Ve 40. letech dvacátého století byli poprvé popsáni vědci James Martin z Irska a Angličanka Julia Bellová klinický obraz nemocí. V průběhu nějaké doby, genetici pozorovali rodinu, kde absolutně normální žena se narodili mentálně retardovaní chlapci. Po sledování rodinné historie jsme identifikovali precedenty mezi muži v předchozích generacích. Vědci identifikovali příčinu genetické abnormality, kterou byla křehkost distálního ramene chromozomu X. Zúžení konců bylo vizuálně zaznamenáno v důsledku sekundární konstrikce ve ztenčené oblasti v lokusu Xq27-28 (foto).
V 90. letech byl cytogenetickým vyšetřením identifikován mutovaný gen způsobující syndrom fragilního chromozomu. Název patologie zahrnoval jména prvních vědců, kteří věnovali pozornost tomuto typu změn v genomu. Onemocnění je dědičné a je závislé na pohlaví. U chlapců jsou příznaky jasně vyjádřeny, u dívek se vyskytují mnohem méně často a vyskytují se u lehké formy mentální retardace. Jde o běžnou anomálii (1:4000), z hlediska četnosti výskytu zaujímá přední místo mezi dědičnými patologiemi.
Příčiny
Lidský genotyp se skládá ze 46 chromozomů, z nichž dva určují pohlaví – X, Y. Ženy mají soubor 46 XX, muži 46 XY. To vysvětluje vzácný projev onemocnění u dívek, kdy dochází ke kompenzaci od druhého chromozomu karyotypu. Řetězec genetické paměti se skládá z opakovaných kombinací cytosin-guanin-guanin (CGG) a rostoucích kopií (expanze) ztenčujících úseků DNA, což způsobuje Martin-Bellův syndrom (MBS). Anomálie se vyskytuje na pozadí mutace FMR1, genu odpovědného za kódování proteinu, hlavního účastníka tvorby nervový systém.
Úseky chromozomu X jsou charakterizovány čtyřmi kategoriemi
| Stát | Index střídání trinukleotidů | Vývoj onemocnění |
|---|---|---|
| normální | 29–30 | nedostatek SMB |
| střední (šedá oblast) | 44–55 | riziko rozvoje |
| premutace | 60–200 | syndrom se nevyvine, člověk je nositelem zlomeného genu, nemoc se projeví v dalších generacích |
| úplné narušení řetězce | 250–4000 | vzhled anomálie |
Genová mutace inhibuje funkčnost proteinu podílejícího se na vývoji dítěte, což ovlivňuje jeho schopnost učit se a pamatovat si nový materiál. Nedostatek enzymů ovlivňuje tvorbu axonů a synapsí, které jsou přímo zapojeny do nervových spojení, na tomto pozadí se rozvíjejí neurologické abnormality a mentální retardace.
Genetická patologie je zděděna ženská linie. U muže, který má jeden chromozom X, dochází po přenosu zlomeného genu od matky ke vzniku syndromu ve dvanáctém měsíci života s následnou progresí. Anomálii může předat pouze své dceři. U dívky je nedostatek doplněn druhým chromozomem. Patologie se neprojevuje, v nejhorším případě je doprovázena mírnými příznaky. Žena přenáší syndrom křehkého X na potomky obou pohlaví a kruh se uzavírá. Proto v rámci stejného klanu mají muži poruchy duševního vývoje, zatímco ženská polovina je zcela zdravá nebo s drobnými odchylkami.
Charakteristické znaky patologie
Genetické onemocnění je doprovázeno řadou příznaků, každý případ je individuální s vlastním souborem příznaků. MSD se od ostatních neurologických patologií odlišuje řadou znaků: poruchou psycho-emocionálního vnímání, progresivní mentální retardací, odchylkou v fyzický vývoj. Martin-Bellův syndrom u dětí je charakterizován příznaky, které usnadňují určení formy genetická mutace. Novorozený chlapec se vyznačuje větší hmotností a zvětšenou velikostí varlat (makroorchismus), bez hormonálních abnormalit.
Snižuje se sací a úchopový reflex, svalový tonus, špatně reaguje na vnější podněty. Dítě zaostává za svými vrstevníky ve fyzickém i intelektuálním vývoji. Ve většině případů se rodí s vrozenými chorobami: srdeční vady, deformace kloubů. Děti s SMS proto začínají chodit pozdě, prakticky nelezou, jejich řečová funkce je tlumená, jejich slovní zásoba je špatná, jejich dikce je nezřetelná a v těžkých případech se to projevuje úplná absence komunikační schopnosti, dítě mlčí.
Jak Martin-Bellův syndrom postupuje, známky se stávají výraznějšími a výraznějšími. Při opožděném psychomotorickém vývoji získávají pohyby hyperkinetické rysy:
- náhodné mávání pažemi, tleskání rukou, třes falangy;
- skákání na místě;
- krouživé pohyby těla, otáčení kolem své osy;
- nekoordinovanost, nesmyslnost a pompéznost póz.
Psychické abnormality:
- emoční labilita (reakce na podněty neodpovídá věku);
- nekontrolovaný projev hněvu, agrese;
- nepřiměřená tvrdohlavost, plačtivost, porucha pozornosti;
- strach z fyzického kontaktu, davy neznámých lidí, hlasité zvuky;
- příznaky autismu.
Neurologické abnormality charakteristické pro syndrom:
- epileptické záchvaty na pozadí svalových křečí, dočasné ztráty vědomí;
- nervový tik lokalizovaný v dolní části obličeje a očních víček, který způsobuje zkreslení výrazů obličeje a časté mrkání;
- třes horních končetin;
- hypermobilita, pacient není schopen zůstat dlouho na jednom místě:
- okulomotorické, pyramidální poruchy.
