pembuahan, jika memungkinkan.

Risiko terkait dengan perkembangan serangan epilepsi selama kehamilan. Selama kehamilan, perkembangan serangan epilepsi tonik-klonik umum, status epileptikus dengan perkembangan hipoksia dapat menimbulkan risiko khusus bagi ibu dan janin karena kemungkinan kematian.

Risiko terkait dengan penggunaan Depakine® Chrono selama kehamilan. Studi toksisitas reproduksi eksperimental yang dilakukan pada tikus, tikus dan kelinci telah menunjukkan bahwa asam valproat bersifat teratogenik.

Malformasi kongenital. Data klinis yang tersedia menunjukkan tingginya insiden malformasi ringan dan berat, khususnya cacat tabung saraf bawaan, kelainan kraniofasial, malformasi anggota badan dan sistem kardiovaskular, hipospadia, dan malformasi multipel yang mempengaruhi sistem yang berbeda organ, pada anak yang lahir dari ibu yang mengonsumsi asam valproat selama kehamilan, dibandingkan dengan frekuensi mengonsumsi sejumlah obat antiepilepsi lain selama kehamilan. Dengan demikian, risiko cacat lahir perkembangan anak yang lahir dari ibu penderita epilepsi yang menerima monoterapi asam valproat selama kehamilan adalah sekitar 1,5; 2.3; 2,3 dan 3,7 kali lebih tinggi dibandingkan dengan monoterapi dengan fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, dan lamotrigin.

Data dari meta-analisis yang mencakup studi registrasi dan kohort menunjukkan bahwa kejadian kelainan bawaan pada anak yang lahir dari ibu penderita epilepsi yang menerima monoterapi asam valproat selama kehamilan adalah 10,73% (95% CI: 8.16–13.29). Risiko ini lebih besar dibandingkan 2-3% risiko malformasi kongenital mayor pada populasi umum. Risiko ini bergantung pada dosis, namun tidak mungkin menetapkan ambang batas dosis yang di bawahnya risiko tersebut tidak ada.

Mental dan perkembangan fisik. Telah terbukti bahwa paparan asam valproat sebelum melahirkan mungkin berdampak buruk pada perkembangan mental dan fisik anak-anak yang terpapar. Risiko ini tampaknya bergantung pada dosis, namun tidak mungkin untuk menetapkan ambang batas dosis yang di bawahnya risiko tersebut tidak ada. Periode kehamilan yang tepat untuk risiko timbulnya efek ini belum diketahui, dan risiko mungkin terjadi selama kehamilan. Penelitian terhadap anak-anak prasekolah yang terpapar asam valproat di dalam rahim menunjukkan bahwa hingga 30-40% dari anak-anak tersebut mengalami keterlambatan perkembangan dini (termasuk keterlambatan dalam belajar berjalan dan perkembangan bicara), serta kemampuan intelektual yang lebih rendah, kemampuan bahasa yang buruk (pemahaman bicara dan bahasa sendiri) dan masalah memori.

Skor Intelligence Quotient (IQ) yang diukur pada anak-anak berusia 6 tahun dengan riwayat paparan prenatal terhadap valproate rata-rata 7 hingga 10 poin lebih rendah dibandingkan skor yang diukur pada anak-anak dengan paparan prenatal terhadap obat antiepilepsi lainnya. Meskipun peran faktor-faktor lain yang dapat berdampak buruk terhadap perkembangan intelektual anak-anak yang terpapar asam valproat dalam rahim tidak dapat dikesampingkan, jelas bahwa pada anak-anak tersebut, risiko gangguan intelektual tidak tergantung pada IQ ibu. Data mengenai hasil jangka panjang terbatas. Ada bukti bahwa anak-anak yang terpapar asam valproat di dalam rahim mengalami hal ini peningkatan resiko perkembangan spektrum gangguan autisme (peningkatan risiko sekitar 3 kali lipat), termasuk autisme pada masa kanak-kanak (peningkatan risiko sekitar 5 kali lipat). Bukti terbatas menunjukkan bahwa anak-anak yang terpapar asam valproat di dalam rahim lebih mungkin mengalami gangguan pemusatan perhatian/hiperaktivitas.

Monoterapi dengan asam valproat dan terapi kombinasi yang mengandung asam valproat berhubungan dengan hasil kehamilan yang merugikan, namun kombinasi terapi antiepilepsi yang mengandung asam valproat telah dilaporkan berhubungan dengan lebih banyak komplikasi. berisiko tinggi hasil kehamilan yang merugikan dibandingkan dengan monoterapi dengan asam valproat (yaitu, risiko terjadinya kelainan pada janin lebih kecil bila menggunakan asam valproat dalam monoterapi).

Faktor risiko malformasi janin adalah dosis lebih dari 1000 mg/hari (namun, dosis yang lebih rendah tidak menghilangkan risiko ini) dan kombinasi asam valproat dengan antikonvulsan lainnya.

Sehubungan dengan hal tersebut di atas, obat Depakine® Chrono tidak boleh digunakan selama kehamilan dan pada wanita dengan potensi melahirkan anak kecuali benar-benar diperlukan, yaitu. penggunaannya hanya mungkin dalam situasi di mana obat antiepilepsi lain tidak efektif atau pasien tidak dapat mentoleransi obat tersebut.

Pertanyaan tentang perlunya penggunaan obat Depakine® Chrono atau kemungkinan menolak penggunaannya harus diselesaikan sebelum mulai menggunakan obat atau ditinjau kembali jika seorang wanita yang memakai obat Depakine® Chrono sedang merencanakan kehamilan.

Perempuan harus diberitahu tentang perlunya merencanakan kehamilan dan memantau kemajuannya.

Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan metode kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan Depakin® Chrono.

Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus diberitahu tentang risiko dan manfaat penggunaan asam valproat selama kehamilan.

Jika seorang wanita sedang merencanakan kehamilan atau telah didiagnosis hamil, kebutuhan pengobatan dengan asam valproat harus dievaluasi ulang tergantung pada indikasinya (lihat di bawah):

• jika gangguan bipolar diindikasikan, penghentian pengobatan dengan asam valproat harus dipertimbangkan;
• ketika epilepsi diindikasikan, pertanyaan tentang melanjutkan pengobatan dengan asam valproat atau penghentiannya diputuskan setelah menilai kembali rasio manfaat-risiko. Jika, setelah menilai kembali keseimbangan manfaat dan risiko, pengobatan dengan Depakine® Chrono masih harus dilanjutkan selama kehamilan, dianjurkan untuk menggunakannya dalam dosis harian efektif minimum, dibagi menjadi beberapa dosis. Perlu dicatat bahwa selama kehamilan, lebih disukai menggunakan bentuk sediaan obat pelepasan yang diperpanjang.

Jika memungkinkan, bahkan sebelum hamil, sebaiknya Anda juga mulai mengonsumsi asam folat (dengan dosis 5 mg/hari), karena Asam folat dapat mengurangi risiko cacat tabung saraf. Namun, data yang tersedia saat ini tidak mendukung efek pencegahan terhadap kelainan bawaan yang disebabkan oleh asam valproat. Diagnostik prenatal khusus harus dilakukan secara berkelanjutan (termasuk pada trimester ketiga kehamilan) untuk mengidentifikasi kemungkinan cacat pada pembentukan tabung saraf atau malformasi janin lainnya, termasuk USG terperinci.

Sebelum melahirkan. Sebelum melahirkan, ibu harus menjalani tes koagulasi, khususnya jumlah trombosit, konsentrasi fibrinogen, dan waktu pembekuan (aPTT).

Risiko pada bayi baru lahir. Kasus sindrom hemoragik terisolasi telah dilaporkan pada bayi baru lahir yang ibunya mengonsumsi asam valproat selama kehamilan. Sindrom hemoragik ini berhubungan dengan trombositopenia, hipofibrinogenemia dan/atau penurunan kadar faktor koagulasi lainnya. Perkembangan afibrinogenemia, yang bisa berakibat fatal, juga telah dilaporkan. Ini sindrom hemoragik harus dibedakan dari defisiensi vitamin K yang disebabkan oleh fenobarbital dan penginduksi enzim hati mikrosomal lainnya.

Oleh karena itu, pada bayi baru lahir yang ibunya diobati dengan asam valproat selama kehamilan, tes koagulasi harus dilakukan (menentukan jumlah trombosit dalam darah tepi, konsentrasi fibrinogen plasma, faktor koagulasi dan koagulogram).

Kasus hipoglikemia telah dilaporkan pada bayi baru lahir yang ibunya mengonsumsi asam valproat selama trimester ketiga kehamilan.

Kasus hipotiroidisme telah dilaporkan pada bayi baru lahir yang ibunya mengonsumsi asam valproat selama kehamilan.

Pada bayi baru lahir yang ibunya mengonsumsi asam valproat pada trimester terakhir kehamilan, sindrom penarikan dapat terjadi (khususnya, munculnya agitasi, lekas marah, hiperrefleksia, tremor, hiperkinesia, gangguan). bentuk otot, gemetar, kejang dan kesulitan makan).

Kesuburan

Karena kemungkinan berkembangnya dismenore, amenore, ovarium polikistik, dan peningkatan konsentrasi testosteron dalam darah, kesuburan pada wanita dapat menurun. Pada pria, asam valproat dapat menurunkan motilitas sperma dan mengganggu kesuburan.

Masalah kesuburan ini ditemukan dapat disembuhkan setelah penghentian pengobatan.

Masa menyusui. Ekskresi asam valproat ke dalam ASI rendah, konsentrasinya di dalam susu adalah 1–10% dari konsentrasi serumnya.

Data klinis mengenai penggunaan asam valproat selama menyusui terbatas, oleh karena itu penggunaan obat selama periode ini tidak dianjurkan.

Berdasarkan data literatur dan kecil pengalaman klinis, Anda dapat mempertimbangkan menyusui selama monoterapi dengan Depakine® Chrono, namun Anda harus mempertimbangkan profil efek samping obat, terutama kelainan hematologi yang ditimbulkannya.

Efek samping

Untuk menunjukkan frekuensi perkembangan reaksi yang merugikan(HP) Klasifikasi WHO yang digunakan: sangat umum ≥10%; sering ≥1 dan

Kelainan bawaan, keturunan dan genetik: risiko teratogenik.

Dari sisi darah dan Sistem limfatik: sering - anemia, trombositopenia; jarang - pansitopenia, leukopenia, neutropenia. Leukopenia dan pansitopenia dapat terjadi dengan atau tanpa depresi sumsum tulang. Setelah penghentian obat, gambaran darah kembali normal; jarang - gangguan hematopoiesis sumsum tulang, termasuk aplasia/hipoplasia eritrosit terisolasi, agranulositosis, anemia makrositik, makrositosis; penurunan kandungan faktor pembekuan darah (minimal satu), penyimpangan dari norma parameter pembekuan darah (seperti peningkatan PT, APTT, waktu trombin, INR). Munculnya ekimosis spontan dan perdarahan menunjukkan perlunya penghentian obat dan pemeriksaan.

Data laboratorium dan instrumental: jarang - defisiensi biotin/defisiensi biotinidase.

Dari sistem saraf: sangat sering - gemetar; sering - gangguan ekstrapiramidal, pingsan*, mengantuk, kejang*, gangguan memori, sakit kepala, nistagmus; pusing (dengan pemberian intravena, pusing dapat terjadi dalam beberapa menit dan hilang secara spontan dalam beberapa menit); jarang - koma*, ensefalopati*, lesu*, parkinsonisme reversibel, ataksia, parestesia, kejang yang memburuk; jarang - demensia reversibel dikombinasikan dengan atrofi otak reversibel, gangguan kognitif; frekuensi tidak diketahui - sedasi.

Gangguan pada organ pendengaran dan labirin: sering - tuli reversibel dan ireversibel.

Dari sisi organ penglihatan: frekuensi tidak diketahui - diplopia.

Dari sistem pernapasan, dada dan mediastinum: jarang - efusi pleura.

Dari sistem pencernaan: sangat sering - mual; sering - muntah, perubahan gusi (terutama hiperplasia gingiva), stomatitis, nyeri epigastrium, diare, yang sering terjadi pada beberapa pasien pada awal pengobatan, tetapi biasanya hilang setelah beberapa hari dan tidak memerlukan penghentian terapi (sering terjadi reaksi dari sistem pencernaan dapat dikurangi dengan meminum obat selama atau setelah makan); jarang - pankreatitis, kadang-kadang - dengan hasil yang fatal (perkembangan pankreatitis mungkin terjadi selama 6 bulan pertama pengobatan; dalam kasus nyeri akut di perut perlu untuk memantau aktivitas serum amilase; frekuensi tidak diketahui - kram perut, anoreksia, nafsu makan meningkat.

Dari ginjal dan saluran kemih: jarang - gagal ginjal; jarang - enuresis, nefritis tubulointerstitial, sindrom Fanconi reversibel (kompleks manifestasi biokimia dan klinis kerusakan tubulus ginjal proksimal dengan gangguan reabsorpsi fosfat, glukosa, asam amino dan bikarbonat tubular), mekanisme perkembangannya masih belum jelas.

Dari kulit dan jaringan subkutan: sering - reaksi hipersensitivitas, misalnya urtikaria, gatal; kerontokan rambut patologis sementara (reversibel) dan/atau tergantung dosis (alopecia), termasuk alopecia androgenetik dengan latar belakang hiperandrogenisme yang berkembang, sindrom ovarium polikistik (lihat di bawah Dari organ genital dan kelenjar susu dan dari sistem endokrin), serta alopecia dengan latar belakang hipotiroidisme yang berkembang (lihat di bawah Dari sistem endokrin, Dari kuku dan dasar kuku); jarang - angioedema, ruam, gangguan rambut (seperti rambut rontok struktur biasa rambut, perubahan warna rambut, pertumbuhan rambut tidak normal (hilangnya rambut bergelombang dan keriting, atau sebaliknya - munculnya rambut keriting pada orang yang awalnya berambut lurus); jarang - nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrom ruam obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (sindrom DRESS).

Dari muskuloskeletal dan jaringan ikat: jarang - penurunan BMD, osteopenia, osteoporosis dan patah tulang pada pasien yang memakai obat Depakine® dalam waktu lama. Mekanisme pengaruh obat Depakine® terhadap metabolisme jaringan tulang tidak terpasang; jarang - lupus eritematosus sistemik, rhabdomyolysis.

Dari sistem endokrin: jarang - sindrom sekresi ADH yang tidak memadai, hiperandrogenisme (hirsutisme, virilisasi, jerawat, alopesia pola pria dan/atau peningkatan konsentrasi androgen dalam darah); jarang - hipotiroidisme.

Metabolisme dan nutrisi: sering - hiponatremia, penambahan berat badan (pertambahan berat badan harus dipantau dengan cermat, karena penambahan berat badan merupakan faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan sindrom ovarium polikistik); jarang - hiperamonemia (kasus hiperamonemia terisolasi dan sedang dapat terjadi tanpa perubahan tes fungsi hati, yang tidak memerlukan penghentian pengobatan. Hiperamonemia juga telah dilaporkan, disertai dengan munculnya gejala neurologis (misalnya, perkembangan ensefalopati, muntah , ataksia dan lain-lain gejala neurologis), yang memerlukan penghentian asam valproat dan pemeriksaan tambahan, obesitas.

Tumor jinak, ganas dan tidak spesifik (termasuk kista dan polip): jarang - sindrom myelodysplastic.

Dari sisi pembuluh darah: sering - pendarahan dan pendarahan; jarang - vaskulitis.

Gangguan umum dan perubahan di tempat suntikan: jarang - hipotermia, edema perifer ringan.

Dari hati dan saluran empedu: sering - kerusakan hati: penyimpangan dari norma dalam indikator keadaan fungsional hati, seperti penurunan indeks protrombin, terutama dalam kombinasi dengan penurunan signifikan kandungan fibrinogen dan pembekuan darah faktor, peningkatan konsentrasi bilirubin dan peningkatan aktivitas transaminase hati dalam darah; gagal hati, dalam kasus luar biasa - berakibat fatal; pasien perlu diawasi kemungkinan pelanggaran fungsi hati.

Dari alat kelamin dan kelenjar susu: sering - dismenore; jarang - amenore; jarang - infertilitas pria, sindrom ovarium polikistik; frekuensi tidak diketahui - menstruasi tidak teratur, pembesaran payudara, galaktorea.

Gangguan mental: sering - keadaan kebingungan, halusinasi, agresivitas**, agitasi**, gangguan perhatian**; depresi (saat menggabungkan asam valproat dengan antikonvulsan lainnya); jarang - gangguan perilaku**, hiperaktif psikomotor**, ketidakmampuan belajar**; depresi (dengan monoterapi dengan asam valproat).

*Stupor dan kelesuan terkadang menyebabkan koma/ensefalopati sementara dan terisolasi atau dikombinasikan dengan peningkatan kejang selama pengobatan, dan juga menurun ketika obat dihentikan atau dosisnya dikurangi. Sebagian besar kasus ini telah dijelaskan selama terapi kombinasi, terutama dengan penggunaan simultan fenobarbital atau topiramate, atau setelah peningkatan tajam dosis asam valproat.

** Reaksi yang merugikan terutama diamati pada pasien anak.

Interaksi obat

Pengaruh asam valproat pada obat lain

Neuroleptik, inhibitor MAO, antidepresan, benzodiazepin. Asam valproat dapat mempotensiasi efek obat psikotropika lain seperti antipsikotik, inhibitor MAO, antidepresan dan benzodiazepin; Oleh karena itu, bila digunakan bersamaan dengan asam valproat, pemantauan medis yang cermat dan, jika perlu, penyesuaian dosis dianjurkan.