Syndrom křehkého chromozomu způsobuje fyzické vývojové abnormality; postižení chlapci se vizuálně liší od zdravých vrstevníků:
- hlava velká velikost s konvexním vysokým čelem to dává obličeji oválný tvar;
- palatinová klenba je hluboká, spodní čelist těžká;
- uši jsou kulaté, odstávající, nízko nasazené na lebce;
- nos je špičatý, háčkovitý;
- oči široce posazené, mžourající.
Fenotyp doplňuje elasticita kůže, ploché nohy, zakřivení nohou, široká chodidla a ruce.
U všech nositelů zlomené FMR1 je stálou symptomatologií dysfunkce štítné žlázy a nadledvinek. Endokrinní poruchy způsobit metabolické selhání (obezitu), časně puberta. Úroveň mentální retardace se pohybuje od lehká forma až těžké klinický průběh. Hlavní procento pacientů je ve stadiu oligofrenie.
Ženy mají vysoké libido, ale procházejí časnou menopauzou. Vaječníky degenerují do cystických novotvarů. U mužů je pozorován zjevný makroorchidismus.
Diagnostické testy
Stanovení syndromu Martin-Bell zahrnuje použití specifických testů k analýze stavu chromozomu X v místě Xq27-28. Provádí ji genetik podle následujícího algoritmu:
- Vyšetření pacienta s přihlédnutím ke specifickým změnám vzhledu a hypotonicity svalové hmoty.
- Hlavní metoda v diagnostice patologie, která poskytuje 100% výsledky v rané fázi klinický vývoj, je cytogenetická metoda. Buňky pacienta jsou odebrány a zpracovány kyselina listová, která spouští proces chromozomové změny. Pokud je na lakmusu Xq27-28 zaznamenána anomálie, je přítomnost syndromu nepochybná.
- V pozdější fázi se používá studie páru chromozomů odpovědných za pohlaví (karyotypizace). Mutace potvrzuje SMB.
- Pomocí polyřetězcové reakce se analyzuje složení a struktura trinukleotidů.
- Molekulárně genetická studie určuje frekvenci opakování CGG.
- U syndromu fragilního X to mají všichni pacienti stejně bioelektrická aktivita mozku, což umožňuje potvrzení diagnózy pomocí elektroencefalografie.
Onemocnění lze zjistit podle raná stadia těhotenství. Perinatální vyšetření je založeno na ultrazvuku, analýze krevního séra ženy a biopsii choriových klků. Pokud se potvrdí genetická odchylka u plodu, navrhuje se ukončení těhotenství, ale v každém případě zůstává volba na nastávající mamince.
Účinná léčba
Jako každé genetické onemocnění, které je dědičné, nelze Martin-Bellův syndrom odstranit. Medikamentózní terapie se provádí v kombinaci s fyzioterapií, v extrémních případech se uchýlí k chirurgický zákrok. Opatření jsou zaměřena na zmírnění symptomů a mají zlepšit kvalitu života, zabránit progresi mentální retardace a neurologických abnormalit.
Konzervativní metody
Léčba genetické abnormality zahrnuje použití následujících léků:
- léky na ředění krve - Clexan, Plavix;
- prevence epileptických záchvatů - "Mazepin";
- nootropní účinek – „Piracetam“;
- pro zlepšení stavu krevních cév a mozkového oběhu - Cerebrolysin, Vinpocetin;
- sedativní (uklidňující) účinek - „Seduxen“, „Diazepam“;
- antidepresiva - Sertralin, Fluoxetin, Clomipramin;
- somatické působení (psychostimulanty) - "Solcoseryl", "Cavinton", "Lidaza";
- neuroleptika - "Chlorpromazin", "Haloperidol", "Periciazin".
V komplexní terapie léky na bázi lithia se používají spolu se sadou vitamínů, které normalizují kognitivní funkce. Pokus léčit syndrom kyselinou listovou se ukázal jako neúčinný. Terapie dočasně zlepšila behaviorální a komunikační schopnosti, ale nezpomalila proces mentální degradace.
Fyzioterapie
Pro pomoc s konzervativním účinkem na projevy syndromu je předepsána řada fyzioterapeutických opatření:
- fyzioterapie;
- cvičení v bazénu;
- Charcotova sprcha;
- bahenní koupele s radonem;
- akupunktura (akupunktura);
- hirudoterapie (pijavice k ředění krve);
- uvolnění svalů.
Jsou ukázány třídy s logopedem a školení s psychoterapeutem.
Chirurgická léčba
Operace je vhodná, pokud komplikace syndromu Martin-Bell postihuje životně důležité orgány. Operace se provádí u vrozených srdečních vad, cystické degenerace vaječníků s rizikem přechodu do malignita.
Používá se plastická korekce, jejímž účelem je odstranit fyzické vady charakteristické pro onemocnění. Chirurgickou metodou se končetiny vrátí do normálu, změní se tvar uší a odstraní se vnější anomálie pohlavních orgánů.
Prognóza a prevence
Genetická křehkost chromozomu X nevytváří velké problémy se zdravím, ne-li komplikovaným patologií nitroděložní vývoj. Očekávaná délka života se neliší zdravých lidí. Prognóza uzdravení je nepříznivá. Při adekvátní symptomatické léčbě, psychologická korekce, pomoci člověku přizpůsobit se společnosti, kvalita života se výrazně zlepší, ale nakonec syndrom povede k invaliditě.
Prevencí onemocnění je perinatální vyšetření plodu pro raná stadia. Screening biologického materiálu pomůže identifikovat mutaci v oblasti Xq27-28. V tomto případě se doporučuje ukončení těhotenství. Muž nebo žena s rodinnou anamnézou mutace FMR1 musí před plánováním dítěte podstoupit test. Pokud se potvrdí abnormalita u jednoho z rodičů, existují způsoby, jak opravit defekt X chromozomu na molekulární úrovni a provést mimotělní oplodnění. IVF umožní porodit dítě se zdravým genetickým kódem.
Syndrom křehkých chromozomů X (Martin-Bellův syndrom).
Tento stav postihuje v průměru jednoho z 1200 mužů a možná 1 z 800 žen. Je nejčastější příčinou mentální retardace a je mezi nimi nejčastější různé formy mentální retardace je na druhém místě po Downově syndromu.
Toto onemocnění je klasifikováno jako monogenní, ale vzorce dědičnosti tohoto onemocnění jsou neobvyklé pro rys vázaný na X.
Ve značném počtu případů, od 20 do 40 %, byla mentální retardace u chlapců přenesena od matky, která byla nositelkou poškozeného X chromozomu. V těchto 20–40 % matka přenašečka svůj poškozený chromozom nedostala od matky, jako obvykle, ale od zdánlivě zdravého otce. Druhá zvláštnost této nemoci – takzvaný Shermanův paradox – spočívá v různé míry penetrance mutace syndromu Fragile X v závislosti na místě nositele v rodokmenu. Konečně je tu ještě třetí zvláštnost. Mezi ženskými nositelkami mutantního chromozomu je přibližně jedna třetina postižena v různé míře onemocněním a navíc děti takto postižených žen jsou postiženy častěji než děti intelektuálně normálních přenašeček. Tyto postižené ženy dostávají svůj poškozený chromozom X spíše od matky než od otce. Obecně se zdá, že dcery normálních mužských přenašečů mají pravděpodobnější postižené děti než matky normálních mužských přenašečů. Zdraví mužští přenašeči předávají svůj poškozený chromozom X svým dcerám, které se stanou přenašeči, ale jsou zdravé, ale synové těchto dcer jsou vysoce pravděpodobně nemocní (Shermanův paradox).
Za určitých podmínek kultivace buněk získaných od pacientů s takovými příznaky byl fragment oddělen od jeho hlavní části na distálním (vzdáleném od centromery) konci dlouhého ramene chromozomu X (Xq28). Proto byla nemoc pojmenována Fragile X Syndrome. Toto místo na chromozomu se nazývá FraXA z angličtiny, fragile. Tento druh chování různých chromozomů je poměrně dobře známý, i když důvody pro to nejsou jasné. Všechna taková místa se nazývají fragilní a to, o které se jedná, je také XA, protože se nachází na chromozomu X, ale jsou tam i jiná křehká místa. Tento cytogenetický efekt je obtížné pozorovat.
V tomto ohledu byl zájem o klonování genů velmi pochopitelný. Fyzická izolace odpovědného genu tuto patologii, bylo dosaženo díky koordinovanému úsilí mnoha skupin. Ukázalo se, že jde o gen FMR1. Bylo také zjištěno, že rozhodující roli při vzniku onemocnění hraje efekt tzv. dynamické mutace. Relativně nedávno byla identifikována nová třída tzv. dynamických mutací, neboli expanzních mutací, spojených s nestabilitou počtu trinukleotidových repetic ve funkčně významných částech genů. Onemocnění se rozvíjí pouze tehdy, když počet opakování v těchto místech překročí určitou hranici kritická úroveň. Dědičnost takových mutací se liší od klasického mendelovského typu. Jsou charakterizovány: měnící se penetrancí kombinovanou s neúplnou dominancí; genomický imprinting (rozdíly ve fenotypových projevech v závislosti na tom, zda mutace byla přijata od matky nebo od otce) a fenomén anticipace – zvýšení závažnosti onemocnění v dalších generacích. Tento typ mutace byl dosud nalezen pouze u lidí a nebyl zaznamenán u žádného druhu savců ani jiných studovaných organismů.
Klasickým příkladem expanzních mutací je syndrom fragilního X (FraXA), způsobený přítomností prodloužených repetic CGG v 5" netranslatované regulační oblasti genu FMR 1 (Xq27.3). Následně byly podobné dynamické mutace popsány v 7 dalších dědičné choroby řízené geny umístěnými na různých chromozomech.
Příčinou škodlivého účinku některých „dynamických“ mutací je blokování genové exprese, tedy ztráta funkce (coss-of-function mutace), zatímco jiné mutace stejného typu spojené s neurodegenerativními onemocněními vedou ke vzniku proteinové produkty s abnormálními funkcemi (mutace jako zesílení funkce). Pro každou expanzní chorobu byla vyvinuta vlastní diagnostická možnost, založená na polymerázové řetězové reakci.
Vedoucí
"onkogenetika"
Zhusina
Julia Gennadievna
Vystudoval Pediatrickou fakultu ve Voroněžském státě lékařská univerzita jim. N.N. Burdenko v roce 2014.
2015 - stáž v terapii na katedře Fakultní terapie VSMU pojmenovaná po. N.N. Burdenko.
2015 - certifikační kurz v oboru „Hematologie“ ve Výzkumném centru hematologie v Moskvě.
2015-2016 – terapeutka VGKBSMP č.1.
2016 - schváleno téma disertační práce do soutěže vědecký titul kandidát lékařských věd „studující klinický průběh onemocnění a prognózu u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí s anemický syndrom" Spoluautor více než 10 publikovaných prací. Účastník vědeckých a praktických konferencí o genetice a onkologii.
2017 - nadstavbový kurz na téma: „Interpretace výsledků genetických studií u pacientů s dědičnými chorobami“.
Od roku 2017 pobyt v oboru „Genetika“ na základě RMANPO.
Vedoucí
"Genetika"
Kanivets
Ilja Vjačeslavovič
Kanivets Ilya Vyacheslavovich, genetik, kandidát lékařských věd, vedoucí oddělení genetiky lékařského genetického centra Genomed. Asistent, Ústav lékařské genetiky, Rus lékařská akademie soustavné odborné vzdělávání.