Sediaan litium. Asam valproat tidak mempengaruhi konsentrasi litium serum.

Fenobarbital. Asam valproat meningkatkan konsentrasi fenobarbital plasma (dengan mengurangi metabolisme hati), dan oleh karena itu efek sedatif dari fenobarbital dapat terjadi, terutama pada anak-anak. Oleh karena itu, pemantauan medis yang cermat terhadap pasien dianjurkan selama 15 hari pertama terapi kombinasi dengan pengurangan segera dosis fenobarbital jika terjadi sedasi dan, jika perlu, penentuan konsentrasi fenobarbital dalam plasma.

Primidon. Asam valproat meningkatkan konsentrasi primidon plasma dengan peningkatan efek samping (termasuk sedasi); pada pengobatan jangka panjang gejala-gejala ini hilang. Pemantauan klinis yang cermat terhadap pasien dianjurkan, terutama pada awal terapi kombinasi, dengan penyesuaian dosis primidon jika perlu.

Fenitoin. Asam valproat mengurangi konsentrasi plasma total fenitoin. Selain itu, asam valproat meningkatkan konsentrasi fraksi bebas fenitoin dengan kemungkinan timbulnya gejala overdosis (asam valproat menggantikan fenitoin dari pengikatan protein plasma dan memperlambat metabolisme hati). Oleh karena itu, pemantauan klinis pasien yang cermat dan penentuan konsentrasi fenitoin dan fraksi bebasnya dalam darah dianjurkan.

Karbamazepin. Dengan penggunaan simultan asam valproat dan karbamazepin, peningkatan konsentrasi plasma metabolit aktif karbamazepin mungkin terjadi dengan tanda-tanda overdosis. Manifestasi klinis toksisitas karbamazepin telah dilaporkan karena asam valproat dapat mempotensiasi efek toksik karbamazepin. Pemantauan klinis yang ketat terhadap pasien tersebut dianjurkan, terutama ketika memulai terapi kombinasi, dengan penyesuaian dosis karbamazepin yang tepat jika diperlukan.

Lamotrigin. Asam valproat memperlambat metabolisme lamotrigin di hati dan meningkatkan T1/2 lamotrigin hampir 2 kali lipat. Interaksi ini dapat menyebabkan peningkatan toksisitas lamotrigin, khususnya perkembangan reaksi kulit yang parah, termasuk nekrolisis epidermal toksik. Oleh karena itu, pemantauan klinis yang cermat dan, jika perlu, penyesuaian dosis (pengurangan) lamotrigin dianjurkan.

Zidovudin. Asam valproat dapat meningkatkan konsentrasi AZT dalam plasma, mengakibatkan peningkatan toksisitas AZT, terutama efek hematologi, dengan menghambat metabolismenya oleh asam valproat. Observasi klinis berkelanjutan dan pemantauan parameter laboratorium diperlukan. Tes darah harus dilakukan untuk menyingkirkan perkembangan anemia selama 2 bulan pertama terapi kombinasi.

Teman Felba. Asam valproat dapat mengurangi rata-rata pembersihan felbamate sebesar 16%.

Olanzapin. Asam valproat dapat menurunkan konsentrasi plasma olanzapine.

Rufinamida. Asam valproat dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi rufinamide dalam plasma. Peningkatan ini bergantung pada konsentrasi asam valproat dalam darah. Perhatian harus dilakukan, terutama pada anak-anak, karena efeknya lebih nyata pada populasi ini.

Propofol Asam valproat dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi propofol plasma. Pertimbangan harus diberikan untuk mengurangi dosis propofol bila digunakan bersamaan dengan asam valproat.

Nimodipine (untuk pemberian oral dan (dengan ekstrapolasi) larutan untuk pemberian parenteral). Memperkuat efek hipotensi nimodipine karena penggunaan simultan nimodipine dengan asam valproat dapat meningkatkan konsentrasi plasma nimodipine sebesar 50% (karena penghambatan metabolisme nimodipine oleh asam valproat).

Temozolomida. Penggunaan temozolomide secara bersamaan dengan asam valproat menyebabkan penurunan pembersihan temozolomide yang ringan namun signifikan secara statistik.

Pengaruh obat lain terhadap asam valproat

Obat antiepilepsi yang dapat menginduksi enzim mikrosomal hati (termasuk fenitoin, primidon, fenobarbital, karbamazepin) mengurangi konsentrasi asam valproat dalam plasma. Dalam terapi kombinasi, dosis asam valproat harus disesuaikan tergantung pada respon klinis dan konsentrasi asam valproat dalam darah.

Konsentrasi serum metabolit asam valproat dapat meningkat bila digunakan bersamaan dengan fenitoin atau fenobarbital. Oleh karena itu, pasien yang menerima pengobatan dengan kedua obat ini harus dimonitor secara hati-hati terhadap tanda dan gejala hiperamonemia beberapa metabolit asam valproat dapat menghambat enzim siklus karbamid (siklus urea).

Aztreon. Risiko terjadinya kejang akibat penurunan konsentrasi asam valproat dalam plasma darah. Pengamatan klinis, penentuan konsentrasi asam valproat plasma dan kemungkinan penyesuaian dosis obat antikonvulsan diperlukan selama pengobatan dengan obat antibakteri ini dan setelah penghentiannya.

Teman Felba. Ketika felbamate dan asam valproat digabungkan, pembersihan asam valproat berkurang 22-50% dan, dengan demikian, konsentrasi asam valproat dalam plasma meningkat. Konsentrasi asam valproat plasma harus dipantau. Pengamatan klinis dan pemantauan parameter laboratorium diperlukan; penyesuaian dosis valproate dimungkinkan selama pengobatan dan setelah penghentian felbamate.

Karbamazepin. Penurunan konsentrasi asam valproat plasma dimungkinkan karena percepatan metabolisme di hati oleh karbamazepin. Pengamatan klinis, penentuan konsentrasi plasma diperlukan, dan penyesuaian dosis kedua antikonvulsan dimungkinkan.

Lamotrigin. Peningkatan konsentrasi lamotrigin plasma mungkin terjadi (karena valproat memperlambat metabolisme lamotrigin di hati). Jika penggunaan obat ini secara simultan diperlukan, pemantauan klinis diperlukan.

meflokuin. Mefloquine mempercepat metabolisme asam valproat dan mampu menyebabkan kejang, oleh karena itu, bila digunakan secara bersamaan, serangan epilepsi dapat berkembang.

Persiapan St. John's wort. Dengan penggunaan simultan asam valproat dan sediaan St. John's wort, efektivitas antikonvulsan asam valproat dapat menurun.

Obat yang mempunyai ikatan yang tinggi dan kuat terhadap protein plasma (asam asetilsalisilat). Dalam kasus penggunaan simultan asam valproat dan obat-obatan yang memiliki ikatan tinggi dan kuat dengan protein plasma (asam asetilsalisilat), peningkatan konsentrasi fraksi bebas asam valproat dimungkinkan.

Antikoagulan tidak langsung, termasuk warfarin dan turunan kumarin lainnya. Ketika asam valproat dan antikoagulan tidak langsung digunakan secara bersamaan, diperlukan pemantauan yang cermat terhadap indeks INR dan protrombin.

Simetidin, eritromisin. Konsentrasi asam valproat dalam serum dapat meningkat dengan penggunaan simultan simetidin atau eritromisin (sebagai akibat dari perlambatan metabolisme hati).

Karbapenem (panipenem, meropenem, imipenem). Penurunan konsentrasi asam valproat dalam darah bila digunakan bersamaan dengan karbapenem: setelah 2 hari terapi sendi, terjadi penurunan 60-100% konsentrasi asam valproat dalam darah, yang kadang-kadang dikombinasikan dengan terjadinya kejang. Penggunaan karbapenem secara bersamaan harus dihindari pada pasien yang menerima dosis asam valproat karena kemampuannya untuk secara cepat dan intens mengurangi konsentrasi asam valproat dalam darah. Jika pengobatan dengan karbapenem tidak dapat dihindari, pemantauan ketat terhadap konsentrasi asam valproat dalam darah harus dilakukan selama pengobatan dengan karbapenem dan setelah penghentiannya.

Rifampisin. Rifampisin dapat menurunkan konsentrasi asam valproat dalam darah, mengakibatkan hilangnya efek terapeutik asam valproat. Oleh karena itu, mungkin perlu untuk meningkatkan dosis asam valproat dengan penggunaan simultan rifampisin dan setelah penghentiannya.

Penghambat protease. Inhibitor protease, seperti lopinavir, ritonavir, mengurangi konsentrasi asam valproat plasma bila digunakan secara bersamaan.

Kolestiramin. Kolestiramin dapat menyebabkan penurunan konsentrasi asam valproat plasma bila diberikan secara bersamaan.

Interaksi lainnya

Dengan topiramate atau acetazolamide. Penggunaan asam valproat dan topiramate atau acetazolamide secara bersamaan telah dikaitkan dengan ensefalopati dan/atau hiperamonemia. Pasien yang memakai obat ini bersamaan dengan asam valproat harus dimonitor secara ketat untuk perkembangan gejala ensefalopati hiperamonemia.

Dengan quetiapin. Penggunaan asam valproat dan quetiapine secara bersamaan dapat meningkatkan risiko terjadinya neutropenia/leukopenia.

Dengan obat estrogen-progestogen. Asam valproat tidak memiliki kemampuan untuk menginduksi enzim hati dan akibatnya tidak mengurangi efektivitas obat estrogen-progestogen pada wanita yang menggunakan metode kontrasepsi hormonal.

Dengan etanol dan obat lain yang berpotensi hepatotoksik. Bila digunakan bersamaan dengan asam valproat, efek hepatotoksik asam valproat dapat ditingkatkan.

Dengan klonazepam. Penggunaan simultan clonazepam dengan asam valproat dalam kasus terisolasi dapat menyebabkan peningkatan keparahan status ketidakhadiran.

Dengan obat myelotoksik. Bila digunakan bersamaan dengan asam valproat, risiko penekanan hematopoiesis sumsum tulang meningkat.

Dosis

Obat ini ditujukan hanya untuk orang dewasa dan anak di atas 6 tahun dengan berat badan lebih dari 17 kg.

Depakine® Chrono adalah bentuk pelepasan berkelanjutan zat aktif. Pelepasan jangka panjang menghindari peningkatan mendadak konsentrasi asam valproat dalam darah setelah minum obat dan mempertahankan konsentrasi asam valproat konstan dalam darah sepanjang hari untuk jangka waktu yang lebih lama.

Tablet extended-release Depakine® Chrono 300/500 mg dapat dibagi untuk memudahkan pemberian dosis yang dipilih secara individual.

Tablet diminum tanpa dihancurkan atau dikunyah.

Regimen dosis untuk epilepsi

Dosis harian dipilih secara individual oleh dokter yang merawat.

Dosis minimum yang efektif untuk mencegah perkembangan serangan epilepsi harus dipilih (terutama selama kehamilan). Dosis harian harus disesuaikan dengan usia dan berat badan. Peningkatan dosis secara bertahap (bertahap) dianjurkan sampai dosis efektif minimum tercapai. Tidak ada hubungan yang jelas antara dosis harian, konsentrasi plasma dan efek terapeutik. Oleh karena itu, dosis optimal harus ditentukan terutama oleh respon klinis. Penentuan kadar asam valproat plasma dapat berfungsi sebagai tambahan pemantauan klinis jika epilepsi tidak terkontrol atau jika dicurigai adanya efek samping. Kisaran konsentrasi terapeutik dalam darah biasanya 40–100 mg/L (300–700 µmol/L).

Untuk monoterapi, dosis awal biasanya 5–10 mg/kg, yang kemudian ditingkatkan secara bertahap setiap 4–7 hari dengan kecepatan 5 mg asam valproat/kg hingga dosis yang diperlukan untuk mencapai pengendalian serangan epilepsi.

Dosis harian rata-rata (dengan penggunaan jangka panjang):

• untuk anak usia 6–14 tahun (berat badan 20–30 kg) - 30 mg asam valproat/kg (600–1200 mg);
• untuk remaja (berat badan 40–60 kg) - 25 mg asam valproat/kg (1000–1500 mg);
• untuk pasien dewasa dan lanjut usia (berat badan 60 kg ke atas) - rata-rata 20 mg asam valproat/kg (1200–2100 mg).

Meskipun dosis harian ditentukan tergantung pada usia dan berat badan pasien, namun tetap harus diperhitungkan jangkauan luas sensitivitas individu terhadap valproate.

Jika epilepsi tidak terkontrol dengan dosis ini, dosis ini dapat ditingkatkan dengan memantau kondisi pasien dan konsentrasi asam valproat dalam darah.

Dalam beberapa kasus selesai efek terapeutik asam valproat tidak langsung muncul, tetapi berkembang dalam waktu 4-6 minggu. Oleh karena itu sebaiknya jangan bertambah dosis harian di atas rata-rata harian yang direkomendasikan sebelum tanggal ini.

Dosis harian dapat dibagi menjadi 1-2 dosis, sebaiknya dengan makanan.

Penggunaan satu kali dimungkinkan untuk epilepsi yang terkontrol dengan baik.

Kebanyakan pasien yang sudah memakai bentuk sediaan Depakine® pelepasan non-perpanjangan dapat segera dialihkan ke bentuk sediaan jangka panjang atau selama beberapa hari, sementara pasien harus terus mengonsumsi dosis harian yang dipilih sebelumnya.

Bagi pasien yang sebelumnya pernah mengonsumsi obat antiepilepsi, peralihan mengonsumsi obat Depakine® Chrono sebaiknya dilakukan secara bertahap hingga mencapai dosis optimal dalam waktu kurang lebih 2 minggu. Dalam hal ini, dosis obat antiepilepsi yang diminum sebelumnya, terutama fenobarbital, segera dikurangi. Jika obat tersebut dihentikan, obat tersebut harus dihentikan secara bertahap.

Karena obat antiepilepsi lain dapat menginduksi enzim mikrosomal hati secara reversibel, konsentrasi asam valproat dalam darah harus dipantau selama 4-6 minggu setelah meminum dosis terakhir obat antiepilepsi ini dan, jika perlu (sebagai efek penginduksi metabolisme obat ini). menurun), kurangi dosis harian asam valproat . Jika perlu untuk menggabungkan asam valproat dengan obat antiepilepsi lainnya, obat tersebut harus ditambahkan ke pengobatan secara bertahap.

Regimen dosis untuk episode manik pada gangguan bipolar

Dewasa. Dosis harian dipilih secara individual oleh dokter yang merawat.

Formulasi extended-release dapat diminum sekali atau dua kali sehari. Dosis harus ditingkatkan secepat mungkin sampai dosis terapeutik minimum tercapai yang menghasilkan efek klinis yang diinginkan. Dosis harian rata-rata berada pada kisaran 1000-2000 mg natrium valproat. Pasien yang menerima dosis harian lebih tinggi dari 45 mg/kg/hari harus berada di bawah pengawasan medis yang ketat.

Kelanjutan pengobatan episode manik pada gangguan bipolar harus dilakukan dengan mengambil dosis efektif minimum yang dipilih secara individual.

Anak-anak dan remaja. Efektivitas dan keamanan obat dalam pengobatan episode manik pada gangguan bipolar pada pasien di bawah usia 18 tahun belum dievaluasi.

Penggunaan obat pada kelompok pasien khusus

Anak perempuan dan remaja, wanita usia subur dan ibu hamil. Perawatan dengan Depakine® Chrono harus dimulai di bawah pengawasan seorang spesialis yang berpengalaman dalam pengobatan epilepsi dan gangguan bipolar. Pengobatan hanya boleh dimulai jika pengobatan lain tidak efektif atau tidak dapat ditoleransi, dan keseimbangan antara manfaat dan risiko harus dievaluasi ulang secara hati-hati ketika pengobatan ditinjau secara berkala. Lebih baik menggunakan obat Depakine® sebagai monoterapi dan dalam dosis efektif terendah dan, jika mungkin, dalam bentuk sediaan pelepasan yang diperpanjang. Selama kehamilan, dosis harian harus dibagi menjadi minimal 2 dosis tunggal.

Pasien lanjut usia. Meskipun terdapat perubahan farmakokinetik asam valproat pada pasien lanjut usia, perubahan tersebut memiliki signifikansi klinis yang terbatas, dan dosis asam valproat pada pasien lanjut usia harus disesuaikan dengan pencapaian pengendalian kejang epilepsi.

Gagal ginjal dan/atau hipoproteinemia. Pada pasien dengan gagal ginjal dan/atau hipoproteinemia, kemungkinan peningkatan konsentrasi fraksi asam valproat bebas (aktif terapeutik) dalam serum darah harus diperhitungkan dan, jika perlu, kurangi dosis asam valproat, dengan fokus utama pada Gambaran klinis, dan bukan pada kandungan total asam valproat dalam serum darah (fraksi bebas dan fraksi yang terikat pada protein plasma, bersama-sama), untuk menghindari kemungkinan kesalahan dalam pemilihan dosis.

Overdosis

Gejala: Manifestasi klinis overdosis masif akut biasanya terjadi dalam bentuk koma disertai hipotonia otot, hiporefleksia, miosis, depresi pernafasan, asidosis metabolik, penurunan tekanan darah berlebihan dan kolaps/syok pembuluh darah.

Kasus telah dijelaskan hipertensi intrakranial berhubungan dengan edema serebral.

Kehadiran natrium dalam sediaan asam valproat jika terjadi overdosis dapat menyebabkan perkembangan hipernatremia.

Dengan overdosis masif, kematian mungkin terjadi, tetapi biasanya prognosis overdosis baik.

Gejala overdosis dapat bervariasi, dan kejang telah dilaporkan pada konsentrasi asam valproat plasma yang sangat tinggi.

Pengobatan: perawatan darurat untuk overdosis di rumah sakit harus sebagai berikut: bilas lambung, yang efektif dalam waktu 10-12 jam setelah minum obat. Untuk mengurangi penyerapan asam valproat, mungkin saja teknik yang efektif karbon aktif, termasuk. pengenalannya melalui selang nasogastrik. Pemantauan keadaan sistem kardiovaskular diperlukan dan sistem pernapasan dan mempertahankan diuresis yang efektif. Penting untuk memantau fungsi hati dan pankreas. Jika terjadi depresi pernapasan, ventilasi mekanis mungkin diperlukan. Nalokson telah digunakan dengan sukses dalam beberapa kasus. Dalam kasus overdosis masif yang sangat parah, hemodialisis dan hemoperfusi efektif.

Tindakan pencegahan

Sebelum memulai penggunaan Depakine® chrono dan secara berkala selama 6 bulan pertama pengobatan, terutama pada pasien yang berisiko mengalami kerusakan hati, sebaiknya dilakukan pemeriksaan fungsi hati.

Seperti halnya penggunaan sebagian besar obat antiepilepsi, saat menggunakan asam valproat, sedikit peningkatan aktivitas enzim hati mungkin terjadi, terutama pada awal pengobatan, yang terjadi tanpa manifestasi klinis dan bersifat sementara. Pada pasien ini, studi yang lebih rinci tentang parameter biologis, termasuk indeks protrombin, diperlukan, dan penyesuaian dosis obat mungkin diperlukan, dan, jika perlu, pemeriksaan klinis dan laboratorium berulang.

Sebelum memulai terapi atau sebelum operasi, serta jika terjadi hematoma atau perdarahan subkutan secara spontan, dianjurkan untuk menentukan waktu, jumlah perdarahan. elemen berbentuk dalam darah tepi, termasuk trombosit.

Kerusakan hati yang parah

Faktor predisposisi. Ada beberapa laporan mengenai kerusakan hati yang parah, terkadang berakibat fatal. Pengalaman klinis menunjukkan bahwa kelompok risiko mencakup pasien yang memakai beberapa obat antiepilepsi secara bersamaan; bayi dan anak di bawah usia tiga tahun yang mengalami kejang parah, terutama akibat kerusakan otak, keterbelakangan mental dan/atau penyakit metabolik atau degeneratif bawaan; pasien yang mengonsumsi salisilat secara bersamaan (karena salisilat dimetabolisme melalui jalur metabolisme yang sama seperti asam valproat).

Setelah usia 3 tahun, risiko kerusakan hati menurun secara signifikan dan menurun secara progresif seiring bertambahnya usia pasien. Dalam kebanyakan kasus, kerusakan hati tersebut terjadi selama 6 bulan pertama pengobatan, paling sering antara minggu ke-2 dan ke-12 pengobatan dan biasanya ketika asam valproat digunakan sebagai bagian dari terapi kombinasi antiepilepsi.

Gejala yang mencurigakan adanya kerusakan hati. Untuk diagnosis dini kerusakan hati, observasi klinis pasien wajib dilakukan. Secara khusus, Anda harus memperhatikan munculnya gejala-gejala berikut, yang mungkin mendahului timbulnya penyakit kuning, terutama pada pasien yang berisiko (lihat di atas):

• gejala nonspesifik, terutama yang muncul tiba-tiba, seperti asthenia, anoreksia, lesu, mengantuk, yang terkadang disertai muntah berulang dan sakit perut;
• dimulainya kembali kejang pada pasien dengan epilepsi.

Pasien atau anggota keluarganya (bila menggunakan obat pada anak-anak) harus diperingatkan bahwa mereka harus segera melaporkan terjadinya gejala-gejala ini kepada dokter mereka. Pasien harus segera menjalani pemeriksaan klinis dan pemeriksaan laboratorium tes fungsi hati.

Identifikasi. Definisi tes fungsional tes hati harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dan kemudian secara berkala selama 6 bulan pertama pengobatan. Di antara penelitian konvensional, yang paling informatif adalah penelitian yang mencerminkan keadaan fungsi sintetik protein hati, terutama penentuan indeks protrombin. Konfirmasi penyimpangan dari norma indeks protrombin ke arah penurunannya, terutama bila dikombinasikan dengan penyimpangan dari norma parameter laboratorium lainnya (penurunan signifikan kandungan fibrinogen dan faktor pembekuan darah, peningkatan konsentrasi bilirubin dan peningkatan aktivitas transaminase hati), serta munculnya gejala lain yang mengindikasikan kerusakan hati (lihat di atas), memerlukan penghentian penggunaan obat Depakine® Chrono. Sebagai tindakan pencegahan, jika pasien menggunakan salisilat secara bersamaan, penggunaannya juga harus dihentikan.

Pankreatitis. Ada kasus pankreatitis parah yang jarang dilaporkan pada anak-anak dan orang dewasa, yang berkembang tanpa memandang usia dan durasi pengobatan. Beberapa kasus pankreatitis hemoragik telah diamati dengan perkembangan penyakit yang cepat dari gejala pertama hingga gejala pertama akibat yang fatal. Anak-anak berisiko lebih tinggi terkena pankreatitis; seiring bertambahnya usia, risiko ini menurun. Faktor risiko terjadinya pankreatitis mungkin termasuk kejang parah, gangguan neurologis, atau terapi antikonvulsan. Gagal hati yang dikombinasikan dengan pankreatitis meningkatkan risiko kematian.

Pasien yang mengalami sakit perut parah, mual, muntah dan/atau anoreksia harus segera dievaluasi. Jika diagnosis pankreatitis dikonfirmasi, khususnya dengan peningkatan aktivitas enzim pankreas dalam darah, penggunaan asam valproat harus dihentikan dan pengobatan yang tepat harus dimulai.

Anak perempuan dan remaja, wanita usia subur dan ibu hamil

Peringatan untuk pasien wanita. Jika terjadi kehamilan, obat asam valproat dapat menyebabkan bahaya serius pada bayi yang belum lahir. Selalu perlu melamar cara yang efektif kontrasepsi selama pengobatan. Jika seorang wanita sedang merencanakan kehamilan atau akan hamil, dia harus segera memberitahu dokternya.

Depakine® Chrono tidak boleh digunakan pada anak-anak dan remaja perempuan, wanita dalam masa subur dan wanita hamil, kecuali pengobatan alternatif tidak efektif atau tidak dapat ditoleransi. Keterbatasan ini dikaitkan dengan tingginya risiko teratogenisitas dan gangguan perkembangan mental dan fisik pada anak yang terpapar asam valproat dalam kandungan. Rasio manfaat/risiko harus dievaluasi ulang secara hati-hati kasus-kasus berikut: selama peninjauan pengobatan secara rutin, ketika seorang gadis mencapai pubertas dan segera jika seorang wanita yang mengonsumsi asam valproat berencana atau hamil.

Selama pengobatan dengan asam valproat, wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan metode kontrasepsi yang andal dan diberitahu tentang risiko yang terkait dengan penggunaan Depakin® Chrono selama kehamilan. Untuk membantu pasien memahami risiko ini, dokter yang meresepkan asam valproat harus memberikan pasien informasi komprehensif tentang risiko yang terkait dengan penggunaan Depakine Chrono selama kehamilan. Secara khusus, dokter yang meresepkan asam valproat harus memastikan bahwa pasien memahami:

• sifat dan besarnya risiko penggunaan asam valproat selama kehamilan, khususnya efek teratogenik, serta gangguan perkembangan mental dan fisik anak;
• kebutuhan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif;
• perlunya peninjauan pengobatan secara berkala;
• perlunya konsultasi segera dengan dokternya jika dia mencurigai dirinya hamil atau mencurigai kemungkinan hamil. Seorang wanita yang merencanakan kehamilan harus mencoba, jika memungkinkan, untuk beralih ke pengobatan alternatif sebelum dia mencoba untuk hamil. Pengobatan dengan asam valproat harus dilanjutkan hanya setelah dokter yang berpengalaman dalam pengobatan epilepsi dan gangguan bipolar mengevaluasi kembali manfaat dan risiko pengobatan.

Pikiran dan upaya bunuh diri

Pikiran dan upaya bunuh diri telah dilaporkan pada pasien yang memakai obat antiepilepsi karena beberapa indikasi. Sebuah meta-analisis dari uji coba acak terkontrol plasebo terhadap obat antiepilepsi juga menunjukkan peningkatan risiko ide dan upaya bunuh diri sebesar 0,19% pada semua pasien yang memakai obat antiepilepsi (termasuk peningkatan risiko ini sebesar 0,24% pada pasien yang memakai obat antiepilepsi untuk epilepsi. ), dibandingkan dengan frekuensinya pada pasien yang memakai plasebo. Mekanisme efek ini tidak diketahui. Oleh karena itu, pasien yang memakai Depakine® Chrono harus terus dipantau untuk mengetahui adanya pikiran dan upaya bunuh diri, dan jika hal itu terjadi, pengobatan yang tepat harus diberikan. Pasien dan perawat disarankan untuk segera mencari pertolongan medis jika pasien mengalami pikiran atau upaya bunuh diri.

Karbapenem

Penggunaan karbapenem secara bersamaan tidak dianjurkan.

Pasien dengan penyakit mitokondria yang sudah ada atau dicurigai. Asam valproat dapat memulai atau memperburuk manifestasi penyakit mitokondria pasien yang disebabkan oleh mutasi pada DNA mitokondria, serta pada gen inti yang mengkode enzim POLG mitokondria. Khususnya, pada pasien dengan sindrom neurometabolik kongenital yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode POLG; misalnya, pada pasien dengan sindrom Alpers-Huttenlocher, asam valproat dikaitkan dengan insiden gagal hati akut dan kematian terkait hati yang lebih tinggi. Penyakit akibat cacat POLG dapat dicurigai pada pasien dengan riwayat keluarga dengan penyakit tersebut atau gejala yang menunjukkan adanya penyakit tersebut, termasuk ensefalopati yang tidak diketahui penyebabnya, epilepsi refrakter (fokal, mioklonik), status epileptikus, keterbelakangan mental dan fisik, regresi psikomotorik, neuropati sensorimotor aksonal. , miopati, ataksia serebelar, oftalmoplegia, atau migrain rumit dengan aura visual (oksipital). Sesuai dengan modern praktek klinis Untuk mendiagnosis penyakit tersebut, pengujian mutasi pada gen POLG harus dilakukan.

Peningkatan paradoks dalam frekuensi dan tingkat keparahan kejang (termasuk perkembangan status epileptikus) atau munculnya jenis kejang baru

Seperti obat antiepilepsi lainnya, saat mengonsumsi asam valproat, beberapa pasien mengalami, alih-alih perbaikan, peningkatan frekuensi dan keparahan kejang yang reversibel (termasuk perkembangan status epileptikus) atau munculnya jenis kejang baru. Jika kejang menjadi lebih parah, pasien harus segera berkonsultasi dengan dokter.

Anak-anak (informasi berlaku untuk bentuk sediaan obat Depakine®, yang dapat dikonsumsi oleh anak di bawah usia 3 tahun)

Pada anak di bawah usia 3 tahun, jika penggunaan obat diperlukan, dianjurkan monoterapi dalam bentuk sediaan yang direkomendasikan untuk anak. Namun, sebelum memulai pengobatan, Anda harus mempertimbangkan rasio potensi manfaat penggunaan asam valproat dan risiko kerusakan hati serta perkembangan pankreatitis saat menggunakannya. Pada anak di bawah usia 3 tahun, penggunaan asam valproat dan salisilat secara bersamaan harus dihindari karena risiko toksisitas hati.

Gagal ginjal

Mungkin perlu untuk mengurangi dosis asam valproat karena peningkatan konsentrasi fraksi bebasnya dalam serum darah. Jika tidak mungkin memantau konsentrasi asam valproat plasma, dosis obat harus disesuaikan berdasarkan observasi klinis pasien.

Defisiensi enzim pada siklus karbamid (siklus urea)

Jika dicurigai adanya defisiensi enzimatik pada siklus karbamid, penggunaan asam valproat dikontraindikasikan. Beberapa kasus hiperamonemia dengan pingsan atau koma telah dijelaskan pada pasien tersebut. Dalam kasus ini, studi metabolik harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dengan asam valproat. Pada anak-anak dengan gejala gastrointestinal yang tidak dapat dijelaskan (anoreksia, muntah, kasus sitolisis), riwayat lesu atau koma, keterbelakangan mental, atau riwayat kematian bayi baru lahir atau anak dalam keluarga, studi metabolik, khususnya penentuan ammonemia, harus dilakukan. sebelum pengobatan dengan asam valproat. adanya amonia dan senyawanya dalam darah) pada waktu perut kosong dan setelah makan.

Pasien dengan lupus eritematosus sistemik

Meskipun telah terbukti bahwa disfungsi sistem kekebalan sangat jarang terjadi selama pengobatan dengan Depakin® Chrono, potensi manfaat penggunaannya harus dibandingkan dengan potensi risiko penggunaan obat pada pasien lupus eritematosus sistemik.

Pertambahan berat badan

Pasien harus diperingatkan tentang risiko kenaikan berat badan pada awal pengobatan, dan perlunya mengambil tindakan, terutama meresepkan diet, untuk meminimalkan fenomena ini.

Penderita diabetes melitus

Mengingat kemungkinan efek buruk asam valproat pada pankreas, saat menggunakan obat pada pasien diabetes mellitus, konsentrasi glukosa darah harus dipantau secara hati-hati. Saat menguji urin untuk mengetahui adanya badan keton pada pasien diabetes, hasil positif palsu dapat diperoleh, karena asam valproat diekskresikan oleh ginjal, sebagian dalam bentuk badan keton.

Pasien yang terinfeksi human immunodeficiency virus (HIV)

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa asam valproat merangsang replikasi HIV dalam kondisi percobaan tertentu. Signifikansi klinis dari fakta ini, jika ada, tidak diketahui. Selain itu, signifikansi data in vitro ini pada pasien yang menerima ART yang memberikan efek penekan maksimal belum diketahui. Namun, data ini harus diperhitungkan ketika menafsirkan hasil pemantauan viral load secara terus menerus pada pasien terinfeksi HIV yang memakai asam valproat.

Pasien dengan defisiensi CBT tipe II

Pasien dengan defisiensi CPT tipe II harus diperingatkan akan peningkatan risiko rhabdomyolysis saat mengonsumsi asam valproat.

Selama pengobatan dengan asam valproat, konsumsi etanol tidak dianjurkan.

Instruksi khusus lainnya

Matriks inert obat Depakine® chrono (obat pelepasan diperpanjang), karena sifat eksipiennya, tidak diserap di saluran pencernaan; setelah pelepasan zat aktif, matriks inert dikeluarkan melalui tinja.

Dalam 1 meja. obat Depakin® chrono 300 mg mengandung 1,2 mmol (27,6 mg) natrium; obat Depakine® chrono 500 mg - 2 mmol (46,1 mg) natrium. Hal ini harus diperhitungkan pada pasien yang menjalani diet rendah natrium yang ketat.

Pengaruhnya terhadap kemampuan mengemudi kendaraan atau terlibat dalam aktivitas yang berpotensi berbahaya lainnya. Pasien harus diperingatkan tentang risiko terjadinya kantuk, terutama dalam kasus terapi kombinasi antikonvulsan atau saat menggabungkan obat Depakine® Chrono dengan benzodiazepin.

Saya sudah meminumnya selama sekitar 10 tahun. Umurku 30. Awalnya rambutku rontok. Saya mempunyai masalah dengan kuku saya. Melahirkan. Saya minum selama kehamilan. Aku tidak mengeluh tentang hidupku. Tanpa dia ada serangan. Segera setelah saya mulai meminumnya, mereka menghilang.

Anak saya berumur 17 tahun, kami mengalami banyak serangan, kami pergi ke dokter selama hampir dua tahun. Ahli epileptologi tidak mendiagnosis kami di Moskow, mereka segera memasang cardioverter karena denyut nadinya mencapai 250 denyut untuk menulis apa dan bagaimana. Akhirnya pada tahun lalu kami pergi ke I. Cherevashchenko, di Pyatigorsk. Dia meresepkan Depakin 500. Dan sekarang kami telah hidup hampir tanpa serangan selama setahun adalah efek samping: lesu, mengantuk dan penurunan berat badan.

Ada orang yang tidak mau minum obat. Saya sendiri menolak... Tapi saya sangat mencintai kehidupan, memberi saya adrenalin, kecepatan tinggi, parasut, menembak. Ini yang akan saya ceritakan, tentang mereka yang takut minum obat. Sebaiknya sehari sehari 50 tablet dan tanam hati serta tanam apa saja, asal serangan tersebut tidak terjadi. Tidak mungkin untuk hidup hidup penuh dengan diagnosa ini. Oleh karena itu, minumlah apa yang disarankan dokter kepada Anda (dokter yang kompeten sangat penting, saya pergi ke St. Petersburg ke beberapa klinik khusus yang saya tidak ingat sekarang). Saya sudah meminum pilnya dengan senang hati, saya akan meminum semuanya, kalau saja saya tidak mengalami serangan lagi. Dan atas kehendak Yang Maha Kuasa mereka tidak ada lagi. Minumlah dan jangan langsung berhenti. Anda bisa mengurangi dosisnya, tapi Anda tidak bisa begitu saja meminum pil ini dan membuangnya. Hal ini juga menyebabkan kejang. Bagi yang takut minum pil: Saya sudah meminumnya selama lima tahun sekarang. Aku melakukan apa yang aku mau. Tidak ada kejang. Stres memang terjadi, tetapi hilang seperti orang normal orang sehat. Saya tampak hebat. Selamat mencoba dan jangan takut untuk minum obat. Berhati-hatilah untuk tidak meminumnya.