V roce 2009 promoval na Lékařské fakultě Moskevské státní lékařské a stomatologické univerzity a v roce 2011 – rezidenční pobyt v oboru „Genetika“ na Katedře lékařské genetiky téže univerzity. V roce 2017 obhájil disertační práci pro udělení titulu kandidát lékařských věd na téma: Molekulární diagnostika variací počtu kopií úseků DNA (CNVs) u dětí s vrozenými vývojovými vadami, fenotypovými anomáliemi popř. mentální retardace při použití oligonukleotidových mikročipů SNP s vysokou hustotou"
V letech 2011-2017 pracoval jako genetik v Dětské klinické nemocnici pojmenované po. N.F. Filatov, vědecké poradenské oddělení Federálního státního rozpočtového ústavu "Lékařská genetika" vědecké centrum" Od roku 2014 do současnosti je vedoucím genetického oddělení Genomed Medical Center.
Hlavní oblasti činnosti: diagnostika a léčba pacientů s dědičnými chorobami a vrozenými vývojovými vadami, epilepsie, lékařské a genetické poradenství rodinám, ve kterých se narodilo dítě s dědičnou patologií nebo vývojovými vadami, prenatální diagnostika. Během konzultace jsou analyzována klinická data a genealogie za účelem stanovení klinické hypotézy a potřebného množství genetického testování. Na základě výsledků průzkumu jsou data interpretována a obdržené informace jsou vysvětleny konzultantům.
Je jedním ze zakladatelů projektu „Škola genetiky“. Pravidelně přednáší na konferencích. Přednáší pro genetiky, neurology a porodníky-gynekology i pro rodiče pacientů s dědičnými chorobami. Je autorem a spoluautorem více než 20 článků a recenzí v ruských a zahraničních časopisech.
Oblastí odborného zájmu je zavádění moderních celogenomových výzkumů do klinické praxe a interpretace jejich výsledků.
Doba příjmu: St, Pá 16-19
Vedoucí
"Neurologie"
Sharkov
Artem Alekseevič
Sharkov Arťom Alekseevič– neurolog, epileptolog
V roce 2012 studoval v rámci mezinárodního programu „Orientální medicína“ na Daegu Haanu University v Jižní Koreji.
Od roku 2012 - podílí se na organizaci databáze a algoritmu pro interpretaci genetických testů xGenCloud (https://www.xgencloud.com/, projektový manažer - Igor Ugarov)
V roce 2013 promoval na Pediatrické fakultě Ruské národní výzkumné lékařské univerzity pojmenované po N.I. Pirogov.
V letech 2013 až 2015 studoval na klinické rezidenci v neurologii na Federální státní rozpočtové instituci „Vědecké centrum neurologie“.
Od roku 2015 působí jako neurolog a výzkumný pracovník ve Vědecko-výzkumném klinickém ústavu pediatrie pojmenovaném po akademikovi Yu.E. Veltishchev GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov. Působí také jako neurolog a lékař ve video-EEG monitorovací laboratoři na klinikách Centra epileptologie a neurologie pojmenované po. A.A. Kazaryan“ a „Centrum epilepsie“.
V roce 2015 absolvoval školení v Itálii na škole „2nd International Residential Course on Drug Resistant Epilepsies, ILAE, 2015“.
V roce 2015 nadstavbové školení - „Klinická a molekulární genetika pro lékaře“, RDKB, RUSNANO.
V roce 2016 proběhl nadstavbový výcvik - „Základy molekulární genetiky“ pod vedením bioinformatika, Ph.D. Konovalová F.A.
Od roku 2016 - vedoucí neurologického směru laboratoře Genomed.
V roce 2016 absolvoval školení v Itálii na škole “San Servolo international advanced course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016”.
V roce 2016 nadstavbové vzdělávání - „Inovativní genetické technologie pro lékaře“, „Institut laboratorní medicíny“.
V roce 2017 – škola „NGS v lékařské genetice 2017“, Moskevské státní výzkumné centrum
V současné době provádí vědecký výzkum v oblasti genetiky epilepsie pod vedením profesora, doktora lékařských věd. Bělousová E.D. a profesor, doktor lékařských věd. Dadali E.L.
Bylo schváleno téma disertační práce pro titul kandidáta lékařských věd „Klinické a genetické charakteristiky monogenních variant časných epileptických encefalopatií“.
Hlavními oblastmi činnosti jsou diagnostika a léčba epilepsie u dětí a dospělých. Úzká specializace – chirurgická léčba epilepsie, genetika epilepsie. Neurogenetika.
Vědecké publikace
Sharkov A., Sharkova I., Golovteev A., Ugarov I. “Optimalizace diferenciální diagnostiky a interpretace výsledků genetického testování pomocí expertního systému XGenCloud pro některé formy epilepsie.” Lékařská genetika, č. 4, 2015, str. 41.
*
Sharkov A.A., Vorobyov A.N., Troitsky A.A., Savkina I.S., Dorofeeva M.Yu., Melikyan A.G., Golovteev A.L. "Epilepsie pro multifokální mozkové léze u dětí s tuberózní sklerózou." teze XIV ruský kongres „INOVAČNÍ TECHNOLOGIE V PEDIATRII A DĚTSKÉ CHIRURGII“. Ruský bulletin perinatologie a pediatrie, 4, 2015. - s.226-227.
*
Dadali E.L., Belousova E.D., Sharkov A.A. "Molekulárně genetické přístupy k diagnostice monogenních idiopatických a symptomatických epilepsií." Teze XIV ruského kongresu "INOVAČNÍ TECHNOLOGIE V PEDIATRII A DĚTSKÉ CHIRURGII." Ruský bulletin perinatologie a pediatrie, 4, 2015. - s.221.