Pada usia 19 tahun saya mendapat serangan pertama saya. Mereka meresepkan Depokin Chrono 500. Sekarang saya berusia 25 tahun. Saya belum pernah mengalami satu serangan pun sejak meminumnya. Dokter menjamin bahwa dalam tiga tahun saya tidak akan bisa minum obat sama sekali, tapi karena saya menjalani gaya hidup yang bukan untuk saya. Saya tidak menyangkal diri saya apa pun, jadi untuk berbicara... Klub, saya bisa pergi tanpa tidur selama berhari-hari. Ya, tidak ada serangan, tapi saya tidak bisa berhenti meminumnya. Saya mengurangi dosisnya... Tapi saya tidak meninggalkannya karena gaya hidup saya tidak mendukung diagnosis ini.

Suami saya didiagnosis menderita epilepsi pada usia 65 tahun. Depakine diresepkan. Serangannya berkurang, namun tidak hilang sama sekali. Dan dengan penggunaan Depakine secara terus-menerus selama 2 tahun, komposisi darah berubah (penurunan trombosit dan karakteristiknya), dan hemoptisis berkembang. Sekarang dia berada di rumah sakit bagian pulmonologi.

Anak saya berumur 12 tahun, dia mengalami satu serangan umum, epilepsi frontal. Kami minum Depakine Chrono 300, 1 tablet 2 kali. Dari yang positif tidak ada serangan lagi, menurut EEG tidak ada epiaktivitas. beberapa gastritis erosif-ulseratif berkembang di bagian bawah perut infeksi rotavirus terbuka pendarahan lambung dan pankreas menjadi meradang. Hati masih normal, karena kita terus-menerus minum hepatoprotektor. Sekarang kita harus mengonsumsi gastroprotektor juga. Efek yang sangat agresif pada saluran pencernaan.

Pada akhir bulan pertama, rasa sakit yang parah mulai terasa, saya bahkan tidak bisa tidur, sulit tidur, dan berkeringat.
Dokter meresepkan saya untuk meminum dua tablet selama tujuh hari dan kemudian tiga tablet untuk jangka waktu yang lama. 16 tahun 54 kilogram 500 miligram

Putri saya yang berusia 9,5 tahun telah mengonsumsi Valproate 300 mg pagi dan sore selama tiga tahun terakhir. Saya juga pernah meminumnya sebelumnya, tetapi dalam dosis kecil, tetapi saya masih mengalami serangan dan dokter menambah dosisnya. Dia sangat pendek dan kurus. Ingatan saya memburuk, meskipun sebelum serangan itu saya adalah gadis yang sangat pintar. Sakit terus-menerus di kakinya, mimpi buruk, dan mual karena makan

Kami meresepkan anak 13 tahun 500 mg pada malam hari dan sediaan zinc, hasilnya positif, daya ingat, perilaku, berpikir, hubungan kami membaik, tidur menjadi lancar, turun 7 kg, mulai makan sedikit Setelah pemeriksaan,. dinamika positif. Minggu pertama ada nyeri di perut, nyeri dada, dan semua efek sampingnya kemudian hilang.

Halo. Saya sudah mengonsumsi Depakine Chrono 300 selama 7 bulan, 2 kali sehari. Haid saya sudah berhenti, kadang pusing, sering panas, di ginekologi semuanya baik-baik saja. Beritahu saya bagaimana cara agar bisa haid.

Umur saya 24, saya sudah meminumnya selama 6 tahun, saya mengalami satu serangan pada usia 16 tahun dengan kehilangan kesadaran, kemudian saya menderita mioklonus di lengan dan kaki saya dalam waktu yang lama. Dorziovka dulu 1000, lalu 800, sekarang saya minum 600 di malam hari, mencoba menyamakan EEG.
Setelah setahun pertama mengkonsumsinya, rambut saya mulai banyak rontok yang tentu saja menyedihkan, namun saya tidak botak, saya merawatnya dengan sekuat tenaga dan setelah 6-7 bulan semuanya menjadi lebih baik dan mulai tumbuh. Siklus menstruasi terganggu sejak awal dan tidak membaik karena munculnya kista, hormon diresepkan, singkatnya obat lain. Tanganku tidak gemetar, tapi ingatanku sangat buruk.
Jauh lebih mudah bagi saya untuk memahami bahwa saya sedikit lambat (karena ada orang sehat yang jauh lebih lambat) daripada bangun di pagi hari dan menunggu kedutan di seluruh bagian tubuh.

Selamat siang, tolong beritahu saya, saya sudah minum Depakine Chrono 300 selama seminggu sekarang. Hampir sejak hari pertama tangan saya mulai sedikit gemetar, perhatian saya memburuk. Dan dua hari terakhir ini saya merasa seperti berada dalam kondisi kurang tidur dalam waktu yang lama. Ini baik-baik saja? Mereka ditugaskan kepada saya setelah satu serangan tercatat. Saat itulah saya minum banyak kopi dan tidur sedikit. Saya pergi tidur jam 24-1 malam dan bangun jam 5:30 di hari kerja. Katakan padaku, apakah ini keadaan normal ketika Anda mulai meminumnya?

Umur saya 22 tahun. Saya telah mengonsumsi Depakine 300 selama 9 tahun, sekali sehari di malam hari. Tanganku gemetar hebat. Memori memburuk. Suasana hati seringkali berubah 100 derajat. Saya mempunyai masalah dengan kuku saya. Segala sesuatu yang lain baik-baik saja.

Dan putri saya diberi resep Suxilep 20 pada usia 13 tahun. Diagnosisnya adalah Epilepsi absen masa kanak-kanak. Dia mengalami pembekuan, kehilangan ingatan 2-3 detik atau bahkan lebih. Setahun kemudian, serangan epilepsi dimulai. Dia mengonsumsi Depakine Chrono. Sudah hampir 17 tahun dia tidak menstruasi. Tidak ada serangan selama setahun. EEG-nya luar biasa! Total ada 2 serangan ini... Mungkin penghentian Depakine secara bertahap akan menormalkan menstruasi?

Selamat siang anak saya berumur 22 tahun, 11 bulan yang lalu dia mengalami kecelakaan dengan cedera kepala, dia koma, padahal tidak ada kejang dan epilepsi, dokter meresepkan Depakine Chrono 500, 250 ml g di pagi hari dan 500 ml g di malam hari, dia khawatir dengan semua efek sampingnya ..... tidak ada bungkusnya ... yah, ada sedikit iritasi tapi tidak signifikan, saya khawatir dengan fakta kemandulan, dan secara umum: apakah efek samping yang tercantum akan hilang setelah meminumnya atau tidak??? Terima kasih sebelumnya

Katakan padaku, aku biasa meminum Depakine 3 kali sehari. Sekarang saya punya enkarat chrono. bagaimana saya harus mengambilnya?

Secara umum, kami sudah minum selama 3 tahun. Epilepsi seperti apa adanya, dan bersama Depakine 500, menggunakannya, kami juga menurunkan ingatan kami dengan kecepatan penuh, tidak ada persepsi tentang kenyataan, tidak, dan hanya itu saja. anak di suatu tempat, tetapi tidak bersama kita, sering menarik diri dan tidur saat bepergian... .. Bagaimana hidup dan bagaimana belajar lebih lanjut Kami berumur 15 tahun, dia tidak memiliki keinginan
Dan semua orang mengatakan ini seperti masa transisi. Semua orang akan bergerak seperti ini...

Apa yang harus dilakukan untuk meningkatkan daya ingat? Kami telah menerima selama lebih dari 10 tahun. 1500 per hari.

Saya berumur 28 tahun, saya mengalami beberapa serangan dengan kehilangan kesadaran (saya tidak tahu apa sebutannya dengan benar). Dokter meresepkan 2,5 tablet sehari, dan jika kejang tidak kambuh dalam waktu 3 tahun, maka diagnosisnya bisa dihilangkan. Saya sendiri sudah meminum pilnya selama hampir 3 bulan, awalnya saya sakit kepala dan mual, hilang-hilang, sekarang rambut saya mulai banyak rontok, tapi kalau dilihat dari petunjuknya memang begitu. efek sementara. Saya melihat peningkatan berat badan sebagai efek samping - Saya mencoba makan lebih sedikit dan berolahraga, saya percaya yang terbaik!!

Mulai meminumnya pada bulan September 2014 karena kehilangan kesadaran (remaja). Mereka menyuruh saya meminumnya selama sekitar satu tahun. Jika tidak membantu, satu tahun lagi. Dan saya sudah meminumnya selama 4 bulan sekarang. Selama masa meminumnya, berat badan saya sudah bertambah 10 kg, padahal usia saya baru 17 (!) tahun. Menurut orang tua saya, saya merasa lesu dan suasana hati saya berubah drastis... Saya minum 3,5 tablet sehari.

Nomor pendaftaran: P N013004/01.
Nama dagang obat: Krono Depakine®.
Internasional nama generik: asam valproat.
Bentuk sediaan: tablet salut film pelepasan diperpanjang.

Menggabungkan:
1 tablet Depakine® Chrono dengan dosis 300 mg mengandung:
bahan aktif: natrium valproat - 199,8 mg, asam valproat - 87,0 mg;
Eksipien: metilhidroksipropilselulosa 4000 mPa.s (hipromelosa) - 105,6 mg, etilselulosa (20 mPa.s) - 7,2 mg, natrium sakarinat - 6,0 mg, silikon dioksida koloidal terhidrasi - 32,4 m, metilhidroksipropilselulosa 6 mPa.s (hipromelosa) - 4,8 mg, 30 % dispersi poliakrilat - 16,0 mg, makrogol 6000 - 4,8 mg, bedak - 4,8 mg, titanium dioksida - 0,8 mg.
1 tablet Depakine® Chrono dengan dosis 500 mg mengandung :
bahan aktif: natrium valproat - 333 mg, asam valproat - 145,0 mg;
Eksipien: silikon dioksida koloidal anhidrat - 4,0 mg, metilhidroksipropilselulosa 4000 mPa.s (hipromelosa) - 176,0 mg, etilselulosa (20 mPa.s) - 12,0 mg, natrium sakarinat - 10,0 mg, silikon dioksida koloidal terhidrasi - 50 ,0 mg, metilhidroksipropilselulosa 6 mPa .s (hipromelosa) - 7,2 mg, dispersi poliakrilat 30% - 24,0 mg, makrogol 6000 - 7,2 mg, bedak - 7,2 mg, titanium dioksida - 1,2 mg .

Keterangan: tablet lonjong, salut selaput, hampir putih, tergores pada kedua sisinya, tidak berbau atau sedikit berbau.

Kelompok farmakoterapi: obat antiepilepsi.

Kode ATX: N03AG01.

Sifat farmakologis

Farmakodinamik
Obat antiepilepsi yang memiliki efek pelemas otot sentral dan obat penenang.
Menunjukkan aktivitas antiepilepsi pada berbagai jenis epilepsi. Mekanisme kerja utama tampaknya terkait dengan efek asam valproat pada sistem GABAergic: peningkatan kandungan asam gamma-aminobutyric (GABA) di pusat sistem saraf(SSP) dan aktivasi transmisi GABAergic.

Farmakokinetik
Penyerapan
Ketersediaan hayati natrium valproat dan asam valproat bila dikonsumsi secara oral mendekati 100%. Saat mengonsumsi tablet Depakine® Chrono 500 mg dengan dosis 1000 mg/hari, konsentrasi plasma minimum (Cmin) adalah 44,7±9,8 mcg/ml, dan konsentrasi plasma maksimum (Cmax) adalah 81,6±15,8 mcg/ml . Waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum (Tmax) adalah 6,58±2,23 jam. Konsentrasi keseimbangan dicapai dalam 3-4 hari setelah penggunaan obat secara teratur.
Kisaran terapeutik rata-rata untuk konsentrasi serum asam valproat adalah 50-100 mg/L. Jika terdapat kebutuhan yang dapat dibenarkan untuk mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dalam plasma darah, rasio manfaat yang diharapkan dan risiko efek samping, terutama yang bergantung pada dosis, harus dipertimbangkan dengan cermat, karena pada konsentrasi di atas 100 mg/l terjadi peningkatan. efek samping diperkirakan terjadi, hingga berkembangnya keracunan. Pada konsentrasi plasma di atas 150 mg/l, diperlukan pengurangan dosis obat.
Distribusi
Volume distribusinya tergantung umur dan biasanya 0,13-0,23 l/kg berat badan atau pada usia muda 0,13-0,19 l/kg berat badan.
Hubungannya dengan protein plasma darah (terutama dengan albumin) tinggi (90-95%), bergantung pada dosis dan jenuh. Pada pasien lanjut usia, pasien dengan insufisiensi ginjal dan hati, hubungan dengan protein plasma darah menurun. Pada gagal ginjal berat, konsentrasi fraksi asam valproat bebas (aktif secara terapeutik) dapat meningkat hingga 8,5-20%.
Dengan hipoproteinemia, konsentrasi total asam valproat (fraksi bebas + terikat pada protein plasma) mungkin tidak berubah, tetapi dapat menurun karena peningkatan metabolisme fraksi asam valproat bebas (tidak terikat pada protein plasma).
Asam valproat menembus cairan serebrospinal dan otak. Konsentrasi asam valproat dalam cairan serebrospinal adalah 10% dari konsentrasi yang sesuai dalam serum darah.
Asam valproat masuk ke dalam ASI ibu menyusui. Dalam keadaan mencapai konsentrasi keseimbangan asam valproat dalam serum darah, konsentrasinya dalam ASI berkisar antara 1% hingga 10% dari konsentrasinya dalam serum darah.
Metabolisme
Metabolisme terjadi di hati melalui glukuronidasi, serta oksidasi beta, omega, dan omega-1. Lebih dari 20 metabolit telah diidentifikasi; metabolit setelah oksidasi omega memiliki efek hepatotoksik.
Asam valproat tidak memiliki efek penginduksian pada enzim yang termasuk dalam sistem metabolisme sitokrom a P450: tidak seperti kebanyakan obat antiepilepsi lainnya, asam valproat tidak mempengaruhi tingkat metabolismenya sendiri dan tingkat metabolisme zat lain, seperti estrogen, progestogen dan antikoagulan tidak langsung.
Pemindahan
Asam valproat terutama diekskresikan oleh ginjal setelah konjugasi dengan asam glukuronat dan beta-oksidasi. Kurang dari 5% asam valproat diekskresikan tidak berubah oleh ginjal.
Klirens plasma asam valproat pada pasien epilepsi adalah 12,7 ml/menit.
Waktu paruhnya adalah 15-17 jam. Bila dikombinasikan dengan obat antiepilepsi yang menginduksi enzim mikrosomal hati, pembersihan plasma asam valproat meningkat dan waktu paruh menurun, derajat perubahannya tergantung pada derajat induksi enzim mikrosomal hati oleh obat antiepilepsi lainnya.
Nilai waktu paruh pada anak di atas usia 2 bulan mendekati nilai waktu paruh pada orang dewasa.
Pada pasien dengan penyakit hati, waktu paruh asam valproat meningkat.
Dalam kasus overdosis, peningkatan waktu paruh hingga 30 jam diamati.
Hanya fraksi bebas asam valproat dalam darah (10%) yang menjalani hemodialisis.
Fitur farmakokinetik selama kehamilan
Dengan peningkatan volume distribusi asam valproat pada trimester ketiga kehamilan, pembersihan ginjal dan hati meningkat. Dalam hal ini, meskipun mengonsumsi obat dalam dosis konstan, penurunan konsentrasi asam valproat serum mungkin terjadi. Selain itu, selama kehamilan, hubungan asam valproat dengan protein plasma darah dapat berubah, yang dapat menyebabkan peningkatan kandungan fraksi asam valproat bebas (aktif terapeutik) dalam serum darah.
Dibandingkan dengan bentuk salut enterik, bentuk pelepasan diperpanjang pada dosis setara mempunyai ciri-ciri sebagai berikut:
- tidak ada penundaan penyerapan setelah pemberian;
- penyerapan berkepanjangan;
- bioavailabilitas yang identik;
- nilai Cmax yang lebih rendah (penurunan Cmax sekitar 25%), namun dengan fase dataran tinggi yang lebih stabil dari 4 hingga 14 jam setelah pemberian;
- korelasi yang lebih linier antara dosis dan konsentrasi obat dalam plasma.

Indikasi untuk digunakan

Pada orang dewasa


- Untuk pengobatan dan pencegahan gangguan afektif bipolar.
Pada anak-anak
- Untuk pengobatan kejang epilepsi terpusat: klinis, tonik, tonik-klinis, kejang absen, mioklonik, atonik; Sindrom Lennox-Gastaut (dalam monoterapi atau kombinasi dengan obat antiepilepsi lainnya).
- Untuk pengobatan kejang epilepsi parsial: kejang parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder (dalam monoterapi atau kombinasi dengan obat antiepilepsi lainnya).

Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap valproat, natrium, asam valproat, semisodium valproat, valpromida atau salah satu komponen obat;
- Hepatitis akut.
- Hepatitis kronis.
- Penyakit serius penyakit hati (terutama hepatitis akibat obat) pada riwayat pasien dan kerabat dekatnya.
- Kerusakan hati yang parah dengan akibat yang fatal bila menggunakan asam valproat pada kerabat dekat pasien.
- Pelanggaran berat fungsi hati atau pankreas.
- Porfiria hati.
- Kombinasi dengan meflokuin.
- Kombinasi dengan St. John's wort.
- Anak di bawah 6 tahun (risiko tertelan tablet Maskapai penerbangan saat menelan).

Dengan hati-hati

Dengan riwayat penyakit liver dan pankreas.
- Selama masa kehamilan.
- Untuk enzimopati bawaan.
- Ketika hematopoiesis sumsum tulang ditekan (leukopenia, trombositopenia, anemia).
- Jika terjadi gagal ginjal (diperlukan penyesuaian dosis).
- Untuk hipoproteinemia (lihat bagian “Farmakokinetik”, “Dosis dan Cara Pemberian”).
- Pada pasien yang menerima banyak antikonvulsan karena peningkatan risiko kerusakan hati.
- Saat mengonsumsi obat yang memicu kejang atau menurunkan ambang kejang, seperti antidepresan trisiklik, inhibitor reuptake serotonin selektif, turunan fenotiazin, turunan butirofenon, klorokuin, bupropion, tramadol (risiko memicu kejang).
- Saat mengonsumsi antipsikotik, inhibitor monoamine oksidase (MAO), antidepresan, benzodiazepin secara bersamaan (kemungkinan meningkatkan efeknya).
- Saat mengonsumsi fenobarbital, primidon, fenitoin, lamotrigin, AZT, felbamate, asam asetilsalisilat, antikoagulan tidak langsung, simetidin, eritromisin, karbapenem, rifampisin, nimodipin secara bersamaan (karena interaksi farmakokinetik pada tingkat metabolisme atau pengikatan protein plasma, konsentrasi plasma atau ini obat-obatan dan/atau asam valproat, untuk lebih jelasnya lihat bagian “Interaksi dengan obat lain”).
- Dengan penggunaan simultan karbamazepin (risiko potensiasi efek toksik karbamazepin dan penurunan konsentrasi asam valproat plasma).
- Dengan penggunaan topiramate secara simultan (risiko berkembangnya ensefalopati).

Masa kehamilan dan menyusui

Kehamilan
Risiko terkait dengan terjadinya serangan epilepsi selama kehamilan
Selama kehamilan, perkembangan serangan epilepsi tonik-klinis umum, status epileptikus dengan perkembangan hipoksia dapat menimbulkan risiko khusus bagi ibu dan janin karena kemungkinan kematian.
Risiko terkait dengan penggunaan Depakine® Chrono selama kehamilan.
Studi toksisitas reproduksi eksperimental yang dilakukan pada tikus, tikus dan kelinci telah menunjukkan bahwa asam valproat bersifat teratogenik.
Data klinis yang tersedia mengkonfirmasi bahwa anak-anak yang lahir dari ibu penderita epilepsi yang diobati dengan asam valproat memiliki peningkatan insiden gangguan tersebut. perkembangan intrauterin derajat yang berbeda-beda tingkat keparahan (malformasi tabung saraf; kelainan kraniofasial; malformasi anggota badan, sistem kardiovaskular; serta beberapa malformasi perkembangan intrauterin yang mempengaruhi sistem organ yang berbeda) dibandingkan dengan frekuensi kejadiannya ketika wanita hamil mengonsumsi obat antiepilepsi tertentu lainnya. Data yang tersedia menunjukkan adanya hubungan antara paparan asam valproat pada masa prenatal dan risiko keterlambatan perkembangan (terutama perkembangan bahasa) pada anak yang lahir dari ibu penderita epilepsi yang mengonsumsi asam valproat. Keterlambatan perkembangan sering kali disertai dengan cacat perkembangan dan dismorfisme. Namun, dalam kasus keterlambatan perkembangan pada anak-anak tersebut, sulit untuk secara akurat menentukan hubungan sebab akibat dengan asam valproat karena kemungkinan pengaruh simultan dari faktor lain, seperti level rendah kecerdasan ibu atau kedua orang tuanya; genetik, faktor sosial, faktor lingkungan luar; kurangnya efektivitas pengobatan yang bertujuan mencegah serangan epilepsi pada ibu selama kehamilan.
Perkembangan berbagai gangguan perjalanan juga telah dilaporkan pada anak-anak yang terpapar asam valproat di dalam rahim.
Baik monoterapi asam valproat maupun terapi kombinasi yang mengandung asam valproat berhubungan dengan outcome kehamilan yang merugikan, namun kombinasi terapi antiepilepsi yang mengandung asam valproat dilaporkan berhubungan dengan risiko lebih tinggi terhadap outcome kehamilan yang merugikan dibandingkan dengan ionoterapi asam valproat.
Sehubungan dengan hal di atas, Depakine® Chrono tidak boleh digunakan selama kehamilan dan pada wanita usia subur kecuali benar-benar diperlukan. Penggunaannya dimungkinkan, misalnya, dalam situasi di mana obat antiepilepsi lain tidak efektif atau pasien tidak dapat mentoleransi obat tersebut.
Pertanyaan tentang perlunya penggunaan obat Depakine® Chrono atau kemungkinan menolak penggunaannya harus diselesaikan sebelum mulai menggunakan obat atau ditinjau kembali jika seorang wanita yang menerima Depakine® Chrono berencana untuk hamil.
Wanita usia subur harus menggunakan metode kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan Depakine® Chrono.
Wanita usia subur harus diberitahu tentang risiko dan manfaat penggunaan asam valproat selama kehamilan.
Jika seorang wanita sedang merencanakan kehamilan atau telah didiagnosis hamil, kebutuhan pengobatan dengan asam valproat harus dievaluasi kembali tergantung pada indikasinya.
- Jika terdapat indikasi gangguan bipolar, penghentian pengobatan dengan asam valproat harus dipertimbangkan.
- Ketika epilepsi diindikasikan, pertanyaan tentang melanjutkan pengobatan dengan asam valproat atau penghentiannya diputuskan setelah menilai kembali rasio manfaat-risiko. Jika, setelah menilai kembali keseimbangan manfaat dan risiko, pengobatan dengan Depakine® Chrono tetap harus dilanjutkan selama kehamilan, dianjurkan untuk menggunakannya dalam dosis harian efektif minimum, dibagi menjadi beberapa dosis.
Perlu dicatat bahwa selama kehamilan, lebih baik menggunakan bentuk sediaan obat pelepasan lambat.
Satu bulan sebelum pembuahan dan 2 bulan setelahnya, pengobatan antiepilepsi harus ditambahkan asam folat(dengan dosis 5 mg per hari), karena hal ini dapat meminimalkan risiko cacat tabung saraf.
Pemantauan prenatal khusus yang konstan harus dilakukan untuk mengidentifikasi kemungkinan cacat pada pembentukan tabung saraf atau malformasi janin lainnya.

Risiko pada bayi baru lahir
Perkembangan kasus sindrom hemoragik terisolasi telah dilaporkan pada bayi baru lahir yang ibunya mengonsumsi asam valproat selama kehamilan. Sindrom hemoragik ini berhubungan dengan hipofibrinogenemia dan mungkin disebabkan oleh penurunan kandungan faktor pembekuan darah. Afibrinogenemia yang fatal juga telah dilaporkan. Sindrom hemoragik ini harus dibedakan dari defisiensi vitamin K yang disebabkan oleh fenobarbital dan penginduksi enzim mikrosomal hati lainnya.
Oleh karena itu, pada bayi baru lahir yang lahir dari ibu yang menerima asam valproat, perlu dilakukan penentuan jumlah trombosit dalam darah, konsentrasi fibrinogen plasma, faktor pembekuan darah dan koagulogram.
Kasus hipoglikemia telah dilaporkan pada bayi baru lahir yang ibunya mengonsumsi asam valproat selama trimester ketiga kehamilan.

Masa menyusui
Ekskresi asam valproat ke dalam ASI rendah, konsentrasinya dalam susu 1-10% dari konsentrasi serum.
Berdasarkan data literatur dan pengalaman klinis kecil, ketika monoterapi dengan Depakine® Chrono, ibu dapat merencanakan untuk menyusui, namun profil efek samping obat, terutama kelainan hematologi yang ditimbulkannya, harus diperhitungkan.

Petunjuk penggunaan dan dosis

Obat ini ditujukan hanya untuk orang dewasa dan anak di atas 6 tahun dengan berat badan lebih dari 17 kg!
Bentuk sediaan ini tidak dianjurkan untuk anak di bawah usia 6 tahun (risiko tablet masuk ke saluran pernapasan bila tertelan)!
Depakine® chrono adalah bentuk zat aktif pelepasan lambat dari kelompok obat Depakine®. Pelepasan lambat menghindari peningkatan mendadak konsentrasi asam valproat dalam darah setelah minum obat dan mempertahankan konsentrasi asam valproat konstan dalam darah sepanjang hari untuk jangka waktu yang lebih lama.
Tablet extended-release Depakine® Chrono 300 mg/500 mg dapat dibagi untuk memudahkan pemberian dosis yang dipilih secara individual.
Tablet diminum tanpa dihancurkan atau dikunyah.

Regimen dosis untuk epilepsi

Dosis minimum yang efektif untuk mencegah perkembangan serangan epilepsi harus dipilih (terutama selama kehamilan). Dosis harian harus disesuaikan dengan usia dan berat badan. Peningkatan dosis bertahap (bertahap) dianjurkan sampai dosis efektif minimum tercapai.
Tidak ada hubungan yang jelas antara dosis harian, konsentrasi plasma dan efek terapeutik. Oleh karena itu, dosis optimal harus ditentukan terutama oleh respon klinis. Penentuan kadar asam valproat plasma dapat berfungsi sebagai tambahan pemantauan klinis jika epilepsi tidak terkontrol atau jika dicurigai adanya efek samping. Kisaran konsentrasi terapeutik dalam darah biasanya 40 - 100 mg/L (300 - 700 µmol/L).
Untuk monoterapi, dosis awal biasanya 5-10 mg asam valproat per kg berat badan, yang kemudian ditingkatkan secara bertahap setiap 4-7 hari dengan kecepatan 5 mg asam valproat per kg berat badan hingga dosis yang diperlukan untuk mencapai pengendalian epilepsi. kejang.
Dosis harian rata-rata (dengan penggunaan jangka panjang):
- untuk anak usia 6-14 tahun (berat badan 20-30 kg) - 30 mg asam valproat/kg berat badan (600-1200 mg);
- untuk remaja (berat badan 40-60 kg) - 25 mg asam valproat/kg berat badan (1000-1500 mg);
- untuk pasien dewasa dan lanjut usia (berat badan 60 kg ke atas) - rata-rata 20 mg asam valproat / kg berat badan (1200-2100 mg).
Meskipun dosis harian ditentukan tergantung pada usia dan berat badan pasien; Kisaran sensitivitas individu terhadap valproate harus diperhitungkan.
Jika epilepsi tidak terkontrol dengan dosis ini, dosis ini dapat ditingkatkan dengan memantau kondisi pasien dan konsentrasi asam valproat dalam darah.
Dalam beberapa kasus, efek terapeutik penuh asam valproat tidak segera muncul, namun berkembang dalam 4-6 minggu. Oleh karena itu, dosis harian tidak boleh ditingkatkan melebihi dosis harian rata-rata yang direkomendasikan sebelum tanggal ini.
Dosis harian dapat dibagi menjadi 1-2 dosis, sebaiknya dengan makanan.
Penggunaan satu kali dimungkinkan untuk epilepsi yang terkontrol dengan baik.
Sebagian besar pasien yang sudah menggunakan Depakine® bentuk sediaan pelepasan yang tidak diperpanjang dapat segera beralih ke bentuk sediaan pelepasan yang diperpanjang dari obat ini atau dalam beberapa hari, sementara pasien harus terus meminum dosis harian yang telah dipilih sebelumnya.
Bagi pasien yang sebelumnya pernah mengonsumsi obat antiepilepsi, peralihan mengonsumsi Depakin® Chrono sebaiknya dilakukan secara bertahap hingga mencapai dosis obat optimal dalam waktu kurang lebih 2 minggu. Dalam hal ini, dosis obat antiepilepsi yang diminum sebelumnya, terutama fenobarbital, segera dikurangi. Jika obat antiepilepsi yang diminum sebelumnya dihentikan, penarikannya harus dilakukan secara bertahap.
Karena obat antiepilepsi lain dapat menginduksi enzim mikrosomal hati secara reversibel, konsentrasi asam valproat dalam darah harus dipantau selama 4-6 minggu setelah meminum dosis terakhir obat antiepilepsi ini dan, jika perlu (sebagai efek penginduksi metabolisme obat ini). menurun), kurangi dosis harian asam valproat .
Jika perlu untuk menggabungkan asam valproat dengan obat antiepilepsi lainnya, obat tersebut harus ditambahkan ke pengobatan secara bertahap (lihat “Interaksi dengan obat lain”).

Regimen dosis untuk episode manik dengan gangguan bipolar
Dewasa
Dosis harian dipilih secara individual oleh dokter yang merawat.
Dosis harian awal yang dianjurkan adalah 750 mg. Selain itu, di studi klinis Dosis awal 20 mg natrium valproat per kg berat badan juga menunjukkan profil keamanan yang dapat diterima.
Formulasi pelepasan lambat dapat diminum sekali atau dua kali sehari. Dosis harus ditingkatkan secepat mungkin sampai dosis terapeutik minimum yang menghasilkan efek klinis yang diinginkan tercapai.
Dosis harian rata-rata berada pada kisaran 1000-2000 mg natrium valproat.
Pasien yang menerima dosis harian lebih tinggi dari 45 mg/kg/hari harus berada di bawah pengawasan medis yang ketat.
Kelanjutan pengobatan episode manik pada gangguan bipolar harus dilakukan dengan mengambil dosis efektif minimum yang dipilih secara individual.

Anak-anak dan remaja
Efektivitas dan keamanan obat dalam pengobatan episode manik pada gangguan bipolar pada pasien di bawah usia 18 tahun belum dievaluasi.

Penggunaan obat pada pasien kelompok khusus
Pada pasien dengan gagal ginjal dan/atau hipoproteinemia, kemungkinan peningkatan konsentrasi fraksi asam valproat bebas (aktif terapeutik) dalam serum darah harus diperhitungkan, dan jika perlu, kurangi dosis asam valproat, dengan fokus pada pemilihan dosis, terutama berdasarkan gambaran klinis, dan bukan pada konten umum asam valproat dalam serum darah (fraksi bebas dan fraksi terikat pada protein plasma) untuk menghindari kemungkinan kesalahan dalam pemilihan dosis.

Efek samping

Untuk menunjukkan frekuensi reaksi merugikan (AR), digunakan klasifikasi ADR Organisasi Kesehatan Dunia: sangat umum ≥10%; sering ≥1% dan<10 %; нечастые ≥0,1 % и <1 %; редкие ≥0,01 % и <0,1 %; очень редкие <0,01 %, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НР).
Kelainan bawaan, keturunan dan genetik
Risiko teratogenik (lihat bagian "Kehamilan dan menyusui").
Gangguan sistem darah dan limfatik
Sering
Trombositopenia.
Langka
Pansitopenia, anemia, leukopenia, gangguan hematopoiesis sumsum tulang, termasuk aplasia sel darah merah terisolasi; agranulositosis.
Penurunan kadar fibrinogen dalam darah dan peningkatan waktu protrombin telah dilaporkan, biasanya tidak disertai dengan manifestasi klinis, terutama bila menggunakan dosis tinggi (asam valproat memiliki efek penghambatan pada fase kedua agregasi trombosit).
Gangguan sistem saraf
Jarang
Ataxia.
Sangat langka
Demensia dikombinasikan dengan atrofi otak, reversibel dalam beberapa minggu atau bulan setelah penghentian obat. Beberapa kasus pingsan dan lesu, terkadang menyebabkan koma/ensefalopati sementara. Mereka dapat diisolasi atau dikombinasikan dengan peningkatan frekuensi kejang kejang (walaupun sudah diobati), yang menurun ketika obat dihentikan atau dosisnya dikurangi. Kasus-kasus ini terutama diamati selama terapi kombinasi (terutama dengan fenobarbital atau topiramate) atau setelah peningkatan tajam dosis asam valproat.
Gangguan ekstrapiramidal yang mungkin tidak dapat disembuhkan, termasuk parkinsonisme yang dapat disembuhkan.
Tremor dan kantuk postural ringan yang bersifat sementara dan/atau tergantung dosis.
Hiperamonemia, dikombinasikan dengan gejala neurologis (dalam hal ini, pasien memerlukan pemeriksaan tambahan) (lihat bagian “Instruksi khusus”).
Gangguan pendengaran dan labirin
Langka
Ketulian yang reversibel atau ireversibel.
Gangguan penglihatan
Frekuensi tidak diketahui
Diplopia, nistagmus, “bercak” berkedip di depan mata.
Gangguan saluran cerna
Sering
Pada awal pengobatan, mual, muntah, nyeri epigastrium, diare, yang biasanya hilang setelah beberapa hari dengan penggunaan obat terus menerus.
Sangat langka
Pankreatitis, terkadang berakibat fatal.
Gangguan ginjal dan saluran kemih
Sangat langka
Enuresis.
Ada beberapa laporan terisolasi mengenai perkembangan sindrom Fanconi reversibel, mekanisme perkembangannya masih belum jelas.
Kelainan kulit dan jaringan subkutan
Sering
Alopecia sementara atau tergantung dosis.
Sangat langka
Nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme, ruam.
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Sering
Hiperamonemia terisolasi dan sedang tanpa adanya perubahan tes fungsi hati dan manifestasi neurologis, yang tidak memerlukan penghentian obat.
Sangat langka
Hiponatremia.
Sindrom gangguan sekresi hormon antidiuretik.
Gangguan pembuluh darah
Vaskulitis.
Gangguan umum
Sangat langka
Edema perifer ringan.
Peningkatan berat badan. Karena obesitas merupakan faktor risiko berkembangnya sindrom ovarium polikistik, pasien harus diawasi secara ketat terhadap penambahan berat badan.
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Angioedema, sindrom erupsi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (sindrom DRESS), reaksi alergi seperti urtikaria.
Gangguan pada hati dan saluran empedu
Langka
Kerusakan hati.
Gangguan pada alat kelamin dan payudara
Frekuensi tidak diketahui
Amenore dan dismenore.
Infertilitas pria.
Cacat mental
Jarang
Iritabilitas, keadaan hiperaktif, kebingungan, terutama pada awal pengobatan.
Langka
Perubahan perilaku, mood, depresi, rasa lelah, agresivitas, psikosis, agitasi yang tidak biasa, kegelisahan, disartria.
Frekuensi tidak diketahui
Halusinasi.