*
Sharkov A.A., Dadali E.L., Sharkova I.V. " Vzácná možnostčasná epileptická encefalopatie typu 2 způsobená mutacemi v genu CDKL5 u mužského pacienta.“ Konference "Epileptologie v systému neurověd". Sborník konferenčních materiálů: / Edited by: prof. Neznánová N.G., prof. Michajlova V.A. Petrohrad: 2015. – str. 210-212.
*
Dadali E.L., Sharkov A.A., Kanivets I.V., Gundorova P., Fominykh V.V., Sharkova I.V. Troitsky A.A., Golovteev A.L., Polyakov A.V. Nová alelická varianta myoklonové epilepsie typu 3, způsobená mutacemi genu KCTD7 // Lékařská genetika. - 2015. - Vol. 14. - č. 9. - s. 44-47
*
Dadali E.L., Sharkova I.V., Sharkov A.A., Akimova I.A. „Klinické a genetické rysy a moderní metody diagnostika dědičných epilepsií“. Sborník materiálů „Molekulárně biologické technologie v lékařské praxi“ / Ed. Člen korespondent RAIN A.B. Maslennikova.- Vydání. 24.- Novosibirsk: Akademizdat, 2016.- 262: str. 52-63
*
Belousova E.D., Dorofeeva M.Yu., Sharkov A.A. Epilepsie u tuberózní sklerózy. V „Nemoci mozku, lékařské a sociální aspekty"upravil Gusev E.I., Gekht A.B., Moskva; 2016; str. 391-399
*
Dadali E.L., Sharkov A.A., Sharkova I.V., Kanivets I.V., Konovalov F.A., Akimova I.A. Dědičná onemocnění a syndromy provázené febrilními křečemi: klinická a genetická charakteristika a diagnostické metody. //Russian Journal of Child Neurology.- T. 11.- č. 2, s. 33- 41. doi: 10.17650/ 2073-8803-2016-11-2-33-41
*
Sharkov A.A., Konovalov F.A., Sharkova I.V., Belousova E.D., Dadali E.L. Molekulárně genetické přístupy k diagnostice epileptických encefalopatií. Sborník abstraktů „VI. BALTSKÝ KONGRES O DĚTSKÉ NEUROLOGII“ / Edited by Professor Guzeva V.I. Petrohrad, 2016, str. 391
*
Hemisferotomie pro farmakorezistentní epilepsii u dětí s bilaterálním poškozením mozku Zubkova N.S., Altunina G.E., Zemlyansky M.Yu., Troitsky A.A., Sharkov A.A., Golovteev A.L. Sborník abstraktů „VI. BALTSKÝ KONGRES O DĚTSKÉ NEUROLOGII“ / Edited by Professor Guzeva V.I. Petrohrad, 2016, str. 157.
*
*
Článek: Genetika a diferencovaná léčba časných epileptických encefalopatií. A.A. Sharkov*, I.V. Sharková, E.D. Bělousová, E.L. Ano udělali to. Journal of Neurology and Psychiatry, 9, 2016; sv. 2doi: 10.17116/jnevro 20161169267-73
*
Golovteev A.L., Sharkov A.A., Troitsky A.A., Altunina G.E., Zemlyansky M.Yu., Kopachev D.N., Dorofeeva M.Yu. " Chirurgická operace epilepsie u tuberózní sklerózy" edited by Dorofeeva M.Yu., Moskva; 2017; str. 274
*
Nové mezinárodní klasifikace epilepsií a epileptických záchvatů Mezinárodní ligy proti epilepsii. Journal of Neurology and Psychiatry. C.C. Korsakov. 2017. T. 117. č. 7. S. 99-106
Vedoucí
"Prenatální diagnostika"
Kyjev
Julia Kirillovna
V roce 2011 absolvovala Moskevskou státní lékařskou a stomatologickou univerzitu. A.I. Evdokimova vystudovala všeobecné lékařství, vystudovala obor genetika na Katedře lékařské genetiky téže univerzity.
V roce 2015 absolvovala stáž v oboru porodnictví a gynekologie na Lékařském ústavu pro zdokonalování lékařů Spolkového státního rozpočtového vzdělávacího ústavu vyššího odborného vzdělávání „MSUPP“
Od roku 2013 vede konzultace ve Státní rozpočtové instituci „Centrum pro plánování a reprodukci rodiny“ Ministerstva zdravotnictví.
Od roku 2017 je vedoucím směru „Prenatální diagnostika“ laboratoře Genomed
Pravidelně vystupuje na konferencích a seminářích. Přednáší pro různé odborné lékaře v oboru reprodukce a prenatální diagnostiky
Poskytuje lékařské a genetické poradenství těhotným ženám v oblasti prenatální diagnostiky za účelem prevence narození dětí s vrozenými vývojovými vadami, ale i rodinám s pravděpodobně dědičnými popř. vrozená patologie. Interpretuje získané výsledky DNA diagnostiky.
SPECIALISTÉ
Latypov
Arthur Šamilevič
Latypov Artur Shamilevich je lékař genetiky nejvyšší kvalifikační kategorie.
Po absolvování lékařské fakulty Kazaňského státního lékařského institutu v roce 1976 pracoval řadu let, nejprve jako lékař v ordinaci lékařské genetiky, poté jako vedoucí lékařsko-genetického centra Republikánské nemocnice v Tatarstánu. hlavní specialista Ministerstva zdravotnictví Republiky Tatarstán a jako učitel na katedrách Kazaňské lékařské univerzity.
Autor nad 20 let vědeckých prací o problematice reprodukční a biochemické genetiky, účastník mnoha domácích i mezinárodních kongresů a konferencí o problematice lékařské genetiky. Do praktické práce centra zavedl metody hromadného screeningu těhotných žen a novorozenců na dědičné choroby, provedl tisíce invazivních výkonů pro podezření na dědičné choroby plodu. různá data těhotenství.