Overdosis

Manifestasi klinis overdosis masif akut biasanya terjadi dalam bentuk koma dengan hipotonia otot, hiporefleksia, miosis, depresi pernafasan, dan asidosis metabolik. Kasus hipertensi intrakranial yang berhubungan dengan edema serebral telah dijelaskan. Dengan overdosis masif, kematian mungkin terjadi, tetapi biasanya prognosis overdosis baik. Gejala overdosis dapat bervariasi, dan kejang telah dilaporkan pada konsentrasi asam valproat plasma yang sangat tinggi. Perawatan darurat jika terjadi overdosis di rumah sakit harus sebagai berikut: bilas lambung, yang efektif dalam 10-12 jam setelah minum obat, memantau keadaan sistem kardiovaskular dan pernapasan serta mempertahankan diuresis yang efektif. Nalokson telah digunakan dengan sukses dalam beberapa kasus. Dalam kasus overdosis masif yang sangat parah, hemodialisis dan hemoperfusi efektif.

Interaksi dengan obat lain dan bentuk interaksi lainnya

Pengaruh asam valproat pada obat lain
Neuroleptik, inhibitor monoamine oksidase (MAOI), antidepresan, benzodiazepin.
Asam valproat dapat mempotensiasi efek obat psikotropika lain seperti antipsikotik, inhibitor MAO, antidepresan dan benzodiazepin; Oleh karena itu, bila digunakan bersamaan dengan obat Depakin® Chrono, pengawasan medis yang cermat dan, jika perlu, penyesuaian dosis dianjurkan.
Sediaan litium
Asam valproat tidak mempengaruhi konsentrasi litium serum.
Fenobarbital
Asam valproat meningkatkan konsentrasi fenobarbital plasma (dengan mengurangi metabolisme hati), dan oleh karena itu efek sedatif dari fenobarbital dapat terjadi, terutama pada anak-anak. Oleh karena itu, pemantauan medis yang cermat terhadap pasien dianjurkan selama 15 hari pertama terapi kombinasi dengan pengurangan segera dosis fenobarbital jika terjadi sedasi dan, jika perlu, penentuan konsentrasi fenobarbital dalam plasma.
Primidon
Asam valproat meningkatkan konsentrasi primidon plasma dengan peningkatan efek samping (seperti sedasi); dengan pengobatan jangka panjang, gejala-gejala ini hilang. Pemantauan klinis yang cermat terhadap pasien dianjurkan, terutama pada awal terapi kombinasi, dengan penyesuaian dosis primidon jika perlu.
Fenitoin
Asam valproat mengurangi konsentrasi plasma total fenitoin. Selain itu, asam valproat meningkatkan konsentrasi fraksi bebas fenitoin dengan kemungkinan timbulnya gejala overdosis (asam valproat menggantikan fenitoin dari pengikatan protein plasma dan memperlambat metabolisme hati). Oleh karena itu, pemantauan klinis pasien yang cermat dan penentuan konsentrasi fenitoin dan fraksi bebasnya dalam darah dianjurkan.
Karbamazepin
Manifestasi klinis toksisitas karbamazepin telah dilaporkan dengan penggunaan asam valproat dan karbamazepin secara bersamaan, karena asam valproat dapat mempotensiasi efek toksik karbamazepin. Pemantauan klinis yang cermat terhadap pasien tersebut dianjurkan, terutama pada awal terapi kombinasi, dengan penyesuaian, jika perlu, dosis karbamazepin.
Lamotrigin
Asam valproat memperlambat metabolisme lamotrigin di hati dan meningkatkan waktu paruh lamotrigin hampir 2 kali lipat. Interaksi ini dapat mengakibatkan peningkatan toksisitas lamotrigin, khususnya reaksi kulit yang parah termasuk nekrolisis epidermal toksik. Oleh karena itu, pemantauan klinis yang cermat dan, jika perlu, penyesuaian dosis (pengurangan) lamotrigin dianjurkan.
Zidovudin
Asam valproat dapat meningkatkan konsentrasi AZT dalam plasma, sehingga meningkatkan toksisitas AZT.
Teman Felba
Asam valproat dapat mengurangi rata-rata pembersihan felbamate sebesar 16%.
Nimodipine (oral dan, dengan ekstrapolasi, larutan untuk pemberian parenteral)
Peningkatan efek hipotensi nimodipine karena peningkatan konsentrasi plasma (penghambatan metabolisme nimodipine oleh asam valproat).
Pengaruh obat lain terhadap asam valproat
Obat antiepilepsi yang dapat menginduksi enzim mikrosomal hati (termasuk fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) mengurangi konsentrasi plasma asam valproat. Dalam terapi kombinasi, dosis asam valproat harus disesuaikan tergantung pada respon klinis dan konsentrasi asam valproat dalam darah.
Teman Felba
Ketika felbamate dan asam valproat digabungkan, pembersihan asam valproat berkurang 22-50% dan konsentrasi asam valproat plasma meningkat. Konsentrasi asam valproat plasma harus dipantau.
meflokuin
Mefloquine mempercepat metabolisme asam valproat dan mampu menyebabkan kejang, oleh karena itu, bila digunakan secara bersamaan, serangan epilepsi dapat berkembang.
Persiapan St. John's wort
Dengan penggunaan simultan asam valproat dan sediaan St. John's wort, efektivitas antikonvulsan asam valproat dapat menurun.
Obat yang mempunyai ikatan tinggi dan kuat dengan protein plasma darah (asam asetilsalisilat)
Dalam kasus penggunaan simultan asam valproat dan obat-obatan yang memiliki ikatan tinggi dan kuat dengan protein plasma darah (asam asetilsalisilat), peningkatan konsentrasi fraksi bebas asam valproat dimungkinkan.
Antikoagulan tidak langsung
Ketika asam valproat dan antikoagulan tidak langsung digunakan secara bersamaan, diperlukan pemantauan yang cermat terhadap indeks protrombin.
Simetidin, eritromisin
Konsentrasi asam valproat dalam serum dapat meningkat dengan penggunaan simultan simetidin atau eritromisin (sebagai akibat dari perlambatan metabolisme hati).
Karbapenem (panipenem, meropenem, imipenem)
Penurunan konsentrasi asam valproat dalam darah bila digunakan bersamaan dengan karbapenem, menyebabkan penurunan 60-100% konsentrasi asam valproat dalam darah dalam dua hari terapi sendi, yang terkadang dikombinasikan dengan terjadinya kejang. . Penggunaan karbapenem secara bersamaan harus dihindari pada pasien yang menerima dosis asam valproat karena kemampuannya untuk secara cepat dan intens mengurangi konsentrasi asam valproat dalam darah. Jika pengobatan dengan karbapenem tidak dapat dihindari, pemantauan ketat terhadap konsentrasi asam valproat dalam darah harus dilakukan.
Rifampisin
Rifampisin dapat menurunkan konsentrasi asam valproat dalam darah, yang menyebabkan hilangnya efek terapeutik obat Depakine ® Chrono. Oleh karena itu, mungkin perlu meningkatkan dosis Depakine® Chrono saat menggunakan rifampisin.
Interaksi lainnya
Dengan topiramate
Penggunaan asam valproat dan topiramate secara bersamaan telah dikaitkan dengan ensefalopati dan/atau hiperamonemia. Pasien yang menerima kedua obat ini secara bersamaan harus dimonitor secara ketat untuk perkembangan gejala ensefalopati hiperamonemia.
Dengan obat estrogen-progestogen
Asam valproat tidak memiliki kemampuan untuk menginduksi enzim hati dan akibatnya asam valproat tidak mengurangi efektivitas obat estrogen-progestogen pada wanita yang menggunakan metode kontrasepsi hormonal.
Dengan etanol dan obat lain yang berpotensi hepatotoksik
Bila digunakan bersamaan dengan asam valproat, efek hepatotoksik asam valproat dapat ditingkatkan.
Dengan klonazepam
Penggunaan simultan clonazepam dengan asam valproat dalam kasus terisolasi dapat menyebabkan peningkatan keparahan status ketidakhadiran.
Dengan obat myelotoksik
Bila digunakan bersamaan dengan asam valproat, risiko penekanan hematopoiesis sumsum tulang meningkat.

instruksi khusus

Kerusakan hati yang parah
Faktor predisposisi
Pengalaman klinis menunjukkan bahwa pasien yang berisiko termasuk pasien yang menerima beberapa obat antiepilepsi secara bersamaan, anak di bawah usia tiga tahun dengan kejang parah, terutama dengan adanya kerusakan otak, keterbelakangan mental dan/atau penyakit metabolik atau degeneratif bawaan.
Setelah usia tiga tahun, risiko kerusakan hati menurun secara signifikan dan menurun secara progresif seiring bertambahnya usia pasien. Dalam kebanyakan kasus, kerusakan hati terjadi selama 6 bulan pertama pengobatan.
Gejala yang mencurigakan adanya kerusakan hati
Untuk diagnosis dini kerusakan hati, observasi klinis pasien wajib dilakukan. Secara khusus, Anda harus memperhatikan munculnya gejala-gejala berikut, yang mungkin mendahului timbulnya penyakit kuning, terutama pada pasien yang berisiko (lihat di atas):
- gejala nonspesifik, terutama yang timbul secara tiba-tiba, seperti asthenia, anoreksia, lesu, mengantuk, yang terkadang disertai muntah berulang dan sakit perut;
- dimulainya kembali kejang pada pasien epilepsi.
Pasien atau anggota keluarganya (bila menggunakan obat pada anak-anak) harus diperingatkan bahwa mereka harus segera melaporkan terjadinya gejala-gejala ini kepada dokter mereka. Jika terjadi, pasien harus segera menjalani pemeriksaan klinis dan pemeriksaan laboratorium tes fungsi hati.
Mengungkap
Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dan kemudian secara berkala selama 6 bulan pertama pengobatan. Di antara penelitian konvensional, yang paling informatif adalah penelitian yang mencerminkan keadaan fungsi sintetik protein hati, terutama indeks protrombin. Konfirmasi penyimpangan dari norma indeks protrombin, terutama dalam kombinasi dengan penyimpangan dari norma parameter laboratorium lainnya (penurunan signifikan kandungan fibrinogen dan faktor pembekuan darah, peningkatan konsentrasi bilirubin dan peningkatan aktivitas transaminase ) memerlukan penghentian penggunaan obat Depakin® Chrono. Sebagai tindakan pencegahan, jika pasien menerima salisilat secara bersamaan, penggunaannya juga harus dihentikan, karena obat tersebut dimetabolisme melalui jalur metabolisme yang sama seperti asam valproat.
Pankreatitis
Anak-anak berisiko lebih tinggi terkena pankreatitis, dan risiko tersebut menurun seiring bertambahnya usia anak. Kejang parah, gangguan neurologis, atau terapi antikonvulsan mungkin menjadi faktor risiko terjadinya pankreatitis.
Gagal hati yang dikombinasikan dengan pankreatitis meningkatkan risiko kematian.
Pasien yang mengalami sakit perut parah, mual, muntah dan/atau anoreksia harus segera dievaluasi. Jika diagnosis pankreatitis dikonfirmasi, khususnya dengan peningkatan aktivitas enzim pankreas dalam darah, penggunaan asam valproat harus dihentikan dan pengobatan yang tepat harus dimulai.
Pikiran dan upaya bunuh diri
Pikiran atau upaya bunuh diri telah dilaporkan pada pasien yang menerima obat antiepilepsi karena beberapa indikasi. Sebuah meta-analisis dari uji coba acak terkontrol plasebo terhadap obat antiepilepsi juga menunjukkan sedikit peningkatan risiko ide dan upaya bunuh diri. Mekanisme efek ini tidak diketahui. Oleh karena itu, pasien yang menerima Depakine® Chrono harus terus dipantau terhadap adanya pikiran atau upaya bunuh diri, dan jika hal tersebut terjadi, pengobatan yang tepat harus diberikan. Pasien dan perawat disarankan untuk segera
konsultasi ke dokter.
Karbapenem
Penggunaan karbapenem secara simultan tidak dianjurkan (lihat bagian “Interaksi dengan obat lain”).
Wanita usia subur
Saat menggunakan obat pada wanita usia subur, perlu untuk mengecualikan kehamilan dan memastikan bahwa wanita tersebut menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan.
Metode untuk memantau keamanan pengobatan dengan Depakin® chrono
Sebelum memulai penggunaan obat Depakine® chrono dan secara berkala selama 6 bulan pertama pengobatan, terutama pada pasien yang berisiko mengalami kerusakan hati, sebaiknya dilakukan pemeriksaan fungsi hati. Seperti halnya penggunaan sebagian besar obat antiepilepsi, mungkin terdapat sedikit peningkatan aktivitas enzim hati, terutama pada awal pengobatan, yang terjadi tanpa manifestasi klinis dan bersifat sementara. Pada pasien ini, studi yang lebih rinci tentang parameter laboratorium, termasuk indeks protrombin, diperlukan, dan penyesuaian dosis obat mungkin diperlukan, dan, jika perlu, pemeriksaan klinis dan laboratorium berulang.
Sebelum memulai terapi atau, jika pembedahan diperlukan, jika terjadi hematoma atau perdarahan subkutan secara spontan, dianjurkan untuk melakukan tes darah hematologi (menentukan formula leukosit darah, termasuk jumlah trombosit; waktu perdarahan dan koagulogram) .
Anak-anak (informasi berlaku untuk bentuk sediaan obat Depakine®, yang dapat dikonsumsi oleh anak di bawah usia tiga tahun)
Pada anak di bawah usia tiga tahun, jika perlu menggunakan obat, dianjurkan untuk menggunakannya dalam monoterapi dan dalam bentuk sediaan yang direkomendasikan untuk anak-anak. Namun, sebelum memulai pengobatan, Anda harus mempertimbangkan rasio potensi manfaat penggunaan asam valproat dan risiko kerusakan hati serta perkembangan pankreatitis saat menggunakannya.
Pada anak di bawah usia 3 tahun, penggunaan salisilat secara bersamaan harus dihindari karena risiko hepatotoksisitas dan perdarahan.
Gagal ginjal
Mungkin perlu untuk mengurangi dosis asam valproat karena peningkatan konsentrasi fraksi bebasnya dalam serum darah. Jika tidak mungkin memantau konsentrasi asam valproat plasma, dosis obat harus disesuaikan berdasarkan observasi klinis pasien.
Defisiensi enzim siklus karbamid
Jika diduga terjadi defisiensi enzim siklus karbamid, penggunaan asam valproat tidak dianjurkan. Beberapa kasus hiperamonemia dengan pingsan atau koma telah dijelaskan pada pasien tersebut. Dalam kasus ini, studi metabolik harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dengan asam valproat.
Pada anak-anak dengan gejala gastrointestinal yang tidak dapat dijelaskan (anoreksia, muntah, kasus sitolisis), riwayat lesu atau koma, dengan keterbelakangan mental, atau riwayat keluarga kematian bayi baru lahir atau anak, studi metabolik, khususnya penentuan ammonemia (adanya amonia dan senyawanya dalam darah) pada waktu perut kosong dan setelah makan.
Pasien dengan lupus eritematosus sistemik
Meskipun telah terbukti bahwa selama pengobatan dengan Depakin® Chrono, disfungsi sistem kekebalan sangat jarang terjadi, potensi manfaat penggunaannya harus dibandingkan dengan potensi risiko ketika obat tersebut diresepkan untuk pasien dengan lupus eritematosus sistemik.
Pertambahan berat badan
Pasien harus diperingatkan tentang risiko penambahan berat badan pada awal pengobatan, dan tindakan, terutama pola makan, harus diambil untuk meminimalkan fenomena ini.
Etanol
Selama pengobatan dengan asam valproat, konsumsi etanol tidak dianjurkan.

Dampak pada kemampuan mengemudikan kendaraan atau melakukan aktivitas berbahaya lainnya

Pasien harus diperingatkan tentang risiko kantuk, terutama saat menerima terapi kombinasi antikonvulsan atau saat asam valproat dikombinasikan dengan benzodiazepin.
Selama masa pengobatan, Anda harus berhati-hati dan berdiskusi dengan dokter Anda tentang kemungkinan mengemudikan kendaraan dan melakukan aktivitas berbahaya lainnya yang memerlukan peningkatan konsentrasi perhatian dan kecepatan reaksi psikomotorik.