Od roku 2012 působí na Klinice lékařské genetiky s kurzem prenatální diagnostiky Ruská akademie postgraduální vzdělávání.
Oblast vědeckého zájmu: metabolická onemocnění u dětí, prenatální diagnostika.
Otevírací doba recepce: St 12-15, So 10-14Lékaři jsou na domluvě.
Genetik
Gabelko
Denis Igorevič
V roce 2009 promoval na Lékařské fakultě KSMU pojmenované po. S. V. Kurashova (odbor „Všeobecné lékařství“).
Stáž na Petrohradské lékařské akademii postgraduálního vzdělávání Federální agentury pro zdravotnictví a sociální rozvoj(odbor "Genetika").
Stáž v terapii. Primární rekvalifikace v oboru " Ultrazvuková diagnostika" Od roku 2016 je zaměstnancem katedry fundamentálních základů klinické lékařstvíÚstav základní medicíny a biologie.
Oblast odborných zájmů: prenatální diagnostika, využití moderního screeningu a diagnostické metody k identifikaci genetické patologie plodu. Stanovení rizika recidivy dědičných onemocnění v rodině.
Účastník vědeckých a praktických konferencí o genetice a porodnictví a gynekologii.
Pracovní zkušenosti 5 let.
Konzultace po domluvěLékaři jsou na domluvě.
Genetik
Grishina
Kristina Alexandrovna
V roce 2015 promovala na Moskevské státní lékařské a stomatologické univerzitě v oboru všeobecné lékařství. Ve stejném roce nastoupila na stáž v oboru 08/30/30 „Genetika“ ve Spolkové státní rozpočtové instituci „Medical Genetic Research Center“.
V březnu 2015 byla přijata do Laboratoře molekulární genetiky komplexně dědičných chorob (vedoucí Dr. A. V. Karpukhin) jako výzkumná asistentka. Od září 2015 byla převedena do funkce výzkumný pracovník. Je autorem a spoluautorem více než 10 článků a abstraktů z klinické genetiky, onkogenetiky a molekulární onkologie v ruských a zahraničních časopisech. Pravidelný účastník konferencí o lékařské genetice.
Oblast vědeckého a praktického zájmu: lékařské a genetické poradenství pacientům s dědičnou syndromickou a multifaktoriální patologií.
Konzultace s genetikem vám umožní odpovědět na následující otázky:
Jsou příznaky dítěte příznaky dědičné choroby?
jaký výzkum je potřeba k identifikaci příčiny
definice přesnou předpověď
doporučení pro provádění a hodnocení výsledků prenatální diagnostiky
vše, co potřebujete vědět při plánování rodiny
konzultace při plánování IVF
konzultace na místě i online
se zúčastnila vědecké a praktické školy „Inovativní genetické technologie pro lékaře: aplikace v klinická praxe“, konference European Society of Human Genetics (ESHG) a další konference věnované lidské genetice.
Provádí lékařské a genetické poradenství pro rodiny s podezřením na dědičné nebo vrozené patologie včetně monogenních onemocnění a chromozomálních abnormalit, stanovuje indikace k laboratorním genetickým studiím a interpretuje výsledky DNA diagnostiky. Konzultuje těhotné ženy o prenatální diagnostice, aby se zabránilo narození dětí s vrozenými vývojovými vadami.
Genetik, porodník-gynekolog, kandidát lékařských věd
Kudrjavcevová
Elena Vladimirovna
Genetik, porodník-gynekolog, kandidát lékařských věd.
Specialista v oboru reprodukčního poradenství a dědičné patologie.
V roce 2005 absolvoval Uralskou státní lékařskou akademii.
Rezidentura v porodnictví a gynekologii
Stáž v oboru "Genetika"
Odborné přeškolení v oboru „Ultrazvuková diagnostika“
Aktivity:
- Neplodnost a potrat Vasilisa Jurjevna
Je absolventkou Lékařské fakulty Státní lékařské akademie Nižnij Novgorod (obor Všeobecné lékařství). Vystudovala klinický pobyt na FBGNU „MGNC“ s titulem v oboru genetika. V roce 2014 absolvovala stáž na Porodnické a dětské klinice (IRCCS materno infantile Burlo Garofolo, Terst, Itálie).
Od roku 2016 působí jako odborný lékař ve společnosti Genomed LLC.
Pravidelně se účastní vědecké a praktické konference genetikou.
Hlavní činnosti: Poradenství v oblasti klinické a laboratorní diagnostiky genetická onemocnění a interpretaci výsledků. Management pacientů a jejich rodin s podezřením na dědičnou patologii. Konzultace při plánování těhotenství i v průběhu těhotenství v oblasti prenatální diagnostiky za účelem prevence narození dětí s vrozenými patologiemi.
Studium polymorfismu repetice CGG v genu FMR1 (spojeného s nosičstvím premutací syndromu fragilního X (fragilní chromozom X))
- Martin-Bellův syndrom (syndrom křehkého X, syndrom mentální retardace křehkého X, FraX) je dědičné onemocnění, které se vyznačuje fyzickými, behaviorálními a emočními charakteristikami a poruchami učení. Tento stav postihuje 1 ze 4 000 chlapců a 1 z 5 000 až 8 000 dívek.
- Tento stav se vyvíjí v důsledku změn v genu FMR1 („Fragile X Mental Retardation 1“) a v důsledku toho ve stejnojmenném mozkovém proteinu, FMRP. Tento gen se nachází na X chromozomu. Dívky mají dvě kopie chromozomu X a chlapci jeden X a jeden Y. Změna genu se projevuje vícenásobným opakováním jedné z částí genu (triplet CGG). Většina lidí má málo opakování, kdekoli od 6 do 50krát, s průměrem 30 - což obvykle nezpůsobuje křehký chromozom X.