Depakine Chrono: petunjuk penggunaan dan ulasan

nama latin: Krono Depakine

Kode ATX: N03AG01

Zat aktif: natrium valproat + asam valproat (asam valproat + natrium valproat)

Pabrikan: Sanofi Winthrop-Industrie (Prancis)

Memperbarui deskripsi dan foto: 21.11.2018

Depakine chrono adalah obat antiepilepsi yang memiliki efek pelemas otot sentral dan sedatif.

Bentuk rilis dan komposisi

Depakine Chrono diproduksi dalam bentuk tablet salut selaput kerja panjang: lonjong, hampir putih, dengan garis skor di kedua sisinya (dosis 500 mg - 30 pcs. dalam botol polipropilen, 1 botol dalam kemasan karton; dosis 300 mg - 50 pcs dalam botol polipropilen, 2 botol dalam kotak karton).

1 tablet mengandung:

• bahan aktif: asam valproat - 87 dan 145 mg, natrium valproat - 199,8 dan 333 mg (masing-masing untuk dosis 300 dan 500 mg);
• komponen tambahan: etilselulosa 20 mPa.s, silikon dioksida koloidal terhidrasi, metilhidroksipropilselulosa 4000 mPa.s (hipromelosa), makrogol 6000, metilhidroksipropilselulosa 6 mPa.s (hipromelosa), titanium dioksida, natrium sakarinat, bedak, dispersi poliakrilat 30%.

Sifat farmakologis

Farmakodinamik

Depakine chrono adalah antikonvulsan yang menunjukkan aktivitas antiepilepsi terhadap semua jenis epilepsi, dan juga memiliki efek normotimik. Mekanisme kerja utama kemungkinan terkait dengan efek obat pada sistem GABAergic, melalui peningkatan kadar asam gamma-aminobutyric (GABA) di sistem saraf pusat (SSP) dan merangsang transmisi GABAergic.

Farmakokinetik

Ketersediaan hayati obat setelah pemberian oral mencapai hampir 100%.

Saat mengonsumsi tablet Depakine Chrono 500 mg dalam dosis harian 1000 mg, konsentrasi plasma minimum (Cmin) asam valproat adalah 44,7±9,8 mcg/ml, dan maksimum (Cmax) adalah 81,6±15,8 mcg/ml, jangka waktu mencapai konsentrasi plasma maksimum (Tmax) adalah 6,58±2,23 jam. Konsentrasi keadaan tunak (Css) dalam plasma diamati selama 3-4 hari penggunaan rutin.

Kisaran terapeutik rata-rata untuk konsentrasi asam valproat serum adalah 50–100 mg/L. Jika perlu untuk mencapai tingkat kandungan zat yang lebih tinggi, perlu untuk mengevaluasi secara hati-hati rasio manfaat yang diharapkan dan kemungkinan ancaman reaksi merugikan, terutama yang bergantung pada dosis. Pada konsentrasi asam valproat dalam darah melebihi 100 mg/l, risiko terjadinya gangguan semakin parah, termasuk terjadinya keracunan. Jika kadar obat dalam plasma meningkat di atas 150 mg/l, pengurangan dosis diperlukan.

Volume distribusi bergantung pada usia dan, biasanya, dapat mencapai 0,13–0,23 l/kg berat badan, dan pada pasien muda – 0,13–0,19 l/kg. Obat ini ditandai dengan hubungan yang tinggi (90-95%), bergantung pada dosis dan jenuh dengan protein plasma, sebagian besar dengan albumin.

Zat aktifnya terdapat di otak dan cairan serebrospinal. Konsentrasinya dalam cairan serebrospinal kira-kira 10% dari konsentrasi serum. Transformasi metabolik terjadi di hati melalui konjugasi dengan asam glukuronat dan oksidasi omega-, omega1- dan beta. Lebih dari 20 metabolit telah ditemukan yang memiliki efek hepatotoksik akibat oksidasi omega.

Asam valproat diekskresikan dalam ASI pada konsentrasi 1-10% dari total kadar serum. Obat ini sebagian besar diekskresikan oleh ginjal setelah glukuronidasi dan beta-oksidasi; kurang dari 5% diekskresikan tidak berubah. Pada pasien epilepsi, pembersihan plasma obat adalah 12,7 ml/menit, waktu paruh (T 1/2) adalah 15-17 jam.

Obat tersebut tidak memiliki kemampuan untuk menginduksi enzim yang termasuk dalam keluarga sitokrom P450.

Indikasi untuk digunakan

• kejang epilepsi umum: kejang tonik, klonik, tonik-klonik, atonik, mioklonik, tidak adanya;
• sindrom Lennox – Gastaut;
• kejang epilepsi parsial (dengan atau tanpa generalisasi sekunder).

Pada pasien dewasa, Depakine Chrono juga digunakan untuk pencegahan dan pengobatan gangguan afektif bipolar.

Kontraindikasi

Mutlak:

• gangguan fungsional parah pada hati atau pankreas;
• hepatitis akut/kronis;
• penyakit hati yang parah (terutama hepatitis akibat obat), yang ditunjukkan dalam riwayat individu atau keluarga pasien;
• patologi hati yang parah dengan hasil yang fatal saat menggunakan asam valproat pada kerabat dekat;
• porfiria hati;
• gangguan pada siklus karbamid (siklus urea), karena ancaman berkembangnya hiperamonemia;
• penggunaan kombinasi dengan mefloquine, sediaan St. John's wort;
• usia hingga 6 tahun;
• mendiagnosis penyakit mitokondria yang disebabkan oleh mutasi pada gen inti yang mengkode enzim mitokondria γ-polimerase (POLG), termasuk sindrom Alpers-Huttenlocher dan dugaan patologi yang disebabkan oleh cacat (POLG);
• hipersensitivitas terhadap komponen obat apa pun, serta terhadap valpromid atau semisodium valproate.

• enzimopati bawaan;
• riwayat kerusakan hati dan pankreas;
• gagal ginjal;
• hipoproteinemia;
• penghambatan hematopoiesis sumsum tulang (trombositopenia, leukopenia, anemia);
• kehamilan;
• penggunaan beberapa antikonvulsan secara bersamaan (meningkatkan risiko kerusakan hati);
• kombinasi dengan antipsikotik, inhibitor monoamine oksidase (MAO), antidepresan, benzodiazepin;
• penggunaan simultan obat-obatan yang memicu kejang atau menurunkan ambang kejang, termasuk inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), antidepresan trisiklik, turunan fenotiazin/butirofenon, tramadol, bupropion, klorokuin (ancaman kejang);
• kombinasi dengan obat berikut: lamotrigin, primidon, fenobarbital, fenitoin, felbamate, zidovudine, aztreonam, propofol, olanzapine, asam asetilsalisilat, karbapenem, antikoagulan tidak langsung, eritromisin, cimetidine, nimodipine, rifampisin, rufinamide, ritonavir, lopinavir, cholestyramine, mat, asetazolamid , karbamazepin;
• defisiensi karnitin palmitoyltransferase (CPT) tipe II (saat mengonsumsi asam valproat, risiko pengembangan rhabdomyolysis meningkat).

Petunjuk Pemakaian Depakine Chrono : Cara dan Dosis

Depakine Chrono hanya ditujukan untuk dewasa dan anak di atas 6 tahun dengan berat badan melebihi 17 kg.

Obat ini diminum secara oral. Tablet ditelan tanpa dikunyah atau dihancurkan, tetapi untuk memudahkan pengambilan dosis yang dipilih secara individual, tablet dapat dibagi. Dosis harian dianjurkan untuk diminum dalam satu atau dua dosis, sebaiknya dengan makanan.

Saat menggunakan Depakine Chrono, karena pelepasan zat aktif yang lambat, setelah pemberian, tidak ada puncak tajam kadar kandungannya dalam darah, dan konsentrasi obat yang seragam dalam plasma dipertahankan lebih lama sepanjang hari.

Dosis harian obat ditentukan secara individual oleh dokter yang merawat. Untuk mencegah serangan epilepsi, Depakine Chrono harus dikonsumsi dalam dosis efektif minimum.

Dosis optimal untuk pengobatan epilepsi harus ditetapkan terutama berdasarkan respon klinis, karena hubungan yang jelas antara konsentrasi obat dalam plasma, dosis harian dan efek terapeutik belum ditemukan. Kadar asam valproat plasma dapat ditentukan selain pemantauan klinis ketika diduga ada efek samping atau pengendalian kejang tidak dapat dicapai.

Kisaran konsentrasi terapeutik obat dalam darah biasanya 40–100 mg/l. Dosis harian ditentukan dengan mempertimbangkan usia dan berat badan. Saat melakukan monoterapi, Depakine Chrono biasanya diresepkan dengan dosis awal 5-10 mg/kg, yang kemudian ditingkatkan secara bertahap setiap 4-7 hari dengan takaran 5 mg asam valproat per 1 kg berat badan hingga dosis yang paling menguntungkan. dosis tercapai, memungkinkan pengendalian serangan epilepsi.

• anak-anak berusia 6–14 tahun (berat badan 20–30 kg) – 30 mg/kg (600–1200 mg);
• remaja (berat badan 40–60 kg) – 25 mg/kg (1000–1500 mg);
• pasien dewasa dan lanjut usia (berat badan 60 kg ke atas) - rata-rata 20 mg/kg (1200–2100 mg).

Saat menetapkan dosis harian, sensitivitas individu terhadap valproate juga harus diperhitungkan.

Jika epilepsi tidak terkontrol, dosis ini dapat ditingkatkan sambil memantau kondisi pasien dan kadar obat dalam darah. Efek terapeutik penuh dari Depakine Chrono terkadang tidak dapat dicapai segera, tetapi hanya 4-6 minggu setelah dimulainya pengobatan. Oleh karena itu, Anda sebaiknya tidak meningkatkan dosis harian di atas dosis yang dianjurkan sebelum periode ini. Dalam kasus epilepsi yang cukup terkontrol, dosisnya bisa diminum sekali sehari.

Jika perlu mengganti bentuk sediaan Depakine yang tidak diperpanjang dengan Depakine Chrono, hal ini biasanya dapat dilakukan segera atau selama beberapa hari, sambil terus meminumnya dengan dosis harian yang telah dipilih sebelumnya.

Pasien yang sebelumnya pernah mendapat obat antiepilepsi lain sebaiknya beralih mengonsumsi Depakine Chrono secara bertahap hingga mencapai dosis asam valproat optimal dalam waktu kurang lebih 14 hari. Dalam hal ini, dosis obat yang diminum sebelumnya harus segera dikurangi, terutama jika bersifat fenobarbital, dan penarikan harus dilakukan secara bertahap.

Karena obat antiepilepsi lain memiliki kemampuan untuk menginduksi enzim mikrosomal hati secara reversibel, kadar asam valproat dalam darah harus dipantau selama 4-6 minggu setelah dosis terakhir diminum, dan dosis harian harus dikurangi jika perlu.

Jika terapi kombinasi dengan antikonvulsan lain diresepkan, terapi tersebut harus dimulai secara bertahap.

Untuk pengobatan episode manik pada gangguan bipolar pada orang dewasa, dianjurkan minum obat dengan dosis awal 750 mg. Selain itu, menurut hasil studi klinis, Anda dapat menggunakan produk ini dengan dosis harian awal 20 mg natrium valproat per 1 kg berat badan. Dosis awal harus ditingkatkan secepat mungkin ke dosis efektif minimum untuk mencapai efek klinis yang diinginkan. Dosis harian rata-rata dapat bervariasi dari 1000 hingga 2000 mg natrium valproat. Jika pasien menerima Depakine Chrono dengan dosis melebihi 45 mg/kg berat badan per hari, mereka memerlukan pengawasan medis yang cermat.

Sambil melanjutkan pengobatan episode manik pada gangguan bipolar, Depakine chrono harus dikonsumsi dalam dosis efektif minimum yang dipilih secara individual.

Efek samping

• sistem pembekuan darah: sering - pendarahan dan pendarahan; jarang - penurunan tingkat faktor pembekuan darah; peningkatan waktu protrombin (PTT), waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT), waktu trombin, rasio normalisasi internasional (MHO) (terjadinya perdarahan spontan dan ekimosis memerlukan penghentian obat);
• sistem hematopoietik: sering – trombositopenia, anemia; jarang – leukopenia, pansitopenia (dengan atau tanpa depresi hematopoiesis sumsum tulang), neutropenia (reversibel setelah penghentian penggunaan);
• sistem saraf: sangat sering – gemetar; sering – mengantuk, sakit kepala, pusing, gangguan memori, nistagmus, kejang*, pingsan*, gangguan ekstrapiramidal; jarang – paresthesia, ataksia, parkinsonisme reversibel, peningkatan keparahan kejang, lesu*, ensefalopati*, koma*; jarang - gangguan kognitif, demensia reversibel dengan atrofi otak reversibel; dengan frekuensi yang tidak diketahui – sedasi;
• gangguan mental: jarang - gangguan perhatian**, agresivitas**, agitasi**, kebingungan, depresi (bila dikombinasikan dengan antikonvulsan lainnya); jarang – ketidakmampuan belajar**, hiperaktif psikomotor**, gangguan perilaku**, depresi (dengan monoterapi);
• organ indera: sering – tuli yang dapat disembuhkan/tidak dapat disembuhkan; dengan frekuensi yang tidak diketahui – diplopia;
• hati dan saluran empedu: sering - kerusakan hati, disertai dengan penurunan indeks protrombin (PTI) (terutama dalam kombinasi dengan penurunan tajam tingkat faktor pembekuan darah dan fibrinogen), peningkatan konsentrasi bilirubin dan peningkatan dalam aktivitas transaminase hati dalam darah; gagal hati, dalam kasus luar biasa - dengan kematian;
• sistem pencernaan: sangat sering – mual; sering - hiperplasia dan perubahan lain pada gusi, muntah, nyeri epigastrium, stomatitis, diare (biasanya terjadi pada awal perjalanan penyakit dan hilang dengan sendirinya setelah beberapa hari; frekuensi efek dapat dikurangi dengan mengonsumsi obat selama atau setelah makan); jarang – pankreatitis, terkadang berakibat fatal; dengan frekuensi yang tidak diketahui - nafsu makan meningkat, anoreksia, kram perut;
• sistem kemih: jarang – gagal ginjal; jarang - nefritis tubulointerstitial, enuresis, sindrom Fanconi reversibel (dinyatakan sebagai kompleks manifestasi klinis dan biokimia kerusakan tubulus ginjal dengan perubahan reabsorpsi tubular glukosa, fosfat, bikarbonat dan asam amino);
• sistem pernapasan: jarang - efusi pleura;
• gangguan pembuluh darah: jarang – vaskulitis;
• sistem muskuloskeletal dan jaringan ikat: jarang - osteopenia, penurunan kepadatan mineral jaringan tulang, patah tulang dan osteoporosis (dengan pengobatan jangka panjang); jarang – rhabdomyolysis, lupus eritematosus sistemik;
• sistem endokrin: jarang – sindrom sekresi hormon antidiuretik (ADH) yang tidak mencukupi, hiperandrogenisme (jerawat, virilisasi, hirsutisme, alopecia pola pria dan/atau peningkatan kadar androgen dalam darah); jarang – hipotiroidisme;
• sistem reproduksi dan kelenjar susu: sering – dismenore; jarang - amenore; jarang – sindrom ovarium polikistik, infertilitas pria; dengan frekuensi yang tidak diketahui - pembesaran kelenjar susu, menstruasi tidak teratur, galaktorea;
• sistem kekebalan tubuh: sering – reaksi hipersensitivitas (termasuk urtikaria); jarang – angioedema; jarang – sindrom ruam obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik;
• kulit dan jaringan subkutan: sering - alopecia sementara/tergantung dosis (termasuk alopecia androgenik dengan latar belakang sindrom ovarium polikistik, hiperandrogenisme, hipotiroidisme), gangguan pada dasar kuku dan kuku; jarang – ruam, perubahan warna dan/atau gangguan struktur normal rambut, pertumbuhan rambut tidak normal (hilangnya rambut keriting dan bergelombang atau munculnya rambut keriting pada awalnya lurus); jarang - sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, eritema multiforme;
• tumor jinak, tidak dapat ditentukan dan ganas (termasuk kista dan polip): jarang - sindrom myelodysplastic;
• studi laboratorium dan instrumental: jarang - defisiensi biotinidase atau defisiensi biotin;
• metabolisme: sering – hiponatremia, peningkatan berat badan (untuk pencegahan, diperlukan koreksi pola makan; penambahan berat badan harus dikontrol, karena ini merupakan faktor yang berkontribusi terhadap munculnya sindrom ovarium polikistik); jarang - obesitas, hiperamonemia dengan kemungkinan munculnya gejala neurologis (termasuk ataksia, muntah, ensefalopati - dalam hal ini diperlukan penghentian terapi);
• kelainan umum: edema perifer ringan, hipotermia.

*kelesuan dan pingsan kadang-kadang menyebabkan koma/ensefalopati sementara dan terisolasi atau terjadi dengan peningkatan serangan kejang selama masa pengobatan, dan juga menurun jika dosis Depakine Chrono dibatalkan atau dikurangi; bagian utama dari reaksi tersebut dijelaskan dengan latar belakang penggunaan gabungan.

**gangguan yang diamati terutama pada anak-anak.

Overdosis

Gejala overdosis akut adalah koma dengan miosis, hiporefleksia, hipotonia otot, penurunan tekanan darah yang nyata, depresi pernapasan, asidosis metabolik, dan kolaps/syok pembuluh darah. Karena adanya chrono sodium di Depakine, hipernatremia dapat terjadi.

Kasus hipertensi intrakranial yang disebabkan oleh edema serebral dan kejang telah dijelaskan pada konsentrasi asam valproat plasma yang sangat tinggi. Overdosis yang signifikan bisa berakibat fatal, namun dalam banyak kasus prognosisnya baik.

Kondisi ini memerlukan perawatan darurat di rumah sakit: bilas lambung (selambat-lambatnya 10-12 jam setelah overdosis), mengonsumsi arang aktif, menjaga diuresis efektif, memantau indikator fungsi sistem kardiovaskular dan pernapasan, pankreas, dan hati. Dalam kasus yang sangat parah, ventilasi buatan, hemoperfusi dan hemodialisis ditentukan.

instruksi khusus

Sebelum menggunakan obat atau sebelum operasi, serta ketika mengamati perdarahan subkutan spontan atau hematoma, jumlah sel darah tepi (termasuk jumlah trombosit) dan waktu perdarahan harus ditentukan.

Sebelum pengobatan dengan Depakine chrono dan secara berkala selama 6 bulan pertama pengobatan, indikator fungsi hati harus dinilai, terutama pada pasien yang berisiko. Harus diingat bahwa selama terapi, terutama pada awal pengobatan, peningkatan kadar transaminase yang terisolasi dan sementara dapat terjadi yang tidak bermanifestasi secara klinis. Jika terjadi pelanggaran ini, dianjurkan untuk melakukan studi rinci terhadap indikator biologis, termasuk penentuan PTI, dan bila perlu, merevisi dosis, dan selanjutnya melakukan pemeriksaan laboratorium berulang.

Ada laporan yang sangat jarang mengenai kasus kerusakan hati yang parah (fatal) saat mengonsumsi Depakine Chrono. Menurut pengalaman klinis, kelompok risiko yang meningkat mencakup pasien yang menerima beberapa obat antiepilepsi secara bersamaan, anak di bawah usia tiga tahun dengan epilepsi berat, serta pasien yang menggunakan salisilat secara bersamaan. Pada anak di atas usia 3 tahun, risiko kerusakan hati berkurang secara signifikan, dan frekuensi kejadiannya menurun seiring bertambahnya usia. Komplikasi ini biasanya diamati selama 6 bulan pertama terapi, terutama antara 2 dan 12 minggu, dengan latar belakang pengobatan kombinasi antiepilepsi.

Pemantauan terhadap pasien diperlukan untuk mendeteksi tanda-tanda awal kerusakan hati. Perlu diwaspadai perkembangan gejala yang mungkin mengindikasikan terjadinya penyakit kuning selanjutnya, seperti anoreksia, astenia, mengantuk, lesu, kadang disertai nyeri perut dan muntah berulang (terutama yang muncul tiba-tiba), serta kambuh. kejang pada pasien epilepsi. Jika Anda melihat gejala-gejala tersebut, sebaiknya konsultasikan ke dokter dan menjalani pemeriksaan klinis dan tes fungsi hati.

Untuk mengidentifikasi disfungsi hati sebelum memulai kursus dan selama 6 bulan pertama, dianjurkan untuk memantau fungsi hati secara berkala, termasuk penentuan wajib IPT. Jika terjadi penurunan signifikan pada kadar protrombin, fibrinogen dan faktor pembekuan darah, peningkatan aktivitas transaminase hati dan konsentrasi bilirubin, penggunaan Depakine Chrono harus dihentikan. Anda juga harus menghindari terapi bersamaan dengan salisilat jika sudah pernah diberikan sebelumnya.

Kasus pankreatitis parah telah diamati pada anak-anak dan orang dewasa. Faktor risiko komplikasi ini mungkin termasuk pengobatan antikonvulsan, gangguan neurologis, dan kejang parah. Risiko tertinggi terjadi pada anak kecil, namun menurun seiring bertambahnya usia. Gagal hati pada pankreatitis meningkatkan risiko kematian. Pasien yang mengalami muntah, anoreksia, mual, atau nyeri perut akut selama terapi memerlukan pemeriksaan kesehatan segera. Jika pankreatitis didiagnosis, termasuk peningkatan aktivitas enzim pankreas, Depakine Chrono harus dihentikan.

Ada informasi mengenai terjadinya pikiran/usaha bunuh diri pada pasien yang memakai obat antiepilepsi, namun mekanisme efeknya belum jelas. Oleh karena itu, pasien yang menerima Depakine Chrono harus dipantau secara cermat untuk mengidentifikasi kemungkinan pikiran atau kecenderungan bunuh diri secara tepat waktu, dan jika berkembang, segera dapatkan bantuan medis.

Karena ancaman sindrom ovarium polikistik, amenore, dismenore, dan peningkatan kadar testosteron, wanita mungkin mengalami penurunan kesuburan selama menjalani terapi. Pada pria, motilitas sperma bisa menurun dan kesuburan bisa menurun. Gangguan ini akan hilang dengan sendirinya setelah pengobatan selesai.

Pada pasien diabetes melitus, perlu dilakukan pemantauan kadar glukosa darah secara hati-hati karena kemungkinan efek negatif obat pada pankreas. Saat menguji badan keton dalam urin, hasil positif palsu dapat diperoleh.

Saat mengonsumsi asam valproat, beberapa pasien mungkin mengalami peningkatan paradoks yang reversibel dalam tingkat keparahan dan frekuensi kejang atau jenis kejang baru. Jika kejang semakin parah, sebaiknya segera konsultasikan ke dokter.

Pada anak dengan keterbelakangan mental, atau dengan riwayat gejala gastrointestinal yang tidak dapat dijelaskan (muntah, anoreksia, kasus sitolisis), lesu atau koma, serta riwayat keluarga dengan kematian bayi baru lahir atau anak, perlu dilakukan penelitian. sebelum memulai pengobatan dengan metabolisme obat, khususnya ammonemia (saat perut kosong dan setelah makan).

Pasien yang menjalani diet rendah natrium harus ingat bahwa tablet Depakine Chrono 300 mg mengandung 27,6 mg natrium, dan tablet Depakine Chrono 500 mg mengandung 46,1 mg.

Dampaknya terhadap kemampuan mengemudikan kendaraan dan mekanisme yang kompleks

Pasien yang mengendarai kendaraan dan peralatan kompleks lainnya selama pengobatan, terutama bila menggabungkan Depakine Chrono dengan benzodiazepin, harus memperhitungkan risiko terjadinya kantuk.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Depakine Chrono tidak boleh digunakan pada wanita usia reproduksi, wanita hamil dan anak perempuan (remaja), kecuali metode terapi lain tidak dapat ditoleransi oleh pasien atau tidak mencapai efek yang diinginkan. Saat meninjau pengobatan secara rutin, keseimbangan manfaat dan risiko harus dinilai secara cermat.

Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan alat kontrasepsi yang efektif saat mengonsumsi obat. Saat merencanakan kehamilan (sebelum pembuahan), semua tindakan yang mungkin harus diambil untuk memindahkan pasien ke pengobatan alternatif yang tepat.

Terjadinya serangan epilepsi tonik-klonik umum, status epileptikus dengan berkembangnya hipoksia selama kehamilan, karena kemungkinan akibat yang fatal, dapat menimbulkan ancaman khusus bagi wanita dan janin.

Dalam studi eksperimental toksisitas reproduksi pada hewan, asam valproat ditemukan memiliki efek teratogenik.

Menurut data klinis yang tersedia, pada anak-anak yang ibunya mengonsumsi asam valproat sebagai monoterapi selama kehamilan, risiko kelainan bawaan kira-kira 3,7/2,3/2,3/1,5 kali lebih besar dibandingkan risiko serupa bila dibandingkan dengan monoterapi dengan lamotrigin/fenobarbital/karbamazepin/ fenitoin, masing-masing. Risiko yang terkait dengan asam valproat adalah 10,73% dan lebih tinggi dibandingkan risiko cacat lahir besar pada populasi umum, yaitu 2–3%. Ancaman ini bergantung pada dosis, namun tidak mungkin menentukan ambang batas dosis yang di bawahnya tidak ada ancaman. Cacat yang paling sering ditemukan adalah kelainan kraniofasial bawaan, cacat tabung saraf, hipospadia, malformasi sistem kardiovaskular dan anggota tubuh, serta cacat pada sistem dan organ lain.

Telah ditetapkan bahwa akibat paparan asam valproat intrauterin, gangguan pada perkembangan fisik dan mental anak dapat terjadi. Dalam proses mempelajari anak-anak berisiko usia prasekolah, 30-40% ditemukan mengalami keterlambatan perkembangan awal, gangguan memori, tingkat kemampuan intelektual yang lebih rendah, dan keterampilan berbicara yang buruk. Selain itu, anak usia 6 tahun memiliki skor IQ rata-rata 7 hingga 10 poin lebih rendah dibandingkan dengan anak yang terpapar obat antiepilepsi lain di dalam rahim.

Ada data terbatas mengenai hasil jangka panjang yang menunjukkan bahwa anak-anak yang ibunya mengonsumsi Depakine Chrono selama kehamilan berisiko lebih tinggi terkena gangguan spektrum autisme (termasuk autisme pada masa kanak-kanak) dan gangguan pemusatan perhatian/hiperaktivitas (ADHD).

Faktor risiko malformasi janin termasuk wanita hamil yang mengonsumsi dosis harian lebih dari 1000 mg (penggunaan dosis lebih rendah tidak menghilangkan ancaman ini) dan kombinasi asam valproat dengan antikonvulsan lainnya.

Berdasarkan hal tersebut di atas, penggunaan Depakine Chrono selama kehamilan dan pada wanita usia subur hanya diperbolehkan jika benar-benar diperlukan.

Jika seorang wanita sedang merencanakan kehamilan, atau kehamilan telah terjadi, kebutuhan akan terapi asam valproat harus segera dipertimbangkan kembali, dengan mempertimbangkan indikasinya. Saat mengobati gangguan bipolar dengan obat tersebut, pertimbangan harus diberikan untuk menghentikan penggunaannya. Jika pasien menerima asam valproat untuk epilepsi, pertanyaan tentang kelanjutan atau penghentian obat diputuskan setelah menilai kembali rasio manfaat yang diharapkan dan risiko yang mungkin terjadi. Jika pengobatan perlu dilanjutkan selama kehamilan, Depakine Chrono diresepkan dengan dosis efektif terendah, yang harus dibagi menjadi beberapa dosis per hari. Selama kehamilan, lebih baik mengonsumsi obat pelepasan jangka panjang daripada mengonsumsi bentuk sediaan lain.

Selain terapi, bahkan sebelum kehamilan terdiagnosis, penggunaan asam folat dengan dosis 5 mg per hari dapat ditambahkan untuk mengurangi risiko malformasi tabung saraf (saat ini, efek pencegahannya belum dapat dikonfirmasi). Pemantauan antenatal khusus harus dilakukan secara terus menerus (termasuk pada trimester ketiga kehamilan) untuk kemungkinan mendeteksi malformasi, termasuk cacat tabung saraf. Sebelum melahirkan, seorang wanita diharuskan menjalani tes koagulasi, termasuk jumlah trombosit, kadar fibrinogen dan aPTT.

Asam valproat diekskresikan dalam ASI dalam jumlah kecil (1-10% konsentrasi serum). Namun karena terbatasnya data klinis tentang penggunaan zat tersebut selama menyusui, penggunaan Depakine chrono selama menyusui tidak dianjurkan.

Gunakan di masa kecil

Pada bayi baru lahir yang ibunya menerima asam valproat selama kehamilan, telah dilaporkan kasus terisolasi sindrom hemoragik yang berhubungan dengan hipofibrinogenemia, trombositopenia, dan/atau penurunan kadar faktor koagulasi lainnya. Afibrinogenemia yang fatal juga telah dilaporkan. Oleh karena itu, tes koagulasi harus dilakukan pada bayi baru lahir dari kelompok risiko ini.

Ada bukti perkembangan hipotiroidisme, dan ketika ibu menggunakan Depakine Chrono pada trimester ketiga kehamilan - hipoglikemia dan sindrom penarikan (kesulitan makan, lekas marah, tremor, hiperrefleksia, hiperkinesia, gangguan tonus otot, kejang) pada bayi baru lahir.

Depakine Chrono dikontraindikasikan untuk digunakan pada anak di bawah 6 tahun karena kemungkinan tablet dapat masuk ke saluran pernapasan jika tertelan. Untuk anak di atas 6 tahun, obat ini diresepkan dengan dosis harian rata-rata 30 mg/kg.

Keamanan dan efektivitas obat untuk pengobatan episode manik yang berhubungan dengan gangguan bipolar belum dinilai pada pasien di bawah usia 18 tahun.

Untuk gangguan fungsi ginjal

Dengan adanya gagal ginjal, dosis Depakine Chrono mungkin perlu dikurangi.

Untuk disfungsi hati

Mengambil Depakine chrono dikontraindikasikan jika terjadi gangguan fungsional hati.

Gunakan di usia tua

Pada pasien lanjut usia, dosis harus disesuaikan untuk memastikan pengendalian serangan epilepsi yang efektif.

Interaksi obat

Pengaruh asam valproat pada zat/obat yang digunakan secara bersamaan:

• antidepresan, inhibitor MAO, antipsikotik, benzodiazepin dan obat psikotropika lainnya: efeknya ditingkatkan (jika perlu, perubahan dosis diperlukan);
• primidone: konsentrasi plasmanya meningkat, yang menyebabkan peningkatan efek samping (termasuk efek sedatif); dengan penggunaan kombinasi jangka panjang, gejala-gejala ini hilang, namun penyesuaian dosis mungkin diperlukan;
• sediaan litium: konsentrasi litium serum tidak berubah;
• karbamazepin: manifestasi klinis toksisitas dapat berkembang karena peningkatan kandungan metabolit aktif Depakine chrono dalam plasma, dengan tanda-tanda overdosis (penyesuaian dosis mungkin diperlukan);
• fenobarbital: kadar obat dalam darah meningkat, efek sedatif dapat terjadi, terutama pada anak-anak; memerlukan pemantauan yang cermat selama 15 hari pertama terapi dengan pengurangan dosis segera jika terjadi sedasi;
• fenitoin: konsentrasi plasma total menurun, konsentrasi fraksi bebas meningkat, gejala overdosis dapat terjadi;
• lamotrigin: metabolisme di hati melambat, dan T1/2 meningkat hampir 2 kali lipat; kemungkinan memburuknya toksisitas (reaksi kulit yang parah, termasuk nekrolisis epidermal toksik); Pengurangan dosis mungkin diperlukan;
• Zidovudine: kadar plasma meningkat, toksisitas meningkat (terutama efek hematologi); pemantauan parameter dan kondisi laboratorium diperlukan, terutama selama dua bulan pertama pengobatan kombinasi;
• olanzapine: konsentrasi plasma menurun;
• felbamate: izin rata-ratanya menurun (sebesar 16%);
• rufinamide: kadar plasma meningkat (efeknya terutama terlihat pada anak-anak);
• propofol: konsentrasi plasma meningkat;
• nimodipine: efek hipotensi ditingkatkan sebagai akibat dari peningkatan kadar plasma;
• temozolomide: ada sedikit penurunan pembersihan, namun signifikan secara statistik.

Pengaruh zat/obat yang dikonsumsi secara bersamaan terhadap asam valproat:

• ritonavir, lopinavir, cholestyramine, rifampicin, obat antiepilepsi yang mengarah pada induksi enzim hati mikrosomal (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, primidon, dll.): mengurangi konsentrasi plasma asam valproat, penyesuaian dosis diperlukan dengan mempertimbangkan respon klinis;
• fenitoin, fenobarbital: tingkat metabolit dalam serum meningkat, kondisinya harus dipantau untuk mengidentifikasi kemungkinan tanda-tanda hiperamonemia;
• aztreonam: risiko kejang meningkat karena penurunan konsentrasi obat antiepilepsi; dosis harus disesuaikan selama dan setelah mengonsumsi aztreonam;
• persiapan St. John's wort: menghambat efektivitas obat antikonvulsan;
• mefloquine: metabolisme asam valproat meningkat dan ada risiko serangan epilepsi;
• felbamate, simetidin, eritromisin: kadar plasma meningkat, mungkin perlu mengubah dosis Depakine Chrono selama dan setelah penggunaan kombinasi;
• panipenem, meropenem, imipenem (carbapenems): konsentrasi asam valproat menurun secara intensif dan cepat (dalam 2 hari penurunannya bisa 60-100%), yang dapat menyebabkan berkembangnya kejang; selama penggunaan gabungan dan setelah selesai, tingkat krono Depakine harus dipantau;
• asam asetilsalisilat: konsentrasi fraksi bebas asam valproat meningkat;
• warfarin dan turunan kumarin lainnya: perlu dilakukan pemantauan PTI dan INR.

Jenis interaksi asam valproat lainnya:

• topiramate atau acetazolamide: kombinasi ini dikaitkan dengan perkembangan ensefalopati dan/atau hiperamonemia; pemantauan yang cermat diperlukan untuk perkembangan gejala komplikasi ini;
.

Syarat dan ketentuan penyimpanan

Simpan di tempat yang terlindung dari kelembapan pada suhu di bawah 25 °C. Jauhkan dari anak-anak!

Umur simpan – 3 tahun.