- Při průměrném počtu opakování (od 50 do 200krát) je rozvoj považován za nosný stav. premutace. V tomto případě gen funguje dál, nevzniká syndrom křehkého X a netrpí duševní aktivita, ale existuje riziko rozvoje neurologických poruch ve věku 50 let a riziko rozvoje předčasného selhání vaječníků (časná menopauza (menopauza ) a neplodnost). Tyto stavy se nazývají syndrom fragilního X-asociovaného třesu/ataxie (FXTAS) a fragilní X-asociované primární ovariální insuficience (FXPOI).
- Od 40 do 55 opakování je „šedá zóna“, ve které se normální varianta a premutace překrývají.
- Když je počet opakování příliš vysoký, více než 200, gen se poškodí, tomu se říká plná mutace. U mužů, protože existuje pouze jeden chromozom X, se rozvíjí syndrom fragilního X. Žena bude nositelkou křehkého chromozomu X. Mohou se objevit projevy syndromu, záleží na aktivitě genu FMR1.
- Dědictví tento stát- X-spojené. To znamená, že od matky po jakékoli dítě a od otce - pouze pro dcery. Velikost opakující se sekvence se může během dědění zvětšit: například matka nebo otec s premutací mohou mít dítě s plnou mutací. Pokud tedy matka má premutaci, ale otec nemá mutaci chromozomu X, během každého těhotenství mají jejich synové šanci 1 ku 2, že zdědí defektní gen a rozvine se u nich syndrom křehkého X. U dcery je podobné procento možnosti zdědění vadného genu.
- Genetické testování umožňuje určit nosičství genu s premutací nebo úplnou mutací. Hlavní diagnostickou metodou je PCR (polymerázová řetězová reakce).
Změny genu FMR1
Naše chromozomy jsou dlouhé řetězce DNA, které obsahují geny. Informace v genu je zapsána ve formě genetického kódu 4 písmeny – A, T, G, C. Tato písmena označují jednoduché složky DNA. Každý gen se skládá z řetězce „kódových slov“, z nichž každé se skládá ze 3 písmen. Každé slovo se nazývá triplet. V některých genech se tyto triplety opakují několikrát. Triplet opakující se v genu FMR1 se skládá ze tří písmen - CGG. Když se počet opakování tripletů stane příliš velkým, gen se prodlouží tak, že se stane vadným.
Počet repetic tripletu CGG vytváří různé délky oblasti repetice v genu FMR1.
| Délka opakování. | Vliv |
|---|---|
| Krátký gen (6-50 opakování) | Neovlivňuje |
| Průměrná délka (50-200 opakování) Premutace | Muži a ženy jsou přenašeči. Může se rozvinout syndrom ataxie (častěji u mužů starších 79 let), u žen - primární předčasné ovariální selhání(u 20 % žen). |
| Dlouhý gen (více než 200 opakování) Plná mutace | Muži mají syndrom křehkého X, který se projevuje vývojovými, fyzickými, řečovými a koordinačními zpožděními; behaviorální a emoční problémy, včetně zhoršené koordinace pozornosti, poruchy řeči, smyslové problémy, změny nálad s atakami agrese a deprese. Může se rozvinout epilepsie, srdeční problémy, opakované ušní infekce a oční problémy. Vlastnosti vzhledu: Velké odstávající uši, protáhlý obličej, velká varlata, vysoké, široké čelo, mírně zobákovitý nos, vysoké klenuté patro a problémy s pojivové tkáně(ploché nohy, skolióza, kloubní hypermobilita). |
|
| Ženy budou nositeli křehkého chromozomu X s šancí předat tuto mutaci svým potomkům. Ženy většinou nemají tak živé projevy. Asi 60 % má středně těžké mentální postižení, lze pozorovat hyperaktivitu nebo naopak stydlivost. Mohou být pozorovány behaviorální a emoční změny podobné jako u mužů. Variabilita v projevech přítomnosti křehkého X chromozomu se vysvětluje systémem vypínání nebo inaktivace jednoho ze dvou X chromozomů v buňce. To znamená, že u žen stejně jako u mužů funguje pouze jeden z chromozomů X v buňce, druhý je neaktivní. Která funguje a která ne... náhodný proces. Takže polovina buněk bude mít funkční chromozom X bez mutace a druhá polovina bude mít mutaci. To však obvykle stačí pro normální funkci genu a adekvátní produkci důležitého mozkového proteinu, FMRP. Závažnost projevů závisí na podílu buněk nesoucích defektní gen. |
Pozadí
Na začátku století vědci zaznamenali převahu mentální retardace u mužů. Poprvé v roce 1934 J. Martin a Julia Bell popsali rodinu, ve které se mentální retardace dědila v závislosti na pohlaví. V této anglické rodině bylo 11 mužů s mentální retardací a 2 ženy s mírný stupeň mentální retardace. Dále bylo popsáno více a více takových rodin.
Syndrom Martina Bella je dědičná genetická porucha spojená s chromozomem X, která má za následek opoždění vývoje a duševní a behaviorální problémy. Říká se mu také syndrom křehkého X nebo syndrom markeru X.
Symptomy syndromu fragilního X se objevují v důsledku mutace v genu FMR1.
Martin-Bell je nejčastější dědičnou příčinou mentální retardace, která postihuje přibližně 1 ze 4 000 až 6 000 mužů a 1 z 8 000 až 10 000 žen. Syndrom je spojen s abnormalitami genu FMR1.
K této změně dochází zvýšením počtu repetic trinukleotidu cytosin-guanin-guanin. Protože je mutace X-vázaná, muži jsou postiženi vážněji než ženy, převážně vykazují mentální retardaci s charakteristickými fyzickými rysy a změnami chování.
Převládající klinické projevy jsou protáhlý a úzký obličej s velkým čelem, výraznou bradou, velkými, antevertními ušima, hypotyreózou, strabismem, hypoplazií střední třetiny obličeje a výběžkem dolní čelisti.
Možná koexistence s kloubní hyperlaxitou (se zvýšenou pohyblivostí), jednostrannými nebo oboustrannými velkými varlaty (makrokorchismus).
Nejběžnější intraorální anomálie jsou:
- ostré, rozštěpové patro,
- přítomnost mesiodenů,
- hypomineralizace zubů,
- obrušování okluzních ploch a řezných hran,
- zvětšení velikosti zubních korunek meziodistální, cerviko-okluzní orientace, což způsobuje závažné osteo-dentální nesrovnalosti.
Každá buňka těla má dva pohlavní chromozomy. Přestože ženy mají v každé buňce dva chromozomy X, muži mají jeden chromozom X a jeden Y.
Syndrom fragilního X vzniká v důsledku mutace genu FMR1, který se nachází na X chromozomu. Kvůli tomuto defektu tělo nemůže produkovat protein, který je nezbytný pro nervovou funkci. V některých případech produkuje menší množství stejného proteinu.
Ačkoli je tento stav velmi vzácný, muži častěji trpí účinky této mutace. Ženy trpí méně těžké formy nemocí.
Klinické příznaky závisí na stupni mutace. Jedinci se syndromem Martina Bella zažívají mentální retardaci, chování podobné autismu a hyperaktivitu.
Mají charakteristické fyzické vlastnosti, jako jsou:
- velký obvod hlavy,
- dlouhý obličej s výrazným čelem a čelistí,
- odstávající uši,
- slabé klouby,
- ploché nohy,
- zvětšená varlata, zejména v období puberty.
Chcete-li se dozvědět více Diagnostické příznaky Brugadův syndrom na EKG
Může se jednat o závadu srdeční chlopeň tzv. prolaps mitrální chlopně.
Charakteristické příznaky pomáhají diagnostikovat stav, který je potvrzen genetickými testy. Léčba je symptomatická a zahrnuje podpůrnou péči, behaviorální a pracovní terapie.
Příčiny
Ztráta nebo nedostatek proteinu FMR1 narušuje fungování nervového systému a způsobuje příznaky syndromu Martina Bella.
Jedná se o dědičnou poruchu vyplývající z mutace v genu FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) umístěném na X chromozomu. Gen FMR1 je nutný k vytvoření proteinu tzv FMRP, který je důležitý pro funkci nervů.
Někteří lidé mají plnou mutaci a vykazují charakteristické rysy tohoto stavu. Jiní mají určité změny v genu, které nevytvářejí viditelné známky. Takoví lidé mohou tento stav přenést na své potomky, aniž by tím trpěli.
Muži mají pouze jeden chromozom X, který předávají svým dcerám. Pokud má tedy muž syna, nedědí tuto vadu po otci. Protože však otec předá chromozom X dceři (druhý chromozom X bude pocházet od matky), bude moci nést gen, ale nebude tímto stavem trpět. Je však velká šance, že její dítě zdědí a bude trpět syndromem Martina Bella.
Příznaky
Syndrom křehkého X je charakterizován mentální retardací, autistickým chováním, intelektuálními deficity, poruchami učení, emocionálními problémy, sociální úzkostí spolu s těžkou fyzickou vzhled.
Příznaky a symptomy závisí na rozsahu genové abnormality a liší se od pacienta k pacientovi. Muži většinou trpí těžší formou onemocnění. Častěji charakterové rysy objevit v dospívání.
To platí zejména pro mentální postižení, charakteristické fyzické rysy u mužů, které se projeví během puberty.
Příznaky syndromu Martina Bella:
- V kojeneckém a dětském věku se u dětí projevují poruchy motoriky a opožděný vývoj řeči. Dítě může také zaznamenat špatný svalový tonus, žaludeční reflux, zvracení a neschopnost přibrat na váze. Nácvik toalety byl odložen.
- Pacienti mají obvykle nižší než normální IQ.
- Ukažte autistické rysy, jako je špatný oční kontakt. Trpí poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), depresí, plachostí, sociální úzkostí, emocionálními problémy, náhodnými záchvaty a sebepoškozujícím chováním. Mohou být přítomny také rysy, jako je obsedantně-kompulzivní porucha, porucha smyslové integrace nebo obojí.
- Mnoho lidí je zvláště citlivých na určité smyslové podněty, jako je hlasitý hluk, jasná světla nebo pocit z určitého oblečení, což může vést k problémům s chováním.
- Pacienti se syndromem Martina Bella mají určité abnormality v kostech, svalech, kloubech, jako jsou ploché nohy, konkávní, propadlý hrudník, slabé klouby, zakřivená páteř, vykloubení kloubů. Obličejové rysy: Dlouhý, hubený obličej s výrazným čelem a čelistí, odstávající uši, u samců zvětšená varlata. Tyto rysy jsou patrnější u dospívajících a dospělých.
- Často je pozorován prolaps mitrální chlopně, vada srdeční chlopně.
Chcete-li se dozvědět více Fakta o Gilbertově syndromu: prevence a léčba
Třes, ataxie
Muži i ženy, kteří jsou přenašeči, jsou ohroženi rozvojem třesu a ataxie. Mezi charakteristické rysy patří třes rukou, nohou, ztráta koordinace, problémy s rovnováhou, demence, snížená citlivost, necitlivost, brnění, úzkost, deprese, podrážděnost.
Příznaky primární ovariální insuficience (POI)
U přenašeček se může vyvinout primární ovariální insuficience (POI). U této poruchy vaječníky přestanou normálně fungovat ve věku 40 let nebo dříve.
Diagnostika
Defektní gen u syndromu Martina Bella je detekován genetickým testováním.
